Vnos soli, ne pa tudi beljakovin, je povezan s pospešenim napredovanjem bolezni pri avtosomno dominantni policistični bolezni ledvic
Mar 03, 2022
Kontakt: emily.li@wecistanche.com
Bart J. Kramers1, Iris W. Koorevaar1, Joost PH Drenth2, Johan W. de Fijter3, Antonio Gomes Neto1, Dorien JM Peters4, Priya Vart5, Jack F. Wetzels5, Robert Zietse6, Ron T. Gansevoort1 in Esther Meijer1
1 Oddelek za nefrologijo, Univerzitetni medicinski center Groningen, Univerza v Groningenu, Groningen, Nizozemska; 2 Oddelek za gastroenterologijo in hepatologijo, Univerzitetni medicinski center Radboud, Nijmegen, Nizozemska; 3 Oddelek za nefrologijo, Leiden University Medical Center, Leiden, Nizozemska; 4 Oddelek za humano genetiko, Leiden University Medical Center, Leiden, Nizozemska; 5 Oddelek za nefrologijo, Univerzitetni medicinski center Radboud, Nijmegen, Nizozemska; in 6 Oddelek za interno medicino, Erasmus Medical Center Rotterdam, Rotterdam, Nizozemska
KLJUČNE BESEDE:ADPKD; sol; vazopresin; sečnina
Copyright ª 2020, Mednarodno združenje nefrologov. Objavil Elsevier Inc. To je članek z odprtim dostopom pod licenco CC BY.
Korespondenca: Esther Meijer, Strokovni center za policistične bolezniLedvicabolezni, Oddelek za nefrologijo, Univerzitetni medicinski center Groningen, PO 30.001,9700 RB Groningen, Nizozemska. E-naslov: B.J.Kramers@umcg.nl Prejeto 14. februarja 2020; revidirano 10. aprila 2020; sprejet 30. aprila 2020; objavljeno na spletu 10. junija 2020 Pri avtosomno dominantni policističniledvicabolezen(ADPKD) je le malo podatkov o vplivu vnosa soli in beljakovin na napredovanje bolezni. Tukaj smo z analizo opazovalne skupine 589 bolnikov z ADPKD proučevali povezavo teh prehranskih dejavnikov s stopnjo napredovanja bolezni pri ADPKD in kakšni so posredovalni dejavniki. Vnos soli in beljakovin je bil ocenjen iz 24--urnih vzorcev urina, koncentracija kopeptina v plazmi pa je bila izmerjena kot nadomestek za vazopresin. Povezava prehranskega vnosa z letno spremembo ocenjene hitrosti glomerulne filtracije (eGFR) in višino prilagojene rasti skupnega volumna ledvic (htTKV) je bila analizirana z mešanimi modeli. V primeru pomembnih povezav so bile izvedene mediacijske analize, da bi razjasnili potencialne mehanizme. Te bolnice (59 odstotkov žensk) so imele povprečno izhodiščno starost 47 let, eGFR 64 ml/min/1,73 m2 in mediana htTKV je bila 880 ml. Povprečni ocenjeni vnos soli je bil 9,1 g/dan, vnos beljakovin pa 84 g/dan. Med medianim spremljanjem 40 let je eGFR ocenil mediano šestkrat, 24-urni urin pa je zbral mediano petkrat. Vnos soli je bil pomembno povezan z letno spremembo eGFR L{{20}}.11 (95-odstotni interval zaupanja 0.20 – L0). 02] ml/min/1,73m2) na gram soli, medtem ko vnos beljakovin ni bil (L0,00001 [L0,01 – 0,01] ml/min/1,73m2) na gram soli.
beljakovine). Učinek vnosa soli na naklon eGFR je bil pomembno posredovan s kopeptinom v plazmi (surova analiza: 77-odstotno posredovanje in prilagojena analiza: 45-odstotno posredovanje), ne pa tudi s sistoličnim krvnim tlakom. Tako je lahko višji vnos soli, ne pa večji vnos beljakovin, škodljiv za ADPKD. Znatno posredovanje s kopeptinom v plazmi kaže, da je ta učinek predvsem posledica zvišanja vazopresina, ki ga povzroči sol.
Pri kroničnemledvicabolezen(CKD) se za upočasnitev napredovanja bolezni priporoča omejitev soli.1 Omejitev soli zniža krvni tlak in okrepi renoprotektivne učinke blokade renin-angiotenzin-aldosteronskega sistema (RAAS).2 Vloga omejitve beljakovin v prehrani pri upočasnitvi napredovanja kronične ledvične bolezni je večja. sporen, čeprav več metaanaliz kaže na koristen, čeprav majhen učinek.3,4 Pri avtosomno dominantni policističniledvica bolezen(ADPKD), natančneje, obstajajo le redki podatki o učinkih vnosa soli in beljakovin na ledvice.
V konzorciju za radiološke slikovne študije pri policističnihLedvica Bolezen(CRISP), opazovalna študija pri 241 bolnikih z ADPKD z zgodnjo fazo bolezni, je bilo večje izločanje natrija z urinom (kar kaže na večji vnos soli) povezano s hitrejšo rastjo volumna ledvic. V post hoc analizi HALT Progression of PolycysticLedvicaBolezen(HALT-PKD), randomizirano kontrolirano preskušanje pri 1044 bolnikih z ADPKD v pozni fazi, je bilo izločanje natrija povezano s strmejšim upadom ocenjene hitrosti glomerularne filtracije (eGFR) pri bolnikih s ADPKD v kasnejši fazi, ne pa tudi pri bolnikih z zgodnjo fazo ADPKD.5,6 Predlagano je bilo, da je povezava z znižanjem eGFR lahko posledica omejevanja soli, ki okrepi ledvične zaščitne učinke blokade RAAS, podobno kot kronična ledvična bolezen brez ADPKD.6 Druga razlaga bi lahko bila, da vnos soli vodi do pospešenega napredovanja bolezni pri ADPKD s stimulacijo izločanja vazopresina. Znano je, da je vazopresin vzročno povezan z napredovanjem bolezni pri ADPKD.7–9 Eden od glavnih dejavnikov za izločanje vazopresina je koncentracija natrija v plazmi,10 ki se poveča po zaužitju soli.
Ker izločanje sečnine v preskušanju HALT-PKD ni bilo izmerjeno, ni jasno, ali je bil vnos beljakovin povezan tudi z upadom eGFR.6 Učinek nizkega vnosa beljakovin na stopnjo upadanja eGFR so preučevali v post hoc analizi študijo Modification of Diet in Renal Disease (MDRD), v kateri so dieto z nizko vsebnostjo beljakovin primerjali z običajno dieto (študija A) in dieto z zelo nizko vsebnostjo beljakovin primerjali z dieto z nizko vsebnostjo beljakovin (študija B). V podskupini 200 bolnikov z ADPKD ni bilo pomembnih razlik v nobeni podštudiji; vendar pa so preiskovalci ugotovili, da rezultati niso prepričljivi, med drugim zaradi pomanjkanja moči.11,12
Glede na te redke in nedokončne podatke smo želeli raziskati razmerje med vnosom soli in beljakovin ter upadom delovanja ledvic pri ADPKD. Da bi dosegli ta cilj, smo analizirali podatke bolnikov z ADPKD v veliki opazovani kohorti. Prav tako smo želeli preučiti, ali je potencialno povezavo posredoval vazopresin ali drugi možni mehanizmi.
Slika 1 |Diagram poteka Krepitev poročanja o opazovalnih študijah v epidemiologiji (STROBE). DIPAK, Razvoj intervencij za zaustavitev napredovanja avtosomno dominantne policistične bolezniLedvicaBolezen; eGFR, ocenjena glomerularna
hitrost filtracije; FU, nadaljevanje.
REZULTATI
Tok kohorte je podrobno prikazan na sliki 1. Izhodiščne značilnosti so prikazane v tabeli 1. Povprečna starost je bila 47 plus - 11 let, 59 odstotkov udeleženk je bilo žensk, eGFR je bil 64 plus -24 ml/min na 1,73 m2 in mediana glede na višino prilagojen skupni volumen ledvic (htTKV) je bila 880 ml (interkvartilni razpon [IQR]: 549, 1352). Pri 205 bolnikih, ki so bili izključeni zaradi nezadostnih podatkov o spremljanju, ni bilo pomembnih razlik v starosti, spolu, eGFR in htTKV. Izločanje natrija je bilo na začetku 156 plus - 65 mmol/24 ur, kar ustreza ocenjenemu vnosu soli 9,1 plus - 3,8 g. Izločanje sečnine je bilo 390 plus - 132 mmol/24 ur, kar ustreza ocenjenemu vnosu beljakovin 84 plus - 25 g. Izločanje natrija in izločanje sečnine med vsemi obiski v okviru Razvojnih posegov za zaustavitev napredovanja avtosomno dominantne policističneLedvicaBolezen(DIPAK) 1 in opazovalna kohorta DIPAK sta prikazani na sliki 2.
Med medianim časom spremljanja 40 let (IQR: 2,6, 5.0) je bil eGFR ocenjen 6-krat (IQR: 5, 14) in 24-ura urina je bil zbran 5-krat (IQR: 4, 7). Povprečna letna sprememba eGFR je bila 3,50 ml/min na 1,73 m2 na leto (95-odstotni interval zaupanja [CI]: 3,70 do 3,29).
Izločanje natrija in izločanje sečnine
Izločanje natrija je bilo močno povezano z izločanjem sečnine (standardiziran b={{0}}.61, nestandardiziran b=1,8 mmol sečnine na mmol natrija; 95-odstotni IZ: 1,6 do 2.0; P < 0.0{{5{{60}}}}1).="" pri="" analizi="" mešanega="" modela="" je="" bilo="" izločanje="" natrija="" vedno="" povezano="" s="" spremembo="" egfr="" (-="" 0.16="" ml/min="" na="" 1,73="" m2="" na="" leto="" na="" 18="" mmol="" natrija;="" 95-odstotni="" iz:="" -0.24="" do="" {{="" 20}}.08;="" p="">< 0,001),="" kot="" je="" bilo="" izločanje="" sečnine="" (-="" 0.03="" ml/min="" na="" 1,73="" m2="" na="" leto="" na="" 40="" mmol="" sečnine;="" 95-odstotni="" iz:="" -="" 0.05="" do="" {="" {33}}.001;="" p="0,04)." v="" multivariabilni="" analizi,="" prilagojeni="" glede="" na="" starost,="" spol,="" telesno="" površino="" (bsa),="" izhodiščno="" vrednost="" httkv="" in="" mutacijo="" dna,="" je="" povezava="" izločanja="" natrija="" s="" spremembo="" egfr="" ostala="" statistično="" pomembna="" (tabela="" 2).="" nasprotno="" pa="" je="" povezava="" med="" izločanjem="" sečnine="" in="" naklonom="" egfr="" izgubila="" pomen="" po="" prilagoditvi="" za="" morebitne="" zmede="" (tabela="" 2).="" slika="" 3="" prikazuje="" razmerje="" med="" izločanjem="" natrija="" in="" izločanjem="" sečnine="" ter="" naklonom="" egfr.="" na="" podlagi="" izločanja="" natrija="" in="" sečnine="" smo="" ocenili="" vnos="" soli="" in="" beljakovin.="" v="" multivariabilnem="" modelu="" je="" bila="" povezava="" med="" vnosom="" soli="" in="" spremembo="" egfr="" -="" 0,11="" ml/min="" na="" 1,73="" m2="" na="" leto="" na="" gram="" soli="" (95-odstotni="" iz:="" -="" 0,20="" do="" {{48="" }}.02;="" p="0,02)," povezava="" med="" vnosom="" beljakovin="" in="" spremembo="" egfr="" ni="" bila="" signifikantna="" (-="" 0.00001="" ml/min="" na="" 1,73="" m2="" na="" leto="" na="" gram="" beljakovin;="" 95-odstotni="" iz:="" {{58}="" },01="" do="" 0,01;="" p="0,9)" (dodatna="" tabela="" s1a).="" ko="" smo="" izključili="" bolnike,="" ki="" so="" med="" preskušanjem="" dipak-1="" uporabljali="" lanreotid,="" so="" bili="" rezultati="" v="" bistvu="" enaki="" (dodatna="" tabela="">
Pri univariatni analizi sta bili tako izločanje natrija kot izločanje sečnine povezani z rastjo htTKV ({{0}}.63 odstotkov na leto na 18 mmol natrija; 95-odstotni IZ: 0.4{{8} } do {{10}},87; P < 0.001="" in="" 0,18="" odstotka="" na="" leto="" na="" 40="" mmol="" sečnine;="" 95-odstotni="" iz:="" 0,09="" do="" 0,28;="" p="">< 0,001).="" povezava="" izločanja="" natrija="" z="" rastjo="" httkv="" je="" ostala="" pomembna="" po="" prilagoditvi="" glede="" na="" starost,="" spol,="" telesno="" površino,="" izhodiščno="" vrednost="" httkv="" in="" mutacije="" dna,="" medtem="" ko="" je="" povezava="" izločanja="" sečnine="" izgubila="" pomen="" (tabela="">
Tabela 1| Osnovne značilnosti
Slika 2| Povprečno izločanje natrija in izločanje sečnine ob letnih obiskih, z ocenjenim vnosom soli in beljakovin. Brki kažejo razpon od 5 do 95 odstotkov. BL, osnovna linija.
Tabela 2| Povezave izločanja natrija in sečnine z naklonom eGFR (n [553)
BSA, telesna površina; CI, interval zaupanja; eGFR, ocenjena hitrost glomerularne filtracije; Ocena, ocena; htTKV, glede na višino prilagojen skupni volumen ledvic; PKD, policističniledvicabolezen; ref, referenca. a Ocene in vrednosti P so prikazane za interakcije spremenljivk s časom. Interakcija s časom označuje učinek omenjene spremenljivke na eGFR skozi čas: to je učinek na naklon eGFR. Model 1 prikazuje povezavo izločanja natrija z naklonom eGFR. Model 2 prikazuje povezavo izločanja sečnine z naklonom eGFR. Model 3 prikazuje povezave med izločanjem natrija in sečnine z naklonom eGFR v istem modelu. Vsi modeli so bili prilagojeni glede na čas, starost, spol, telesno površino in njihove interakcije s časom. Ocene za spremenljivke, ki niso v interakciji s časom (ni prikazano), pomenijo učinek omenjene spremenljivke na izhodiščno vrednost eGFR (intercept).
Analize občutljivosti
As sensitivity analyses, we repeated the linear mixed model analyses with salt and protein intake per kilogram ideal body weight, and salt and protein per kilogram actual body weight (Supplementary Table S1C and D). As additional sensitivity analyses, we repeated the analyses using baseline 24-hour excretions instead of mean excretions, we subsequently used median excretions instead of mean excretions. We excluded 24-hour urine collections if the 24-hour creatinine excretion was >30 odstotkov razlikuje od povprečnega izločanja kreatinina tega udeleženca. Na koncu smo izvedli analizo občutljivosti, v kateri smo prilagodili albuminurijo. Vse te analize so v bistvu dale enake rezultate.
Analize podskupin
Preizkusili smo razlike v povezavi med vnosom soli in letno spremembo eGFR v več podskupinah (slika 4). Večji vnos soli je bil povezan s hitrejšim upadom eGFR ali nevtralnim eGFR v vseh podskupinah. Interakcija med uporabo blokade RAAS in vnosom soli je bila signifikantna (P ¼ 0.02), z močnejšo negativno povezavo pri bolnikih, ki niso uporabljali blokade RAAS. Obstajal je trend k pomembni interakciji s starostjo (P ¼ 0.06) in izhodiščno vrednostjo eGFR (P ¼ 0.07). V primerjavi z bolniki, ki niso uporabljali blokade RAAS, so imeli uporabniki blokade RAAS podoben vnos soli, vendar so bili starejši, pogosteje ženske, imeli so nižji eGFR in druge osnovne razlike (dodatna tabela S2). Pri mlajših bolnikih je bil povprečni vnos soli bistveno višji kot pri starejših (9.0 - 2,7 g v primerjavi z 8.3 - 2,5 g; P=0,002). Vnos soli je bil podoben pri bolnikih z višjo eGFR (8,8 2,8 g) in bolnikih z nižjo eGFR (8,4 2,5 g; P=0,07).
Posredovanje krvnega tlaka, RAAS ali kopeptina
Izvedli smo modele strukturnih enačb, da bi testirali možne mediatorje povezave med izločanjem in naklonom eGFR. Najprej smo preizkusili, ali je bil učinek posredovan z učinkom na krvni tlak. V tem modelu je skupni učinek ocenjen
vnos soli na nagibu eGFR je bil ocenjen kot {{{{10}}}}.13 ml/min na 1,73 m2 na leto na gram kuhinjske soli (95-odstotni IZ: -0.23 do - 0.02; P=0.03). Neposredni učinek krvnega tlaka na naklon eGFR je bil pomemben (0,02 ml/min na 1,73 m 2 na leto na
mm Hg; 95-odstotni IZ: - 0.03 do -0.01; P=0,02). Vendar pa je bil neposredni učinek vnosa soli na sistolični krvni tlak nepomemben (P=0,3). Tako posredni učinek preko sistoličnega krvnega tlaka ni bil pomemben (ocena: - 0.005; 95-odstotni IZ:
{{0}}.01 do 0,003; P=0,3). Ergo ni bilo pomembnega posredovanja sistoličnega krvnega tlaka.
Tabela 3| Povezava ocenjenega vnosa soli in vnosa beljakovin z letno rastjo htTKV (n [283)
Preizkusili smo, ali je učinek vnosa soli na eGFR posredovan z reninom v plazmi in aldosteronom v plazmi pri bolnikih, ki niso uporabljali blokade RAAS (n=58). Pri teh bolnikih je bila mediana vrednost renina v plazmi 1{{10}},6 pg/ml (IQR: 6,5, 16,7), mediana vrednost aldosterona v plazmi pa 265 pg/ml (IQR: 181, 363). Oba posredna učinka nista bila signifikantna (P=0,3 oziroma 0,4), kar kaže, da ni bilo statistično pomembnega posredovanja plazemskega renina ali plazemskega aldosterona.
Nato smo raziskali, ali je povezavo med izločanjem natrija in naklonom eGFR posredoval kopeptin (povprečje 2 vrednosti). Obstajala je visoka korelacija med 2 meritvama kopeptina v plazmi (Spearmanov koeficient: 0.85; P < 0.001)="" (dodatna="" slika="" s1).="" v="" grobem="" modelu="" je="" bil="" skupni="" učinek="" vnosa="" soli="" na="" naklon="" egfr="" ocenjen="" na="" -="" 0,16="" (95-odstotni="" iz:="" -0,23="" do="" -="" 0,09)="" ml/min="" na="" 1,73="" m2="" na="" leto="" na="" gram="" kuhinjske="" soli="" (p="">< 0,001).="" posredni="" učinek,="" posredovan="" s="" kopeptinom,="" je="" bil="" ocenjen="" na="" -="" 0,12="" (95-odstotni="" iz:="" -0,18="" do="" -="" 0,08)="" ml/min="" na="" 1,73="" m2="" na="" leto="" na="" gram="" kuhinjske="" soli="" (p="">< 0,001).="" tako="" učinek="" vnosa="" soli="" na="" naklon="" egfr="" posreduje="" kopeptin="" v="" 77="" odstotkih="" (95-odstotni="" iz:="" 32="" odstotkov="" do="" 100="">
Po tej grobi analizi je bil mediacijski model s kopeptinom prilagojen za morebitne zmede. V multivariabilni analizi so bili izhodiščna starost, spol in eGFR pomembno povezani s kopeptinom v plazmi poleg ocenjenega vnosa soli. Mutacije spola in DNK so bile pomembno povezane z naklonom eGFR poleg vnosa soli ali kopeptina v plazmi. Po prilagoditvi za te spremenljivke je bil skupni učinek vnosa soli na naklon eGFR {{{{10}}}},14 (95-odstotni IZ: -0,23 do -0 .04) ml/min na 1,73 m2 na leto na gram kuhinjske soli (P=0,004), posredni učinek pa je bil - 0.06 (95-odstotni IZ: 0,10 do - 0 0,02; P=0,004) (slika 5). Tako v prilagojeni analizi učinek vnosa soli na naklon eGFR posreduje kopeptin za 45 odstotkov (95-odstotni IZ: 1 do 89 odstotkov). Ni bilo znakov vpliva neizmerjene zmede na te rezultate (dodatna tabela S3).
Ponovili smo mediacijsko analizo z naklonom htTKV kot odvisno spremenljivko. Skupni učinek vnosa soli na naklon htTKV je bil {{0}},59-odstotna rast htTKV na leto na gram kuhinjske soli (95-odstotni IZ: 0,33 do 0.{ {6}}; P < 0.001).="" ni="" bilo="" pomembnega="" posredovanja="" sistoličnega="" krvnega="" tlaka="" (p="0,5)." posredni="" učinek,="" posredovan="" s="" kopeptinom="" v="" plazmi,="" je="" bil="" statistično="" značilen="" (0.15-odstotna="" rast="" httkv="" na="" leto="" na="" gram="" kuhinjske="" soli;="" 95-odstotni="" iz:="" 0,04="" do="" 0,25;="" p="0,006)." tako="" učinek="" vnosa="" soli="" na="" strmino="" httkv="" posreduje="" kopeptin="" v="" plazmi="" za="" 25="" odstotkov="" (95-odstotni="" iz:="" 4="" do="" 45="">
Izvedli smo raziskovalno mediacijsko analizo, da bi ocenili, ali je učinek kopeptina na naklon eGFR posredoval rast htTKV. Hitrost spremembe htTKV je bila pomembno povezana s hitrostjo spremembe eGFR {{0}}.38 odstotkov na ml/min na 1,73 m 2 (P < 0.0{{19}="" }1).="" v="" surovi="" analizi="" je="" bil="" skupni="" učinek="" naravnega="" log-transformiranega="" kopeptina="" v="" plazmi="" na="" naklon="" egfr="" 1,51="" (95-odstotni="" iz:="" 1,88="" do="" 1,14;="" p="">< 0.001),="" posredni="" učinek="" prek="" rasti="" httkv="" je="" bil="" 0.20="" (95-odstotni="" iz:="" 0.34="" do="" 0,05;="" p="0,008)," torej="" 13="" odstotkov="" (95-odstotni="" iz:="" 3-odstotni="" do="" 23="" odstotkov="" )="" mediacija.="" vendar="" pa="" je="" po="" prilagoditvi="" za="" moteče="" dejavnike="" to="" posredovanje="" izgubilo="" statistično="" pomembnost="" s="" posrednim="" učinkom="" 0,12="" (95-odstotni="" iz:="" 0,26="" do="" 0,02;="" p="0,09)" in="" 8="" odstotkov="" (95-odstotni="" iz:="" 2="" odstotka="" do="" 8="" odstotkov)="">
Cistanche lahko izboljša delovanje ledvic
DISKUSIJA
V tej študiji smo ugotovili, da je sol in ne vnos beljakovin povezana z upadom delovanja ledvic pri ADPKD. Učinek je v veliki meri pogojen z ravnijo kopeptina v plazmi, kar kaže na to, da ima lahko uživanje soli škodljive učinke s povečanjem vazopresina.
Povezava vnosa soli z upadom eGFR je v skladu z redkimi prejšnjimi ugotovitvami. Povezava med izločanjem natrija in napredovanjem bolezni ADPKD je bila prvič prikazana v kohorti CRISP, kjer je bila ugotovljena pomembna povezava z rastjo volumna ledvic.5 V multivariabilni analizi ni bila ugotovljena pomembna povezava z upadom eGFR. Vendar je bila to skupina bolnikov z zgodnjo fazo ADPKD, kjer GFR še ni začela upadati. Iskanje povezav s stopnjo znižanja eGFR v taki kohorti je težko. Izločanje natrija v kohorti CRISP je bilo večje kot v naši kohorti (193 86 v primerjavi s 156 65 mmol/24 ur). Podobno v post hoc analizi študije A HALT-PKD, ki je vključevala bolnike z ADPKD v zgodnji fazi, povezava med vnosom soli in znižanjem eGFR ni bila pomembna (P=0,09). Nasprotno pa je v študiji HALT-PKD B (ki je vključevala bolnike z ADPKD v kasnejši fazi, povprečno izločanje natrija je bilo 178 80) povezava med vnosom soli in upadom eGFR res kazala na koristne učinke omejevanja soli.6 To smo lahko potrdili. ugotovitev v kohorti bolnikov z ADPKD s širokim spektrom ledvičnih funkcij. Znotraj sedanje kohorte je bil povprečni vnos soli (in variance) pri mlajših bolnikih bistveno večji kot pri starejših bolnikih. To je morda prispevalo k odkritju trenda k znatno močnejši povezavi med vnosom soli in upadom eGFR znotraj te podskupine.
Teoretično bi lahko bil vnos beljakovin škodljiv zaradi vazodilatacijskih učinkov, ki povzročajo intraglomerularno hiperfiltracijo, ali zaradi povečanja vazopresina.13–15 Kolikor nam je znano, sta le 2 študiji ocenili povezavo med vnosom beljakovin in znižanjem eGFR pri ADPKD. Podobno kot pri izločanju natrija tudi v kohorti CRISP ni bilo mogoče dokazati pomembne povezave med izločanjem sečnine in upadom ledvične funkcije.5 Post hoc analiza študije MDRD prav tako ni pokazala statistično značilnega učinka diete z nizko vsebnostjo beljakovin na naklon eGFR pri ADPKD .12 Vendar pa raziskovalci kažejo, da je to lahko posledica akutnega hemodinamičnega učinka manjšega vnosa beljakovin, ki je povzročil akutno znižanje GFR. Ta učinek je morda izničil kasnejši ugoden učinek počasnejšega upadanja GFR, ker spremljanje ni bilo dovolj dolgo.11 Poleg tega raziskovalci domnevajo, da morda niso imeli dovolj moči, da bi pokazali učinek.11 Ena od prednosti opazovalne narave našega študija je pomanjkanje akutnega učinka dietne intervencije. Zato akutni hemodinamični učinek ne more biti razlaga, zakaj nismo našli povezave zupad delovanja ledvic. Čeprav ne moremo strogo izključiti pomanjkanja moči kot razlage, da ne najdemo povezave med vnosom beljakovin in upadom eGFR, se tudi zdi, da ni bilo trenda v smeri pozitivne povezave po prilagoditvi za morebitne zmede, zaradi česar je manj verjetna.
Možen posredniški mehanizem vpliva vnosa soli na napredovanje bolezni bi lahko bil krvni tlak. Hipertenzija, občutljiva na sol, je pogosta pri CKD. Poleg tega je preskušanje HALT-PKD pokazalo koristne učinke strogega nadzora krvnega tlaka glede rasti TKV pri ADPKD in tudi glede zmanjšanja eGFR v podskupini bolnikov z najhujšo boleznijo.16,17 V naši študiji je dejansko prišlo do negativna povezava med krvnim tlakom in znižanjem eGFR. Vendar pa nismo mogli pokazati pomembne povezave med vnosom soli in krvnim tlakom. V skladu s temi rezultati analiza mediacije ni pokazala pomembne mediacije s sistoličnim krvnim tlakom.
Drug mehanizem, ki je domnevno podlaga za ugoden učinek omejenega vnosa soli na napredovanje bolezni ADPKD, je potenciranje blokade RAAS.6 Post hoc analiza preskušanja diabetične nefropatije z irbesartanom (IDNT) in zmanjšanje končnih točk pri NIDDM z angiotenzinom II Študije antagonista losartana (RENTAL) so pokazale, da manjši vnos natrija s hrano poveča koristne učinke blokade RAAS pri 1137 bolnikih z diabetično nefropatijo.18 Zamisel, da omejevanje soli potencira zaščitne učinke teh zdravil na ledvice, je danes splošno sprejeta. Če pa bi bil mehanizem učinka pri ADPKD okrepitev blokade RAAS, bi pričakovali močnejši koristen učinek omejevanja soli pri uporabnikih blokade RAAS kot pri bolnikih, ki blokade RAAS niso uporabljali. Kot je prikazano na sliki 4, temu ni bilo tako; povezava z vnosom soli je bila najbolj izrazita pri bolnikih, ki niso uporabljali blokade RAAS. Zato se zdi, da okrepitev blokade RAAS ni primarni mehanizem za možne koristne učinke omejevanja soli pri ADPKD. Pri bolnikih, ki niso uporabljali blokade RAAS, nismo mogli pokazati pomembnega mediacijskega učinka niti renina niti aldosterona; vendar nismo imeli dovolj moči za dokončne zaključke.
Ugotovili smo pomembno posredovanje učinka vnosa soli s kopeptinom, nadomestnim markerjem vazopresina. Znano je, da bo povečanje vnosa soli povzročilo povečanje osmolalnosti plazme, kar bo sprožilo izločanje vazopresina.10 Nasprotno pa so v svoji kratkoročni pilotni študiji 34 bolnikov z ADPKD Amro in drugi19 pokazali, da kombinirana sol in omejitev beljakovin v kombinaciji s prilagojenim vnosom vode je povzročila zmanjšanje izločanja vazopresina. Pri kronični ledvični bolezni na splošno lahko vazopresin povzroči relativno glomerularno hiperfiltracijo, ki je potencialno škodljiva.20 Posebej pri ADPKD vazopresin povzroči cistogenezo in je povezan z upadom GFR.19 Zdravljenje z antagonisti receptorja vazopresina V2 izboljša rast volumna ledvic in upad eGFR.8, 9 V tej študiji ni bilo ugotovljeno pomembno posredovanje učinka kopeptina v plazmi na upad eGFR z rastjo htTKV, kar nakazuje, da škodljiv učinek kopeptina morda ni bil primarno posledica rasti ciste. Posredovanje učinka soli na znižanje eGFR z vazopresinom bi prav tako lahko pojasnilo, da ni najti neodvisnega učinka vnosa beljakovin. Poskusi so pokazali, da je sečnina neučinkovit osmol v plazmi: to pomeni, da infuzija natrija povzroči veliko večje povečanje izločanja vazopresina kot enaka infuzija osmolov sečnine.10 Če sečnina ne vpliva na vazopresin in Škodljivi učinki prehranskih dejavnikov pri ADPKD potekajo predvsem prek vazopresina, ne bi pričakovali škodljivega učinka na vnos beljakovin.
Cistanche lahko tonizira ledvice
Ta študija ima omejitve, ki jih je treba obravnavati. Zaradi pomanjkanja standardizirane prehrane so med preiskovanci med študijo verjetno obstajale razlike v vnosu soli in beljakovin, kar lahko prikrije povezave s stopnjo napredovanja bolezni. Zato smo uporabili povprečne vrednosti vseh 24-urnih urinov, ki smo jih zbrali med študijo. Povprečno izločanje je verjetno razumno merilo povprečnega vnosa. Poleg tega zaradi opazovalne narave te študije ni mogoče dati dokončnih zaključkov glede vzročnosti.
Glavne prednosti te študije so pogosti kontrolni obiski, ki omogočajo natančne ocene naklona eGFR, in oceno vnosa beljakovin in soli z merili zlatega standarda: to je z zbiranjem več 24--urnih vzorcev urina čez celotno obdobje študija. Prejšnje študije so pokazale, da je za pridobitev natančnih povezav potrebnih več 24--urnih zbiranj, in dobili smo mediano 5 (IQR: 4, 7) vzorcev na bolnika.21 Končno je to prva študija, ki kaže povezavo med vnosom soli in naklonom eGFR v kohorti, kjer so dobro zastopani bolniki z zgodnjo in poznejšo ADPKB.
Naša ugotovitev, da je 1 g vnosa soli povezan z 0,11 ml/min na 1,73 m2 letne spremembe eGFR, kaže, da bi upoštevanje trenutnih smernic za omejevanje natrija lahko znatno odložilo končno odpoved ledvic. Če bi se 30-letni moški bolnik z eGFR 110 ml/min na 1,73 m2 držal trenutno priporočene največje količine 5 g kuhinjske soli na dan namesto 9,1 g (povprečje v tej kohorti), bi bi hipotetično izboljšal njegovo letno spremembo eGFR s 3,50 ml/min na 1,73 m2 na leto (povprečje v tej kohorti) na 3,05 ml/min na 1,73 m2 na leto. Ta hipotetični bolnik bi odložilkončna ledvična bolezenza 4 leta, od starosti 57 do 61. To hipotezo je treba potrditi v intervencijski študiji. Ker je ta kohorta vključevala nekaj bolnikov z zelo nizkim ocenjenim vnosom soli, ne moremo raziskati možnega učinka nižjega vnosa natrija in zato ne moremo dati priporočila za nižje omejitve natrija od trenutnih smernic. Na podlagi naših podatkov ni znakov, da bi bilo omejevanje beljakovin koristno. Dodatne koristi omejitve soli bi lahko bile zmanjšanje poliurije tako pri ADPKB v pozni fazi kot pri bolnikih, ki uporabljajo antagonist receptorjev vazopresina V2 tolvaptan. V obeh primerih je osmolarno izločanje glavni dejavnik volumna urina zaradi napak pri koncentraciji urina.22 Ali imata vnos beljakovin in soli enak učinek na zmanjšanje poliurije, ostaja predmet prihodnjih študij.
Skratka, ta študija kaže, da je 24--urno izločanje natrija z urinom povezano s stopnjo znižanja eGFR pri ADPKD, in nakazuje, da bi morala biti omejitev soli pomemben poudarek klinikov pri zdravljenju ADPKD.
METODE
Za to študijo smo uporabili podatke opazovalne kohortne študije DIPAK, ki je bila zasnovana za raziskovanje naravnega poteka PKD. Ta kohortna študija se je začela za nadaljevanje spremljanja bolnikov z ADPKD, ki so sodelovali v randomiziranem kontroliranem preskušanju DIPAK 1, v katerem so ocenili renoprotektivni učinek analoga somatostatina lanreotida (n=305). Vključitev v opazovano kohorto je bila razširjena na bolnike z ADPKD iz ambulante (n=489) in še vedno poteka. Podatki so bili zbrani v univerzitetnih medicinskih centrih Groningen, Leiden, Nijmegen in Rotterdam. Zasnova, metode in glavni rezultati preskušanja DIPAK 1 so bili objavljeni drugje. 23, 24 Na kratko, bolniki so bili vključeni med letoma 2012 in 2015, če so bili stari od 18 do 60 let, so imeli ADPKD (modificirana merila Ravine 25) in eGFR med 30 in 60 ml/min na 1,73 m2. Po osnovnem obisku so bolnike pregledali po 4, 8, 12, 48, 96, 120 in 132 tednih, kri pa so odvzeli vsakih 12 tednov. Po koncu preskušanja se je 175 bolnikov strinjalo z nadaljevanjem spremljanja. Merila za vključitev v opazovalno kohortno študijo so bila starost 18 let in eGFR 15 ml/min na 1,73 m2. Do 31. decembra 2017 so bili vsi primerni bolniki, ki so bili pregledani v ambulantah katerega koli od 4 centrov, pozvani k sodelovanju v opazovalni študiji. Kontraindikacije za sodelovanje v preskušanju in opazovalni kohorti so bile sočasne bolezni ali uporaba zdravil, ki lahko vplivajo na naravni potek ADPKD (npr. diabetes mellitus ali kronična uporaba nesteroidnih protivnetnih zdravil). Za sedanje analize smo vključili bolnike z ADPKD z minimalnim številom ocen eGFR 3 med vsaj 2 leti spremljanja, pri čemer je ostalo 589 bolnikov za analizo (diagram poteka Krepitev poročanja o opazovalnih študijah v epidemiologiji [STROBE], slika 1). Opazovalno študijo DIPAK je odobril Institucionalni revizijski odbor Univerzitetnega medicinskega centra Groningen in je bila izvedena v skladu s smernicami Mednarodne konference o usklajevanju – dobre klinične prakse. Pisno informirano soglasje je bilo pridobljeno od vseh bolnikov.
Meritve
Kreatinin je bil v vzorcih, shranjenih pri {{0}}C, izmerjen z masno spektrometrijo redčenja izotopov – sledljivo encimsko metodo. eGFR je bil ocenjen s formulo CKD-EPI (Cronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration), ki temelji na kreatininu. Koncentracije kopeptina v plazmi na tešče so bile izmerjene s sendvič imunskim testom (B‧R‧A‧H‧M‧S, Thermo Fisher Scientific, Berlin, Nemčija), na začetku pri vseh bolnikih in tudi v 12. tednu pri bolnikih v študiji DIPAK 1. Renin (Renin III Generation RIA; Cisbio Bioassays, Codelet, Francija) in aldosteron (Demeditec Diagnostics GmbH, Kiel, Nemčija) sta bila izmerjena na začetku z radioimunološkim testom. Osmolalnost smo merili z metodo zniževanja zmrziščne točke, koncentracijo natrija in kalija z ionsko specifičnimi elektrodami, sečnino pa z encimsko kinetičnim testom. Slikanje z magnetno resonanco je bilo izvedeno po standardiziranem protokolu slikanja z magnetno resonanco brez uporabe intravenskega kontrasta. TKV je bil ocenjen z ročnim sledenjem T2-uteženim slikam koronalne magnetne resonance z uporabo programske opreme Analyze direct 9.0 (Ana lyzeDirect, Inc., Overland Park, KS).
24-ura urina
Štiriindvajseturni vzorci urina so bili zbrani na začetku; v 12., 48., 96., 120 in 132. tednu; in v primeru predčasnega konca zdravljenja med preskušanjem DIPAK 1 in nato vsako leto. Za vse analize so bile uporabljene povprečne vrednosti vseh razpoložljivih 24-urnih vzorcev urina. Natrij smo izmerili z ionsko specifičnimi elektrodami, sečnino pa z encimsko kinetičnim testom. Vnos soli je bil ocenjen tako, da se izločanje natrija pomnoži z vsoto molske mase natrija in klorida: vnos soli ¼ izločanje natrija (mol) (22,99 þ 35,45). Skupni vnos beljakovin je bil ocenjen na podlagi izločanja sečnine po metodi Maronija et al.27: vnos beljakovin ¼ [izločanje sečnine (mmol) 0.028 þ 0,031 telesne teže (kg)] 6,25.
Statistične analize
Za statistične analize smo uporabili SPSS različico 23 (IBM Corp., Armonk, NY) ali Stata SE 14 (StataCorp, College Station, TX) v primeru analiz linearnega mešanega modela. Za vse analize je bil 2-stranski P < 0.05="" ocenjen="" kot="" statistično="">
Analize ponovljenih meritev mešanega modela so bile uporabljene za ovrednotenje povezanosti prehranskega vnosa z naklonom naklona eGFR, vse razpoložljive ocene eGFR pa so bile vključene v analizo naklona. Za izločanje natrija in sečnine so bile uporabljene povprečne vrednosti vseh razpoložljivih 24--urnih odvzemov urina. Odsek in naklon sta se lahko naključno spreminjala z nestrukturirano kovariančno matriko. Fiksni učinki v modelih so bili čas, izločanje natrija (ali ocenjeni vnos soli), telesna masa, starost, spol, htTKV in mutacija DNK ter interakcije teh spremenljivk s časom. Pomemben medsebojni čas izločanja natrija pomeni povezavo z letnim znižanjem eGFR. Podobne analize so bile izvedene za izločanje sečnine (ali ocenjeni vnos beljakovin). Bolniki so bili vključeni v analizo vseh podatkov, ki so bili na voljo seznamno (popolna analiza primera). Med preskušanjem DIPAK 1 je bilo opravljeno nadaljnje slikanje z magnetno resonanco. Sprememba htTKV je bila ocenjena z uporabo log10-transformiranega htTKV
podatkov je bil antilog ocenjenega učinka izpeljan iz analize mešanega modela, da se zagotovi letna odstotna sprememba htTKV. Validacija modela je bila izvedena z vizualnim pregledom rezidualnih ploskev. Narisali smo histograme ostankov stopnje 1 in histograme ostankov naključnih naklonov in presekov. Standardizirani ostanki so bili narisani v primerjavi s predvidenimi vrednostmi in časom.
We performed a number of sensitivity analyses. Salt and protein intake were corrected for actual body weight and ideal body weight. Ideal body weight was derived using a body mass index of 22 kg/m2 as reference. Furthermore, the analyses were repeated excluding the 142 patients who received lanreotide treatment during the DIPAK 1 trial. We also performed sensitivity analyses to investigate the effect of urine collection errors. We repeated the analyses with median urinary excretion values instead of the mean, and we excluded follow-up urine collections if creatinine excretion was >30 odstotkov drugačen od povprečja. Nazadnje smo izvedli analizo občutljivosti, pri kateri smo namesto izhodiščnih 24-urnih zbiranj
povprečje in izvedli smo analizo občutljivosti, v kateri smo prilagodili albuminurijo.
Cistanche lahko prepreči okužbo ledvic
Modeli strukturnih enačb so bili uporabljeni za izvedbo mediacijske analize z naklonom eGFR kot spremenljivko izida; ocenjeni vnos soli kot izpostavljenost; in sistolični krvni tlak, kopeptin v plazmi, renin v plazmi in aldosteron v plazmi kot potencialni mediatorji. Za kopeptin je bilo za analizo mediacije uporabljeno povprečje 2 meritev. Kopeptin je bil naravno log-transformiran. Mediacijske analize z reninom in aldosteronom v plazmi so bile opravljene le pri bolnikih, ki niso uporabljali blokade RAAS. Kot latentni spremenljivki sta bila dodana naklon in presek eGFR. V nasprotju z longitudinalnimi modeli mešanih učinkov modeli strukturnih enačb latentne rasti zahtevajo časovno strukturirane podatke (tj. podatke, zbrane istočasno od izhodišča za vsakega subjekta). Zato podatkov iz opazovalne študije DIPAK ni bilo mogoče združiti s podatki iz preskušanja DIPAK 1 in v to analizo so bili vključeni samo podatki, zbrani med preskušanjem DIPAK 1. Ista analiza je bila ponovljena z rastjo htTKV kot spremenljivko izida.
V primeru pomembnega mediacijskega učinka na naklon eGFR smo raziskali vlogo potencialne izmerjene in neizmerjene zmede. Kot morebitne moteče dejavnike smo ovrednotili starost, spol, telesno površino, izhodiščno eGFR, izhodiščno TKV (log{{0}}transformirano), mutacijo DNK (PKD1 ali PKD2), uporabo blokade RAAS in uporabo diuretikov. Ocenili smo zmedo med izpostavljenostjo in posrednikom, zmedo med mediatorjem in rezultatom ter zmedo med izpostavljenostjo in posrednikom. Z uporabo modelov strukturnih enačb smo ocenili univariabilne povezave potencialnih zmede z mediatorjem in izidom. Kasneje smo dodali vse morebitne zmede, ki so bile univariabilno povezane z multivariabilnim modelom. Spremenljivke, ki so bile povezane z izpostavljenostjo ali izidom v multivariabilni analizi (P <0,05) po="" povratni="" izločitvi,="" so="" bile="" vključene="" v="" mediacijski="" model="" strukturne="" enačbe.="" vpliv="" neizmerjene="" zmede="" je="" bil="" ovrednoten="" s="" serijo="" analiz="" občutljivosti="" po="" metodi="" imai="" et="">
Analize podskupin so bile izvedene za povezavo med vnosom soli in naklonom eGFR z vključitvijo izraza interakcije med podskupino in vnosom soli (podskupina za vnos soli) v večvariabilnem mešanem modelu, prilagojenem glede na starost, spol in telesno površino. Če je bil izraz interakcije pomemben, se je podskupina štela za pomembnega moderatorja za povezavo.
RAZKRITJE
Avtorji so od Ipsena (proizvajalca analoga somatostatina) prejeli neomejeno donacijo kot sofinanciranje za randomizirano kontrolirano preskušanje, ki ga vodijo raziskovalci (študija DIPAK 1).
ZAHVALA
Konzorcij DIPAK je meduniverzitetno sodelovanje na Nizozemskem, ki je bilo ustanovljeno za preučevanje ADPKB in razvoj racionalnih strategij zdravljenja te bolezni. Konzorcij DIPAK sponzorirajo Health Holland, Dutch Kidney Foundation (dotacije CP10.12 in CP15.01) in nizozemska vlada (dotacija LSHM15018). To študijo je sponzorirala Nizozemska fundacija za ledvice (štipendija 18OKG04).
DOPOLNILNO
MATERIAL Dodatna datoteka (Word)
Slika S1. Raztreseni diagram meritev kopeptina na začetku in v 12. tednu.
Tabela S1. Analize občutljivosti: povezave z naklonom ocenjene GFR.
TabelaS2. Osnovne značilnosti bolnikov, ki uporabljajo blokado RAAS, in bolnikov, ki ne uporabljajo blokade RAAS.
Tabela S3. Posredovanje analize občutljivosti.
REFERENCE
1. Bolezen ledvic: Delovna skupina za izboljšanje globalnih rezultatov (KDIGO) za kronično ledvično boleznijo. Smernice klinične prakse KDIGO 2012 za vrednotenje in obvladovanje kronične ledvične bolezni. Kidney Int Suppl. 2013; 3: 1–150.
2. Humalda JK, Navis G. Omejitev natrija v prehrani: zanemarjena terapevtska priložnost pri kronični ledvični bolezni. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2014; 23: 533–540.
3. Kasiske BL, Lakatua JD, Ma JZ, Louis TA. Metaanaliza učinkov omejevanja prehranskih beljakovin na stopnjo upada delovanja ledvic. Am J Kidney Dis. 1998; 31: 954–961.
4. Yan B, Su X, Xu B, et al. Vpliv prehranske omejitve beljakovin na napredovanje kronične ledvične bolezni: sistematični pregled in metaanaliza. PLoS One. 2018; 13: e0206134.
5. Torres VE, Grantham JJ, Chapman AB, et al. Potencialno spremenljivi dejavniki, ki vplivajo na napredovanje avtosomno dominantne policistične bolezni ledvic. Clin J Am Soc Nephrol. 2011; 6: 640–647.
6. Torres VE, Abebe KZ, Schrier RW, et al. Omejitev soli v prehrani je koristna za zdravljenje avtosomno dominantne policistične bolezni ledvic. Kidney Int. 2017; 91: 493–500.
7. Boertien WE, Meijer E, Li J, et al. Povezava kopeptina, nadomestnega markerja za arginin vazopresin, s spremembo skupnega volumna ledvic in upadom GFR pri avtosomno dominantni policistični bolezni ledvic: rezultati iz kohorte CRISP. Am J Kidney Dis. 2013; 61: 420–429.
8. Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, et al. Tolvaptan pri bolnikih z avtosomno dominantno policistično boleznijo ledvic. N Engl J Med. 2012; 367: 2407–2418.
9. Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, et al. Tolvaptan v poznejši fazi avtosomno dominantne policistične bolezni ledvic. N Engl J Med. 2017; 377: 1930–1942.
10. Zerbe RL, Robertson GL. Osmoregulacija žeje in izločanje vazopresina pri ljudeh: Učinek različnih topljencev. Am J Physiol. 1983; 244: E607–E614.
11. Levey AS, Greene T, Beck GJ, et al. Omejitev prehranskih beljakovin in napredovanje kronične ledvične bolezni: kaj so pokazali vsi rezultati študije MDRD? Sprememba prehrane v študijski skupini za ledvično bolezen. J Am Soc Nephrol. 1999; 10: 2426–2439.
12. Klahr S, Breyer JA, Beck GJ, et al. Omejitev beljakovin v prehrani, nadzor krvnega tlaka in napredovanje policistične bolezni ledvic. Sprememba prehrane v študijski skupini za ledvično bolezen. J Am Soc Nephrol. 1995; 5: 2037–2047.
13. Brenner BM, Meyer TW, Hostetter TH. Prehranski vnos beljakovin in progresivna narava ledvične bolezni: vloga hemodinamsko posredovane glomerularne poškodbe v patogenezi progresivne glomerulne skleroze pri staranju, ablaciji ledvic in intrinzični ledvični bolezni. N Engl J Med. 1982; 307: 652–659.
14. Brenner BM. Hemodinamsko posredovana glomerularna poškodba in progresivna narava bolezni ledvic. Kidney Int. 1983; 23: 647–655.
15. Banker L, Roussel R, Bouby N. Glomerularna hiperfifiltracija, povzročena z beljakovinami in sladkorno boleznijo: vloga glukagona, vazopresina in sečnine. Am J Physiol Renal Physiol. 2015;309:F2–F23.
16. Irazabal MV, Abebe KZ, Bae KT, et al. Zasnova prognostične obogatitve v kliničnih preskušanjih za avtosomno dominantno policistično ledvično bolezen: klinično preskušanje HALT-PKD. Presaditev Nephrol Dial. 2017; 32: 1857–1865.
17. Schrier RW, Abebe KZ, Perrone RD, et al. Krvni tlak pri zgodnji avtosomno dominantni policistični bolezni ledvic. N Engl J Med. 2014; 371: 2255–2266.
18. Lambers Heerspink HJ, Holtkamp FA, Parving HH, et al. Zmerni vnos natrija v prehrani okrepi zaščitne učinke zaviralcev angiotenzinskih receptorjev na ledvice in srce. Kidney Int. 2012; 82: 330–337.
19. Amro OW, Paulus JK, Noubary F, Perrone RD. Nizkoosmolarna dieta in prilagojen vnos vode za zmanjšanje vazopresina pri avtosomno dominantni policistični bolezni ledvic: pilotno randomizirano kontrolirano preskušanje. Am J Kidney Dis. 2016; 68: 882–891.
20. Bankir L, Bichet DG. Kaj nam lahko kopeptin pove pri bolnikih z avtosomno dominantno policistično boleznijo? Kidney Int. 2019; 96: 19–22.
21. Olde Engberink RHG, van den Hoek TC, van Noordenne ND, et al. Uporaba ene same osnovne vrednosti v primerjavi z večletnim 24--urnim zbiranjem urina za oceno dolgoročnega vnosa natrija in s tem povezanega srčno-žilnega in ledvičnega tveganja. Naklada. 2017; 136: 917–926.
22. Kramers BJ, van Gastel MDA, Boertien WE, et al. Determinante volumna urina pri bolnikih z ADPKD, ki uporabljajo antagonist receptorja vazopresina V2 tolvaptana. Am J Kidney Dis. 2019; 73: 354–362.
23. Meijer E, Drenth JP, D'Angelo H, et al. Utemeljitev in zasnova študije DIPAK 1: randomizirano kontrolirano klinično preskušanje, ki ocenjuje učinkovitost lanreotida za zaustavitev napredovanja bolezni pri avtosomno dominantni policistični bolezni ledvic. Am J Kidney Dis. 2014; 63: 446–455.
24. Meijer E, Visser FW, van Aerts RMM, et al. Vpliv lanreotida na delovanje ledvic pri bolnikih z avtosomno dominantno policistično boleznijo ledvic: randomizirano klinično preskušanje DIPAK 1. JAMA. 2018; 320: 2010–2019.
25. Pei Y, Obaji J, Dupuis A, et al. Enotni kriteriji za ultrazvočno diagnozo ADPKD. J Am Soc Nephrol. 2009; 20: 205–212.
26. Sands JM, Bichet DG, American College of Physicians. Ameriško fiziološko društvo. Nefrogeni diabetes insipidus. Ann Intern Med. 2006; 144: 186–194.
27. Maroni BJ, Steinman TI, Mitch WE. Metoda za oceno vnosa dušika pri bolnikih s kronično odpovedjo ledvic. Kidney Int. 1985; 27: 58–65.
28. Imai K, Keele L, Yamamoto T. Identifikacija, sklepanje in analiza občutljivosti za vzročne mediacijske učinke. Statistik Sci. 2010; 25: 51–71.
