Superiornost cistatina C nad kreatininom za zgodnjo diagnozo akutne ledvične poškodbe pri pediatrični akutni limfoblastni levkemiji/limfoblastnem limfomu

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Takashi Yamazoe, et al

Natančna incidencaakutna okvara ledvic (AKI)med kemoterapijo akutne limfoblastne levkemije (ALL)/limfoblastnega limfoma (LBL) ni znano. Poleg tega so osebe, ki so preživele raka v otroštvu, izpostavljene kroničnemu AKIledvicabolezenprehod. Zato je zgodnja diagnoza AKI ključnega pomena. Namen te študije je bil pojasniti incidenco AKI pri bolnikih, ki se zdravijo s kemoterapijo za pediatrično ALL/LBL, in primerjati uporabnost ocenjene hitrosti glomerularne filtracije (eGFR) na osnovi serumskega cistatina C (CysC) in kreatinina (Cr) kot diagnostičnih meril. Retrospektivno so analizirali podatke 16 bolnikov z ALL/LBL, zdravljenih s skupno 75 cikli kemoterapije. eGFR na osnovi CysC in Cr so merili pred in trikrat na teden med zdravljenjem. Za izračun eGFR je bila uporabljena enačba za japonske otroke. AKI je bil diagnosticiran, ko je eGFR padel za več kot ali enako 25 odstotkov od najvišje vrednosti eGFR, dosežene v zadnjih 2 tednih od začetka kemoterapije. AKI je bil razvrščen na podlagi pediatrične lestvice tveganja, poškodbe, odpovedi, izgube, končne ledvične bolezni. Vsi bolniki so med kemoterapijo razvili AKI; vendar je bilo več kot 90 odstotkov primerov blagih in so sčasoma okrevali. V incidenci AKI med eGFR na osnovi CysC in Cr (p=0,104) niso ugotovili pomembnih razlik. Mediani čas do diagnoze AKI je bil bistveno krajši pri eGFR na osnovi CysC kot pri eGFR na osnovi Cr (8 v primerjavi s 17 dnevi, p < 0,001).="" v="" tej="" študiji="" so="" lahko="" vsi="" bolniki="" s="" pediatrično="" all/lbl="" med="" zdravljenjem="" razvili="" blago="" aki.="" egfr="" na="" osnovi="" cysc="" je="" učinkovitejši="" ukrep="" kot="" egfr="" na="" osnovi="" cr="" za="" zgodnjo="" diagnozo="">

Ključne besede: akutna ledvična okvara;akutna limfoblastna levkemija; kemoterapija; kreatinin; cistatin C

Uvod

Akutna okvara ledvic (AKI)je ena od resnih komorbnosti, povezanih z zdravljenjem levkemije, saj povečuje stopnjo umrljivosti. Pri levkemiji pri odraslih (akutni mieloični levkemiji in mielodisplastičnem sindromu z visokim tveganjem) ena tretjina bolnikov, ki se zdravijo s kemoterapijo, razvije AKI in pri teh bolnikih se stopnja umrljivosti petkrat poveča (Lahoti et al. 2010). Vendar pa pri akutni limfoblastni levkemiji (ALL) pri odraslih in otrocih pojavnost AKI med kemoterapijo ni znana, razen tistih, ki so povezane s sindromom tumorske lize ali so povezane s posebnimi kemoterapevtskimi režimi, kot sta metotreksat (Perazella 1999), cisplatin (Pabla in Dong). 2008) in ifosfamid (Ciarimboli et al. 2011).

AKI je dejavnik tveganja za prihodnji razvoj kroničneledvicabolezen(CKD), stanje, za katerega je značilna progresivna izguba delovanja ledvic. Glede na prejšnja poročila iz študije Childhood Cancer Survivor Study se prevalenca kronične ledvične bolezni giblje od 2,4 do 32 odstotkov med osebami, ki so preživele raka v otroštvu (Kooijmans et al. 2019). Tako imata zgodnja diagnoza in zdravljenje AKI med kemoterapijo za ALL, ki bi lahko zmanjšala tveganje prehoda AKI-CKD, klinični pomen.

Čeprav se serumski kreatinin (Cr) pogosto uporablja za diagnozo AKI, nanj vpliva več dejavnikov,ledvičnafunkcijo, vključno zseks, starost in mišična masa (Kellum et al. 2013). Cistatin C (CysC), na katerega zgoraj omenjeni dejavniki ne vplivajo (Laterza et al. 2002), bi lahko bil potencialno bolj primeren in občutljiv za oceno delovanja ledvic pri otrocih (Lankisch et al. 2006; Nakhjavan-Shahraki et al. drugi 2017).

V tej študiji smo želeli razjasniti incidenco AKI pri pediatričnem ALL/limfoblastnem limfomu (LBL) med kemoterapijo in primerjati učinkovitost ocenjene hitrosti glomerulne filtracije (eGFR) na podlagi CysC z eGFR na osnovi Cr pri diagnozi AKI med zdravljenjem ALL/LBL.

Cistanche za poškodbo ledvic

Materiali in metode

Etična odobritev in soglasje za sodelovanje

Vsi postopki, izvedeni v tej študiji, so bili v skladu z etičnimi standardi institucionalnega raziskovalnega odbora, v katerem so bile izvedene študije (Medicinska univerza Kansai; št. 2019288), ter s Helsinško deklaracijo iz leta 1964 in njenimi kasnejšimi spremembami ali primerljivimi etičnimi standardi. Avtorji v tej študiji niso izvajali poskusov na živalih.

Udeleženci in zbiranje vzorcev

Vključenih je bilo štirinajst bolnikov z ALL in dva bolnika z LBL, starih 2-18 let, zdravljenih na pediatričnem oddelku medicinske univerzitetne bolnišnice Kansai od februarja 2016 do julija 2020. Noben udeleženec ob diagnozi ni pokazal povišanega Cr ali CysC zaradi sindroma tumorske lize ali blastne infiltracije. Bolniki so skupaj prejeli 75 ciklusov kemoterapije. Serumske ravni CysC in Cr so bile izmerjene za izračun eGFR (eGFR na osnovi CysC oziroma eGFR na osnovi Cr) (Uemura et al. 2014a, b) pred in trikrat na teden med vsakim potekom kemoterapije. Izvedenih je bilo 14 tečajev uvajanja, 12 tečajev zgodnje konsolidacije, 25 tečajev konsolidacije in 24 tečajev ponovne indukcije (tabela 1). Te kemoterapije so vključevale ciklofosfamid, citarabin, dasatinib, daunorubicin, doksorubicin, etopozid, ifosfamid, L-asparaginazo, merkaptopurin, metotreksat, pirarubicin, vinkristin in vindezin. Bolniki so bili zdravljeni v skladu s protokolom japonske študijske skupine za pediatrično levkemijo/limfom.

Ocena AKI

AKI je bil diagnosticiran, ko je eGFR padel za 25 odstotkov ali več od najvišje vrednosti eGFR, dosežene v zadnjih 2 tednih od začetka kemoterapije. AKI je bil razvrščen na podlagi pediatrične lestvice tveganja, poškodbe, odpovedi, izgube, končne ledvične bolezni (pRIFLE) (Akcan-Arikan et al. 2007), kot je prikazano v tabeli 2, čeprav zmanjšanje izločanja urina v tem ni bilo uporabljeno. študija. AKI je bila diagnosticirana neodvisno z uporabo eGFR na osnovi CysC in Cr, diagnoze pa so bile primerjane glede stopnje incidence AKI, resnosti in dni do diagnoze AKI od začetka vsakega cikla zdravljenja.

Dolgoročno spremljanje

Za oceno dolgoročnih ledvičnih izidov, kot je razvoj kronične ledvične bolezni, so do marca 2021 spremljali eGFR na osnovi CysC s preiskavami urina in krvi. CKD je bila ocenjena predvsem z uporaboLedvicaBolezen: Definicija izboljšanja globalnih izidov (KDIGO): nizek eGFR (eGFR < 90 ml/min/1,73 m2) ali proteinurija (beljakovine večje ali enake 1 plus na urinski merilni paličici) (Bolezni ledvic: Delovna skupina za izboljšanje globalnih rezultatov (KDIGO) CKD 2013)

Statistične metode

Podatki o spolu, starosti, vrsti levkemije, tveganju, številu tečajev, odmerku in trajanju zdravljenja so bili pridobljeni iz zdravstvene dokumentacije. Za analize podatkov je bil uporabljen Mann–Whitneyjev U test ali hi-kvadrat test, p < 0.05="" pa="" je="" veljalo="" za="" pomembno.="" za="" potrditev="" rezultatov="" je="" bila="" izvedena="" post="" hoc="" analiza="" moči="" s="" stopnjo="" pomembnosti,="" nastavljeno="" na="" 0,05,="" z="" uporabo="" g*power="" različice="" 3.1.9.4="" (univerza="" heinrich-heine,="" düsseldorf,="" nemčija)="" (faul="" et="" al.="">

Tabela 1. Klinične značilnosti bolnika in pojavnost akutnegaledvicapoškodba(AKI)

I, indukcija; EC, zgodnja konsolidacija; C, konsolidacija; R, ponovna indukcija; ALL, akutna limfoblastna levkemija; Ph, filadelfijski kromosom; AKI, akutnoledvicapoškodba; BMI, indeks telesne mase; Cr, kreatinin; CysC, cistatin C; IQR, interkvartilni razpon; LBL, limfoblastni limfom. *Število epizod AKI, diagnosticiranih z eGFR na osnovi CysC; †Število epizod AKI, diagnosticiranih z eGFR na osnovi Cr; ‡Število epizod AKI, diagnosticiranih z eGFR na osnovi CysC in eGFR na osnovi Cr.

Tabela 2. Razvrstitev po lestvici pediatričnega tveganja, poškodbe, odpovedi, izgube, končne stopnje ledvične bolezni (pRIFLE)

eGFR, ocenjena hitrost glomerularne filtracije. Prirejeno po "Akcan-Arikan, A., Zappitelli, M., Loftis, LL, Washburn, KK, Jefferson, LS & Goldstein, SL (2007) Spremenjena merila RIFLE pri kritično bolnih otrocih z akutnoledvicapoškodba. Kidney Int., 71, 1028-1035." z dovoljenjem Mednarodnega združenja za nefrologijo

Rezultati

Stopnja pojavnosti in resnost AKI

Pregledali smo 16 posameznikov, ki so opravili skupno 75 ciklov kemoterapije. Od teh jih je bilo 12 moških, mediana starost pa je bila 9,4 leta z interkvartilnim razponom (IQR) od 7,2 do 13,1 leta. Mediana višina je bila 132,5 cm (IQR, 117,8 do 153,4 cm), mediana telesna teža pa 28,7 kg (IQR, 19,1 do 42,4 kg). Indeks telesne mase je bil 16,3 (IQR, 15,7 do 18,4) kg/m2. Mediana Z-rezultatov za višino in težo na podlagi japonskih standardov rasti (Isojima et al. 2{{30}}16) je bila −0.3 (IQR, −1.{{36). }} na 0,5) oziroma –0,6 (IQR, –1,1 do 0,3) (tabela 1).

Kot je prikazano v preglednici 3, se je pri vseh 16 bolnikih med kemoterapijo razvila AKI (100 odstotna incidenca) in so sčasoma ozdraveli. Med 75 tečaji je bila AKI diagnosticirana v 58 tečajih z eGFR na podlagi CysC (77 odstotkov: "tveganje" 72 odstotkov, "poškodba" 4.0 odstotki, "neuspeh" 1,3 odstotka, "izguba" 0 odstotkov) in v 49 tečajih po eGFR na osnovi Cr (65 odstotkov: "tveganje" 61 odstotkov, "poškodba" 2,7 odstotka, "napaka" 1,3 odstotka, "izguba" 0 odstotkov). AKI je bil diagnosticiran v 42 tečajih z eGFR na osnovi CysC in eGFR na osnovi Cr (56 odstotkov), čeprav se pri nobenem ni razvil sindrom tumorske lize med kemoterapijo.

Ker lahko glukokortikoidi vplivajo na ravni CysC v serumu (Bardi et al. 2010; Nakamura et al. 2018; Cimerman et al. 2000), so incidenco AKI na podlagi eGFR na osnovi CysC primerjali s statusom zdravljenja z glukokortikoidi. V incidenci AKI niso ugotovili pomembnih razlik: 77,4 odstotka med kemoterapijo z glukokortikoidi in 77,3 odstotka med kemoterapijo brez glukokortikoidov. Incidenca AKI glede na vrsto kemoterapije je prikazana v tabeli 4. AKI se je pogosto pojavljala v konsolidacijskih tečajih, ki so vključevali metotreksat. AKI je bil odkrit v 24 od 25 konsolidacijskih ciklusov (96 odstotkov) na podlagi eGFR na osnovi CysC in 22 od 25 konsolidacijskih ciklusov (88 odstotkov) na podlagi eGFR na osnovi Cr (tabela 4).

V 23 tečajih je bilo ugotovljeno neskladje glede incidence AKI, diagnosticirane z eGFR na podlagi CysC in eGFR na osnovi Cr: 7 tečajev je bilo diagnosticirano AKI le z eGFR na osnovi Cr, medtem ko je bilo pri 16 tečajih AKI diagnosticirano samo z CysC- eGFR (tabela 3). Vendar pa niso opazili pomembne razlike v incidenci AKI, ne glede na to, ali je bila za diagnozo uporabljena eGFR na osnovi CysC ali eGFR na osnovi Cr (p=0,104).

Dnevi do nastopa AKI

Poleg tega smo za 42 ciklov, v katerih je bila AKI diagnosticirana z eGFR na osnovi CysC in Cr, primerjali število dni od začetka vsakega cikla zdravljenja do diagnoze AKI. Mediani čas do diagnoze AKI je bil bistveno krajši za eGFR na osnovi CysC (8 dni [IQR, 4 do 21 dni]) kot za eGFR na osnovi Cr (17 dni [IQR, 10 do 31 dni], p < 0,001)="" (slika="" 1).="" med="" 42="" tečaji,="" v="" katerih="" se="" je="" razvila="" aki,="" je="" prišlo="" do="" serijskih="" sprememb="" v="" stopnji="" zmanjšanja="" egfr="" na="" osnovi="" cysc="" in="" cr="" v="" 2="" tednih="" od="" začetka="" kemoterapije="" (slika="" 2).="" egfr="" na="" osnovi="" cysc="" je="" pokazal="" zgodnejši="" padec="" kot="" egfr="" na="" osnovi="">

Dolgoročno spremljanje

Od 16 bolnikov so 13 spremljali do marca 2021. Trije bolniki so bili izgubljeni za spremljanje, potem ko so se preselili v oddaljen kraj. Trajanje spremljanja po ponovnem indukcijskem zdravljenju je bilo od 18 do 57 mesecev (mediana 29 mesecev; IQR, 18-45 mesecev). Noben bolnik ni imel pomembne proteinurije ali je imel eGFR na osnovi CysC < 90="" ml/min/1,73="">

Cistanche za delovanje ledvic

Post hoc analiza moči

Post hoc analiza moči je bila izvedena z uporabo G*Power 3.1.9.4 (Univerza Heinrich-Heine, Düsseldorf, Nemčija) za ovrednotenje primarnega rezultata časa do diagnoze AKI (Faul et al. 200 7). Velikost učinka naših podatkov je bila {{10}},609. Ko je bila stopnja pomembnosti nastavljena na 0,05, je bila moč 0,855, kar je bilo večje od 0,80. Zato je analiza potrdila, da je bil vzorec dovolj velik za statistično analizo (Cohen 1992).

Tabela 3. Incidenca akutnihledvicapoškodba(AKI) med kemoterapijo pri pediatrični akutni limfoblastni levkemiji/limfoblastnem limfomu (ALL/LBL)

AKI, akutnoledvicapoškodba; CysC, cistatin C; Cr, kreatinin; eGFR, ocenjena hitrost glomerularne filtracije; ESRD, končna ledvična bolezen.

Tabela 4. Incidenca akutnihledvicapoškodba(AKI) po vrsti kemoterapije in režimu pri pediatrični akutni limfoblastni levkemiji/limfoblastnem limfomu (ALL/LBL).

AKI, akutnoledvicapoškodba; CysC, cistatin C; Cr, kreatinin; eGFR, ocenjena hitrost glomerularne filtracije; ESRD, končna ledvična bolezen.

Slika 1. Primerjava dni od začetka kemoterapije do diagnoze akutne ledvične poškodbe (AKI). Mediano število dni do AKI (manj kot ali enako 25 odstotkom znižanja eGFR na osnovi CysC) je bilo 8 dni (interkvartilni razpon, 4 do 21 dni) v primerjavi s 17 dnevi (interkvartilni razpon, 10 do 31 dni) v eGFR na osnovi Cr (p < 0,001).="" vodoravne="" črte="" v="" poljih="" predstavljajo="" mediane="" vrednosti,="" spodnja="" in="" zgornja="" območja="" polj="" predstavljajo="" 25.="" oziroma="" 75.="" percentil.="" navpične="" črte="" segajo="" od="" polja="" do="" 5.="" in="" 95.="" percentila.="">akutna poškodba ledvic; Cr, kreatinin; CysC, cistatin C; eGFR, ocenjena hitrost glomerularne filtracije.

Razprava Naša študija je pokazala, da je vsak bolnik med zdravljenjem z ALL/LBL vsaj enkrat doživel AKI in da je bila AKI diagnosticirana v 77 odstotkih vseh kemoterapij z uporabo eGFR na osnovi CysC. Študija je poročala o 16,2-odstotni incidenci v kohorti 831 bolnikov, ki so prejemali kemoterapijo zaradi novonastale pediatrične akutne mieloične levkemije (Fisher et al. 2010). Drugo poročilo je pokazalo 39-odstotno incidenco AKI v študiji 23 otrok s solidnimi tumorji (McMahon et al. 2018). Kolikor nam je znano, nobena študija ni ocenila incidence AKI pri pediatričnih bolnikih z ALL/LBL. V tej študiji je lahko pojavnost AKI med kemoterapijo višja od pričakovanj pediatričnih onkologov ali drugih predhodno prijavljenih stopenj pojavnosti pri pediatričnih bolnikih z rakom. To neskladje v incidenci AKI je mogoče pojasniti z več razlogi. Prvič, pogosto ocenjevanje ledvične funkcije po nasvetih pediatričnih nefrologov, ki so opravljali krvne preiskave vsaj 3-krat na teden, je vodilo do pozornejših opazovanj in lahko smo diagnosticirali celo zelo blago AKI. Drugič, v prejšnjih študijah so bili uporabljeni različni kriteriji. Za diagnozo AKI so nekatere študije uporabile smernice Bolezen ledvic: izboljšanje globalnih rezultatov (Sutherland et al. 2015; Meersch et al. 2017) ali merila pRIFLE (Sethi et al. 2015; Sutherland et al. 2015), medtem ko drugi so uporabili kode Mednarodne statistične klasifikacije bolezni in povezanih zdravstvenih težav (Ko et al. 2018). Tretjič, zdravila, uporabljena v različnih protokolih, so morda vplivala na rezultate. Četrtič, eGFR na osnovi Cr je bil uporabljen za oceno delovanja ledvic v večini študij (McMahon et al. 2018), eGFR na osnovi CysC pa je bil uporabljen redko (Yong et al. 2017; Nakamura et al. 2018).

Izboljšave v diagnostiki in zdravljenju pediatričnih bolnikov z rakom so povzročile povečanje števila preživelih z rakom. Vendar pa se številnim osebam, ki so preživele raka v otroštvu, leta pozneje zaradi zdravljenja raka pojavijo zdravstvene težave. Kooijmans et al. (2019) je pregledal prejšnje študije o ledvični disfunkciji pri bolnikih, ki so preživeli raka v otroštvu. Poročali so, da se razširjenost kronične ledvične bolezni giblje od 2,4 odstotka do 32 odstotkov. Druga študija je poročala, da se je pri 0,5 odstotka od več kot 10000 otrok, ki so preživeli raka v sedemdesetih in osemdesetih letih 20. stoletja, pojavila ledvična odpoved ali je bila potrebna dializa 18 let po začetni diagnozi raka. Imeli so devetkrat večje tveganje kot njihovi bratje in sestre brez raka (Oeffinger et al. 2006). Za AKI, ki ga povzroča kemoterapija, je značilno več patoloških stanj, kot so podocitopatija, akutna tubularna poškodba in kristalna nefropatija (Perazella 2012). Čeprav lahko okrevanje AKI, neprilagodljivo popravilo in ponavljajoče se poškodbe v večini primerov vodijo do tubulointersticijske fibroze in glomeruloskleroze, ki ima za posledico KLB (Venkatachalam et al. 2015; Basile et al. 2016), naše ugotovitve kažejo, da so onkologi morda spregledali blage AKI. Bolniki z rakom običajno opravijo več ciklov kemoterapije, kar lahko privede do ponavljajoče se poškodbe ledvic in povečanega tveganja za KLB. Zato morajo onkologi skupaj z nefrologi med kemoterapijo skrbno odkriti tudi blago AKI.

Cistanche lahko izboljša delovanje ledvic

V tej študiji je bila med 75 tečaji AKI diagnosticirana v 58 tečajih z eGFR na osnovi CysC (77 odstotkov) in 49 tečajih z eGFR na osnovi Cr (65 odstotkov). Od teh primerov se je diagnoza AKI dobro ujemala z uporabo dveh meril ocenjevanja v 42 tečajih. Nasprotno pa je prišlo do odstopanja v incidenci AKI, diagnosticirane z eGFR na osnovi CysC in eGFR na osnovi Cr v 23 tečajih, čeprav ni bilo ugotovljene pomembne razlike v incidenci AKI ne glede na to, ali je eGFR na osnovi CysC ali eGFR na osnovi Cr je bil uporabljen za diagnozo (p=0.104). Predlagamo, da k temu neskladju prispevajo naslednji mehanizmi: Med sedmimi cikli, pri katerih je bila diagnosticirana AKI samo z eGFR na osnovi Cr, je šest bolnikov (86 odstotkov) prejelo asparaginazo tik pred razvojem AKI. Ker lahko asparaginaza zniža koncentracijo CysC v serumu z zaviranjem ravni trijodtironina v krvi, ki spodbuja izločanje CysC iz gladke mišice prek transformirajočega rastnega faktorja beta 1, je lahko AKI, ovrednoten z uporabo eGFR na osnovi CysC, spregledan zaradi znižanih ravni CysC v serumu pri bolnikih, ki prejemajo asparaginazo ( Ferster et al. 1992; Kotajima et al. 2010). Medtem je med 16 tečaji, pri katerih je bila diagnosticirana AKI samo z uporabo eGFR na osnovi CysC, večina imela negativen Z-rezultat za telesno težo, kar kaže, da so imeli zmanjšano mišično maso. Ker na serumske ravni Cr v veliki meri vpliva mišična masa, je to lahko povzročilo lažno negativne rezultate pri diagnozi AKI, ki temelji na eGFR na osnovi Cr. V bistvu sta Rayar et al. (2013) so poročali, da so imeli otroci z ALL manjšo skeletno mišično maso (povprečna ocena Z -0,18) kot zdravi otroci v času diagnoze.

Slika 2. Stopnja znižanja eGFR na osnovi CysC in eGFR na osnovi Cr med tečaji kemoterapije z akutno ledvično okvaro (AKI). Prikazana je povprečna stopnja znižanja eGFR na osnovi CysC (polna črta) in eGFR na osnovi Cr (črtkana črta) od začetka kemoterapije med 42 ciklusi z AKI. Vodoravne črte v poljih predstavljajo mediane vrednosti, spodnja in zgornja območja polj predstavljajo 25. oziroma 75. percentil. Navpične črte segajo od polja do 5. in 95. percentila. AKI,akutna poškodba ledvic; Cr, kreatinin; CysC, cistatin C; eGFR, ocenjena hitrost glomerularne filtracije.

Serum Cr se običajno uporablja pri diagnozi AKI in spremljanju delovanja ledvic. Vendar se njegove ravni morda ne spremenijo, dokler ni izgubljeno približno 50 odstotkov delovanja ledvic (Nguyen in Devarajan 2008). CysC je beljakovina z nizko molekulsko maso, ki jo neprestano proizvajajo in izločajo celice z jedri po vsem telesu. Glomeruli ga prosto filtrirajo in ga proksimalni tubuli ledvic popolnoma reabsorbirajo in presnavljajo; ima obratno korelacijo z GFR, izmerjeno z uporabo radioizotopov (Coll et al. 2000). Zaradi teh bioloških značilnosti bi lahko bil CysC potencialno bolj primeren za oceno delovanja ledvic pri otrocih (Lankisch et al. 2006; Nakhjavan-Shahraki et al. 2017). Nedavna metaanaliza je pokazala superiornost CysC nad Cr pri diagnosticiranju AKI (Nakhjavan-Shahraki et al. 2017), ki predstavlja primerno alternativo tradicionalnim diagnostičnim ukrepom v nefrologiji. Vendar pa bi dajanje glukokortikoidov pri odraslih bolnikih z astmo in solidnimi tumorji lahko zvišalo serumske ravni CysC neodvisno od delovanja ledvic, čeprav natančen mehanizem ostaja neznan (Bjarnadottir et al. 1995; Manetti et al. 2005). To lahko povzroči lažno povečano incidenco AKI, če jo ocenimo z eGFR na osnovi CysC. Nasprotno pa obstajajo polemike o tem, ali glukokortikoidi vplivajo na serumske ravni CysC pri pediatričnih bolnikih (Bokenkamp et al. 2002; Foster et al. 2006; Bokenkamp et al. 2007; Bardi et al. 2010; Slort et al. 2012). Zato so v tej študiji incidenco AKI primerjali ločeno glede na status zdravljenja z glukokortikoidi. Rezultati niso pokazali pomembne razlike med obema režimoma glede AKI: prvi je bil 77,4 odstotka, drugi pa 77,3 odstotka (tabela 3). Poleg tega so serijske spremembe stopnje zmanjšanja eGFR na osnovi CysC med 42 cikli AKI, ki so vključevali 28 ciklov z glukokortikoidi, pokazale izboljšanje delovanja ledvic v 12 dneh kljub neprekinjenemu dajanju glukokortikoidov v 2 tednih. Skupaj verjamemo, da imajo glukokortikoidi zanemarljiv učinek na serumske ravni CysC in eGFR na osnovi CysC in da rezultati naše študije kažejo, da je eGFR na osnovi CysC bolj občutljiv kot eGFR na osnovi Cr za ocenjevanje delovanja ledvic pri bolnikih z ALL/ LBL. Primerjali smo tudi pojavnost AKI glede na vrsto kemoterapije. AKI se je pogosto pojavil med konsolidacijskimi tečaji, verjetno zaradi uporabe velikih odmerkov metotreksata. Čeprav ni bilo statistično značilno, je bila AKI pogosteje odkrita pri vseh štirih vrstah tečajev, če je bila opredeljena z uporabo eGFR na osnovi CysC v primerjavi z eGFR na osnovi Cr, kar dokazuje uporabnost eGFR na osnovi CysC pri diagnosticiranju AKI med kemoterapijo.

Čeprav imata eGFR na osnovi CysC in Cr prednosti in slabosti, smo ugotovili, da je eGFR na osnovi CysC v primerjavi z eGFR na osnovi Cr nedvomno koristna za zgodnjo diagnozo AKI pri pediatričnih bolnikih z ALL/LBL, ki so na kemoterapiji. Odkrivanje AKI v zgodnji fazi bi omogočilo ustrezne zaščitne ukrepe za preprečitev nadaljnje okvare ledvic. Možne preventivne terapevtske možnosti, vključno z zmanjšanjem odmerka zdravila, hidracijo, dajanjem diuretikov (Horie et al. 2018) in drugimi zdravili za zaščito ledvic, lahko prispevajo k preprečevanju kronične ledvične bolezni v prihodnosti. V tej študiji smo bolnike spremljali mediano 29 mesecev po ponovnem indukcijskem tečaju, da bi potrdili razvoj kronične ledvične bolezni; noben bolnik ni imel zmanjšane eGFR. Ker so bolniki, ki doživijo AKI, v prihodnosti izpostavljeni KLB, bomo nadaljevali z nadaljnjim spremljanjem.

Ta študija ima nekatere omejitve, ki jih je treba upoštevati. Prvič, ker so vsi bolniki v študiji okrevali po naravni poti, ni bila izvedena nobena intervencija za obravnavo AKI. Potrebne so nadaljnje študije, da bi ugotovili, ali je okrevanje mogoče pospešiti z intervencijami, kot je zmanjšanje odmerka zdravil proti raku, infuzija velike količine tekočine ali alkalizacija. Poleg tega so potrebne prihodnje prospektivne študije, da se ugotovi, ali lahko zgodnja intervencija zmanjša tveganje za razvoj kronične ledvične bolezni. Drugič, zdravila iz prejšnjih ciklov zdravljenja imajo lahko ostanek učinka na naslednjih ciklih zdravljenja. Ker pa je bila mediana eGFR na osnovi CysC na začetku vsakega zdravljenja 160 (IQR, 135 do 181), verjamemo, da je ta možnost precej nizka. Tretjič, velikost vzorca je bila majhna. Vendar je bila velikost vzorca zadostna za oceno primarnega izida časa do diagnoze AKI. Velikost učinka v naši študiji je bila 0,609, kar zadostuje za neparametrične podatke. Majhna velikost vzorca je omejila nadaljnje podrobne preiskave o učinkih posameznih protokolov zdravljenja ali zdravil. Potrebne so podrobnejše študije z več bolniki.

Za zaključek so rezultati naše študije poudarili dva pomembna vidika, povezana z AKI pri bolnikih, ki se zdravijo s kemoterapijo za pediatrično ALL/LBL. Najprej smo pokazali možnost visoke incidence AKI med bolniki. Čeprav je nefrotoksičnost dobro znana pri kemoterapiji z uporabo nekaterih specifičnih zdravil, trenutno poročilo ne ocenjuje nefrotoksičnosti zaradi zdravljenja ALL/LBL pri otrocih. Pogosta opazovanja so nam omogočila odkrivanje tudi blage AKI. Drugič, eGFR na osnovi CysC je omogočil zgodnejšo diagnozo AKI kot eGFR na osnovi Cr. Zato glede na prednosti in slabosti eGFR na osnovi CysC in eGFR na osnovi Cr pri diagnosticiranju AKI pri otrocih med kemoterapijo predlagamo pogosto oceno delovanja ledvic z obema meriloma.

Cistanche lahko tonizira ledvice

Zahvala

Radi bi se zahvalili Editage (https://www.editage. com) za urejanje v angleškem jeziku.

Avtorski prispevki

SA, ST in KK so oblikovali študijo; zbrani podatki TY, SA in YA; analizirani podatki TY, SA, YA in SY; TY, SA, MR in YA so napisali rokopis; in SY, TO, TK in ST so zagotovili tehnično podporo in kritično pregledali rokopis. KK je nadzoroval celoten študijski proces. Vsi avtorji so prebrali in odobrili končni rokopis.

Nasprotje interesov

Avtorji izjavljajo, da ni navzkrižja interesov.

Reference

Akcan-Arikan, A., Zappitelli, M., Loftis, LL, Washburn, KK, Jefferson, LS & Goldstein, SL (2007) Spremenjena merila RIFLE pri kritično bolnih otrocih z akutno okvaro ledvic. Kidney Int, 71, 1028-1035.

Bardi, E., Dobos, E., Kappelmayer, J. & Kiss, C. (2010) Diferencialni učinek kortikosteroidov na serumski cistatin C pri trombocitopenični purpuri in levkemiji. Pathol. Oncol. Res., 16, 453-456.

Basile, DP, Bonventre, JV, Mehta, R., Nangaku, M., Unwin, R., Rosner, MH, Kellum, JA & Ronco, C.; Delovna skupina ADQI XIII (2016) Napredovanje po AKI: razumevanje neprilagodljivih procesov popravljanja za napovedovanje in prepoznavanje terapevtskih zdravljenj. J. Am. Soc. Nefrol., 27, 687-697.

Bjarnadottir, M., Grubb, A. & Olafsson, I. (1995) S promotorjem posredovano, z deksametazonom povzročeno povečanje proizvodnje cistatina C v celicah HeLa. Scand. J. Clin. Lab. Invest., 55, 617-623.

Bokenkamp, ​​A., Laarman, CA, Braam, KI, van Wijk, JA, Kors, WA, Kool, M., de Valk, J., Bouman, AA, Spreeuwenberg, MD & Stoffel-Wagner, B. (2007) Vpliv kortikosteroidne terapije na nizkomolekularne proteinske označevalce delovanja ledvic. Clin. Chem., 53, 2219-2221.

Bokenkamp, ​​A., van Wijk, JA, Lentze, MJ & Stoffel-Wagner, B. (2002) Vpliv kortikosteroidne terapije na serumske koncentracije cistatina C in beta2-mikroglobulina. Clin. Chem., 48, 1123-1126.

Ciarimboli, G., Holle, SK, Vollenbrocker, B., Hagos, Y., Reuter, S., Burckhardt, G., Bierer, S., Herrmann, E., Pavenstadt, H., Rossi, R., Kleta , R. & Schlatter, E. (2011) Novi namigi za nefrotoksičnost, ki jo povzroča ifosfamid: prednostni privzem skozi ledvice preko transporterja človeških organskih kationov 2. Mol. Farm., 8, 270-279.

Cimerman, N., Brguljan, PM, Krašovec, M., Šuškovič, S. in Kos, J. (2000) Serumski cistatin C, močan zaviralec cisteinskih proteinaz, je povišan pri bolnikih z astmo. Clin. Chim. Acta, 300, 83-95.

Cohen, J. (1992) A power primer. Psychol. Bull., 112, 155-159. Coll, E., Botey, A., Alvarez, L., Poch, E., Quinto, L., Saurina, A., Vera, M., Piera, C. in Darnell, A. (2000) Serumski cistatin C kot nov marker za neinvazivno oceno hitrosti glomerularne filtracije in kot marker za zgodnjo okvaro ledvic. Am. J. Kidney Dis., 36, 29-34.

Faul, F., Erdfelder, E., Lang, AG & Buchner, A. (2007) G*Power 3: prilagodljiv program za analizo statistične moči za družbene, vedenjske in biomedicinske vede. Obnašaj se. Res. Metode, 39, 175-191.

Ferster, A., Glinoer, D., Van Vliet, G. & Otten, J. (1992) Delovanje ščitnice med zdravljenjem z L-asparaginazo pri otrocih z akutno limfoblastno levkemijo: razlika med indukcijo in pozno okrepitvijo. Am. J. Pediatr. Hematol. Oncol., 14, 192-196.

Fisher, BT, Zaoutis, TE, Leckerman, KH, Localio, R. & Aplenc, R. (2010) Dejavniki tveganja za odpoved ledvic pri pediatričnih bolnikih z akutno mieloično levkemijo: retrospektivna kohortna študija. Pediatr. Krvni rak, 55, 655-661.

Foster, J., Reisman, W., Lepage, N. & Filler, G. (2006) Vpliv pogosto uporabljenih zdravil na natančnost hitrosti glomerularne filtracije, pridobljene iz cistatina C. Pediatr. Nefrol., 21, 235-238.

Horie, S., Oya, M., Nangaku, M., Yasuda, Y., Komatsu, Y., Yanagita, M., Kitagawa, Y., Kuwano, H., Nishiyama, H., Ishioka, C., Takaishi, H., Shimodaira, H., Mogi, A., Ando, ​​Y., Matsumoto, K., et al. (2018) Smernice za zdravljenje ledvične poškodbe med kemoterapijo raka 2016. Clin. Exp. Nefrol., 22, 210-244.

Isojima, T., Kato, N., Ito, Y., Kanzaki, S. & Murata, M. (2016) Standardni grafikoni rasti za japonske otroke s povprečjem in vrednostmi standardnega odklona (SD) na podlagi nacionalne raziskave leta 2000. Clin. Pediatr. Endocrinol., 25, 71-76.

Kellum, JA & Lameire, N.; Delovna skupina za smernice KDIGO AKI (2013) Diagnostika, ocena in zdravljenje akutne ledvične poškodbe: povzetek KDIGO (1. del). Crit. Skrb, 17, 204.

Bolezni ledvic: Izboljšanje globalnih rezultatov (KDIGO) Delovna skupina za kronično ledvično bolezen (2013) Smernice klinične prakse KDIGO 2012 za vrednotenje in obvladovanje kronične ledvične bolezni. Ledvica Inter. Dodatek, 3, 1-150.

Ko, S., Venkatesan, S., Nand, K., Levidiotis, V., Nelson, C. & Janus, E. (2018) Mednarodna statistična klasifikacija bolezni in kodiranje povezanih zdravstvenih težav podcenjuje incidenco in razširjenost akutne ledvične bolezni poškodbe in kronične ledvične bolezni pri bolnikih splošne medicine. Pripravnik. Med. J., 48, 310-315.

Kooijmans, EC, Bokenkamp, ​​A., Tjahjadi, NS, Tettero, JM, van Dulmen-den Broeder, E., van der Pal, HJ & Veening, MA (2019) Zgodnji in pozni neželeni učinki na ledvice po potencialno nefrotoksičnem zdravljenju v otroštvu rak. Cochrane Database Syst. Rev., 3, CD008944.

Kotajima, N., Yanagawa, Y., Aoki, T., Tsunekawa, K., Morimura, T., Ogiwara, T., Nara, M. in Murakami, M. (2010) Vpliv ščitničnih hormonov in transformirajočega rastnega faktorja -beta1 na koncentracije cistatina C. J. Int. Med. Res., 38, 1365-1373. Lahoti, A., Kantarjian, H., Salahudeen, AK, Ravandi, F., Cortes, JE, Faderl, S., O'Brien, S., Wierda, W. in Mattiuzzi, GN (2010) Prediktorji in izid akutna poškodba ledvic pri bolnikih z akutno mielogeno levkemijo ali mielodisplastičnim sindromom z visokim tveganjem. Rak, 116, 4063-4068.

Lankisch, P., Wessalowski, R., Maisonneuve, P., Haghgu, M., Hermsen, D. & Kramm, CM (2006) Serumski cistatin C je primeren marker za rutinsko spremljanje delovanja ledvic pri pediatričnih bolnikih z rakom, zlasti zelo mlada. Pediatr. Krvni rak, 46, 767-772.

Laterza, OF, Price, CP & Scott, MG (2002) Cistatin C: izboljšan ocenjevalec hitrosti glomerularne filtracije? Clin. Chem., 48, 699-707. Manetti, L., Genovesi, M., Pardini, E., Grasso, L., Lupi, I., Linda Morselli, L., Pellegrini, G. & Martino, E. (2005) Zgodnji učinki infuzije metilprednizolona na serum cistatin C pri bolnikih s hudo Gravesovo oftalmopatijo. Clin. Chim. Acta, 356, 227-228.

McMahon, KR, Harel-Sterling, M., Pizzi, M., Huynh, L., Hessey, E. & Zappitelli, M. (2018) Dolgoročno spremljanje ledvic otrok, zdravljenih s cisplatinom, karboplatinom ali ifosfamidom : pilotna študija. Pediatr. Nefrol., 33, 2311-2320.

Meersch, M., Schmidt, C., Hoffmeier, A., Van Aken, H., Wempe, C., Gerss, J. & Zarbock, A. (2017) Preprečevanje AKI, povezane s srčno operacijo, z izvajanjem smernic KDIGO pri bolnikih z visokim tveganjem, identificiranih z biomarkerji: randomizirano kontrolirano preskušanje PrevAKI. Intensive Care Med., 43, 1551-1561.

Nakamura, N., Watanabe, H., Okamura, K. & Kagami, S. (2018) Ocena delovanja ledvic pri japonskih otrocih z malignimi boleznimi z uporabo serumskega cistatina CJ Med. Invest., 65, 231-235.

Nakhjavan-Shahraki, B., Yousefifard, M., Ataei, N., Baikpour, M., Ataei, F., Bazargani, B., Abbasi, A., Ghelichkhani, P., Javidilarijani, F. & Hosseini, M (2017) Natančnost cistatina C pri napovedovanju akutne okvare ledvic pri otrocih; ravni v serumu ali urinu: katera deluje bolje? Sistematični pregled in metaanaliza. BMC Nephrol., 18, 120.

Nguyen, MT & Devarajan, P. (2008) Biomarkerji za zgodnje odkrivanje akutne ledvične poškodbe. Pediatr. Nefrol., 23, 2151- 2157.

Oeffinger, KC, Mertens, AC, Sklar, CA, Kawashima, T., Hudson, MM, Meadows, AT, Friedman, DL, Marina, N., Hobbie, W., Kadan-Lottick, NS, Schwartz, CL, Leisenring , W. & Robison, LL; Childhood Cancer Survivor Study Group (2006) Kronična zdravstvena stanja pri odraslih, ki so preživeli raka v otroštvu. N. angl. J. Med., 355, 1572-1582.

Pabla, N. & Dong, Z. (2008) Nefrotoksičnost cisplatina: mehanizmi in renoprotektivne strategije. Kidney Int., 73, 994-1007.

Perazella, MA (1999) S kristali povzročena akutna ledvična odpoved. Am. J. Med., 106, 459-465. Perazella, MA (2012) Onko-nefrologija: ledvična toksičnost kemoterapevtskih sredstev. Clin. J. Am. Soc. Nefrol., 7, 1713- 1721.

Rayar, M., Webber, CE, Nayiager, T., Sala, A. & Barr, RD (2013) Sarkopenija pri otrocih z akutno limfoblastno levkemijo. J. Pediatr. Hematol. Oncol., 35, 98-102.

Sethi, SK, Kumar, M., Sharma, R., Bazaz, S. & Kher, V. (2015) Akutna poškodba ledvic pri otrocih po kardiopulmonalnem obvodu: dejavniki tveganja in izid. Indian Pediatr., 52, 223-226.

Slort, PR, Ozden, N., Pape, L., Offner, G., Tromp, WF, Wilhelm, AJ in Bokenkamp, ​​A. (2012) Primerjava cistatina C in kreatinina pri diagnozi pediatrične akutne disfunkcije ledvičnega alogenskega presadka. Pediatr. Nefrol., 27, 843-849.

Sutherland, SM, Byrnes, JJ, Kothari, M., Longhurst, CA, Dutta, S., Garcia, P. & Goldstein, SL (2015) AKI pri hospitaliziranih otrocih: primerjava definicij pRIFLE, AKIN in KDIGO. Clin. J. Am. Soc. Nephrol., 10, 554-561.

Uemura, O., Nagai, T., Ishikura, K., Ito, S., Hataya, H., Gotoh, Y., Fujita, N., Akioka, Y., Kaneko, T. in Honda, M. ( 2014a) Enačba na osnovi kreatinina za oceno hitrosti glomerulne filtracije pri japonskih otrocih in mladostnikih s kronično boleznijo ledvic. Clin. Exp. Nephrol., 18, 626-633.

Uemura, O., Nagai, T., Ishikura, K., Ito, S., Hataya, H., Gotoh, Y., Fujita, N., Akioka, Y., Kaneko, T. in Honda, M. ( 2014b) Enačba na osnovi cistatina C za oceno hitrosti glomerularne filtracije pri japonskih otrocih in mladostnikih. Clin. Exp. Nephrol., 18, 718-725.

Venkatachalam, MA, Weinberg, JM, Kriz, W. & Bidani, AK (2015) Neuspešno okrevanje tubulov, prehod AKI-CKD in napredovanje bolezni ledvic. J. Am. Soc. Nefrol., 26, 1765- 1776.

Yong, Z., Pei, X., Zhu, B., Yuan, H. & Zhao, W. (2017) Napovedna vrednost serumskega cistatina C za akutno poškodbo ledvic pri odraslih: meta-analiza prospektivnih kohortnih preskušanj. Sci. Rep., 7, 41012.