2. del: Pogoste različice tveganja Cistanche pri NPHS1 in TNFSF15 so povezane z otroškim na steroide občutljivim nefrotskim sindromom

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanche lahko pomaga pri nefrotskem sindromu

DISKUSIJA

Trenutni japonski GWAS z največjo velikostjo vzorca do sedaj in replikacijo v več kontinentalnih populacijah je identificiral običajne različice v regijah NPHS1 in TNFSF15 kot nove dejavnike občutljivosti za otroške SSNS. Post-GWAS analiza lokusa kromosoma 19 je identificirala potencialni transkripcijski mehanizem, s katerim lahko haplotip tveganja NPHSI prispeva k bolezni. Nazadnje je večja velikost vzorca omogočila dodatno natančno preslikavo predhodno vpletenih lokusov HLA.1 "Te ugotovitve skupaj opazno širijo in izboljšujejo naše razumevanje genetskega ozadja SSNS v otroštvu. Identificirajo nefrin, provnetnega citokinskega faktorja tumorske nekroze, člana superdružine 15(TNFSF15) in z njimi povezane molekule kot nove tarče za biološke preiskave za boljše razumevanje SSNS in potencialno za terapevtski razvoj.Nazadnje, povezava s pogostimi različicami v lokusu NPHSI zagotavlja še en primer, ki kaže, da lahko geni mendelske bolezni ledvic skrivajo različice dovzetnosti za pogostejša večfaktorska bolezen (SSNS).

Redke mutacije v NPHS1 povzročajo prirojenonefrotičnisindromfinskega tipa, redek monogennefrotičnisindromki je odporen na steroide in ima slabo ledvično prognozo. Presenetljivo je ta študija pokazala, da so različice v NPHS1 povezane z dovzetnostjo za SSN.

Although NPHS1 has never been implicated in genome-wide scans for SSNS, a candidate association study between this gene's variants and SSNs in East Asian patients supports our current findings. In our present study, one of the significant SNPs in the NPHSI locus was the synonymous variant rs2285450(c.294 C>T) v eksonu 3. Pred tem so Sun et al. poročali o višji pogostnosti manjšega alela rs2285450 v kitajskih sporadičnihnefrotičnisindrombolnikih iz Singapurja kot pri kontrolnih skupinah (20 odstotkov v primerjavi s 13 odstotki, P= 0.025) in pokazalo, da je alel tveganja povzročil zmanjšano sposobnost zaviranja tokov TRPC6 v celicah HEK293-M1 prek patch- sponke, kar bi lahko pojasnilo dovzetnost za proteinurijo. 27, 28 Ta študija zagotavlja neodvisno podporo za rs2285450 kot dejavnik tveganja za SSNS in predlaga alternativni mehanizem za dovzetnost zanefrotski sindromzahteva nadaljnjo preiskavo.

cistancheje dobro zanefrotski sindrom

Z uporabo seznanjenih človeških genetskih in glomerulnih transkriptomskih podatkov nismo opazili razlik v celotnem izražanju NPHS1 kot funkciji tega haplotipa tveganja. Vendar pa so podatki RNA-seq omogočili opazovanje pomembnega ASE, kar je povzročilo nižjo ekspresijo NPHSI iz haplotipa, ki vsebuje alele tveganja (dodatna slika S11). Številne različice tveganja na tem mestu so bile sinonim za eksonične spremembe v NPHS1. Zato smo se bolj osredotočili na NPHSI in nismo nadaljevali razprave o vlogi KIRREL2 v možnih mehanizmih bolezni. Prihodnje delo bi moralo vključevati: (i) validacijo tega opazovanja pri dodatnih bolnikih s podatki o genotipizaciji in izražanju ledvic; in (ii) pridobitev mehaničnega razumevanja, kako ta ASE NPHSI prispeva k ali povzroča povezavo s SSN, ki smo jo opazili. Potencialne hipoteze o disfunkciji vključujejo: (i) povečano obremenitev celice za proizvodnjo potrebne količine nefrina iz referenčnega kromosoma, kar vodi do celičnega stresa in povečane dovzetnosti za poškodbe; in (i) potencialno disfunkcionalen protein nefrin, proizveden iz haplotipa tveganja (npr. prek diferencialnih posttranslacijskih modifikacij), kar ima za posledico nenormalno pregrado glomerulne filtracije.

Genetski polimorfizmi na lokusu 9q32 so povezani z več avtoimunskimi in vnetnimi boleznimi.23, 29-31 Najverjetnejši gen, ki povzroča bolezen znotraj 9q32, je TNFSF15, ki kodira TNFSF15. V tej študiji je bila pomembna povezava rs4979462 ponovljena neodvisno in dodatno okrepljena s transetnično metaanalizo. Pred tem sta Hitomi et al.3 identificirala rs4979462 kot funkcionalno varianto s funkcionalno analizo in vitro z uporabo testa luciferaze in testa premika elektroforetske mobilnosti. Test super-shift je pojasnil, da je alel tveganja (T) rs4979462 ustvaril novo vezavno mesto NF-1.2 Poleg tega je več poročil pokazalo, da alel tveganja rs4979432 vpliva na raven izražanja mRNA TNFSF15.{{ 19}}Za potrditev povezave TNFSF15 s SSNS pri otrocih so potrebne nadaljnje študije.

V tej študiji so bile različice lokusov NPHSI in TNFSF15 identificirane in ponovljene predvsem v vzhodnoazijskih (japonskih in korejskih) in južnoazijskih populacijah, pri katerih so poročali o večji incidenci bolezni. Nasprotno pa so bile pogostnosti alelov tveganja kandidatnih SNP-jev v NPHS1 redke pri ljudeh evropskega porekla (tabela 1). Te ugotovitve lahko delno pojasnijo epidemiološko razliko med populacijami z vidika polimorfizmov, povezanih z boleznijo. Ta razlika je dodatno ponazorjena z odsotnostjo pomembnih signalov v našem japonskem naboru podatkov v regijah CALHM6/FAM26F in PARMl, ki so bili odkriti v homogeni kohorti evropskega porekla.5

S prevladujočim prispevkom genov HLA-DR/DQ so bili nabori genov proteinskega kompleksa razreda II glavnega histokompatibilnega kompleksa in aktivnosti receptorjev glavnega kompleksa histokompatibilnosti razreda II močno povezani z boleznijo. Prirojeni imunski odziv je bil prav tako opredeljen kot pomemben nabor genov z zmernim učinkom. Prirojeni imunski sistem, vključno z aktivacijo poklicnih celic (celice, ki predstavljajo antigen in celice B/Tollu podobni receptorji), kot tudi adaptivni imunski sistem, v katerem imajo molekule HLA ključno vlogo, je vključen v proces bolezni in odziv. na zdravljenje.3,4

Približno 90 odstotkov dednosti otroškega SSNS so prispevale običajne različice, čeprav so bile upoštevane tudi različice z relativno redkimi frekvencami alelov (MAF: 0,5 odstotka -5 odstotkov). Vendar velik delež dednosti bolezni ostaja nepojasnjen. Druge različice, povezane z boleznijo, v regijah, ki niso HLA, bi lahko identificirale prihodnje študije celotnega genoma z večjimi velikostmi vzorcev, zlasti za bolnike evropskih in drugih ne-vzhodnoazijskih prednikov, saj so polimorfizmi, povezani z boleznijo, v regijah, ki niso HLA, še vedno v veliki meri neznano.

V tej študiji so velikosti vzorcev v replikacijskih kohortah z različnimi predniki omejile moč za replikacijo signalov z manjšimi velikostmi učinka. Stratifikacija populacije lahko obstaja v fazi replikacije zaradi pomanjkanja prilagoditve. Poleg tega so se lahko pojavili učinki serije med primeri in kontrolami, ko so bile frekvence alelov iz javnih baz podatkov uporabljene kot kontrole, ki se ujemajo s populacijo.

Če povzamemo, odkritja tukaj zagotavljajo nove lokuse SSNS. Lokus NPHS1 zlasti zagotavlja provokativen nov koncept za patogenezo bolezni, povezuje in krepi nastajajočo paradigmo v nefrologiji – v nekaterih genih, ki vsebujejo mendelske različice, lahko pogostejši aleli povečajo dovzetnost za multifaktorske, poligenske bolezni, kot je bilo prej dokazano za UMOD, COL4A3 in NPHS2.26, 35- Končno, trenutne ugotovitve ponovno poudarjajo pomen izvajanja genomskih raziskav v različnih populacijah. S tem smo odkrili posebne SNP-je, ki bodo verjetno imeli večji vpliv na vzhodno- in južnoazijsko populacijo, hkrati pa identificirali gene in lokuse, ki so lahko pomembni v vseh populacijah, za katere bi bili statistično slepi, če bi uporabili evropsko kohorto odkritij.

Cistanche lahko pomaga pri nefrotskem sindromu

METODE

Za dodatne podrobnosti glejte Dodatne metode.

Vzorci

V fazi odkritja je 1018 japonskih bolnikov z diagnozo SSNS v otroštvu (starost začetka<18 years)="" were="" recruited.="" patients="" with="" a="" history="" of="" steroid="" resistance="" during="" follow-up="" were="" excluded.="" overall,="" 3331="" japanese="" healthy="" adults="" were="" recruited="" as="" controls.="" all="" participants="" provided="" written="" informed="">

Genotipizacija in imputacija celotnega genoma v fazi odkritja

V fazi odkritja je bilo genotipiziranih 1018 primerov in 3331 kontrol z uporabo niza Affymetrix Japonica. Devetnajst vzorcev je bilo izločenih zaradi nizke stopnje klicev (<97%) during="" the="" genotype="" calling="" process.="" nine="" controls="" with="" ambiguous="" sex="" were="" excluded.="" then,="" whole-genome="" imputation="" was="" performed="" with="" impute4-(version="" 2.3.1)using="" a="" phased="" reference="" panel="" of="" 2036="" healthy="" japanese="" individuals.="" after="" whole-genome="" imputation,="" there="" were="" 22,049,786="" autosomal="" single-nucleotide="" variants="" and="" short="" insertions="" and="" deletions="" with="">