2. del: Potencialne koristi flavonoidov na napredovanje ateroskleroze z njihovim učinkom na razdražljivost žilnih gladkih mišic

Za več podrobnosti kontaktirajtetina.xiang@wecistanche.com

Kliknite povezavo, če želite izvedeti 1. del:https://www.xjcistanche.com/news/part1-potential-benefits-of-flavonoids-on-the-55147149.html

3. Flavonoidi pri aterosklerozi

3.1. Splošni pojmi

3.1.1. Razvrstitev in struktura

Flavonoidiimajo osnovno strukturo, ki je sestavljena iz dveh aromatskih ali fenilnih obročev, A in B, in enega heterocikličnega obroča C; zadnji obroč je oblikovan z atomom kisika (slika 2). Njihova osnovna struktura vsebuje 15 ogljikov, ki jih lahko skrajšamo kot C6-C3-C6 [12,102], in lahko imajo več kot en substituent, ki tvori različne spojine, ker lahko osnovna struktura flavonoida trpi spremembe. Te spremembe vključujejo povečanje ali zmanjšanje števila hidroksilnih skupin, metilacijo flavonoidnega jedra ali hidroksilnih skupin, metilacijo orto hidroksilnih skupin, dimerizacijo, tvorbo bisulfatov in glikozilacijo hidroksilnih skupin za proizvodnjo flavonoidov O-glikozidov ali glikozilacijo jeder flavonoidov. za proizvodnjo flavonoidov C-glikozidov. Večina jih spada v naslednje skupine: halkoni, avroni, flavanoli, katehini, flavoni, flavonoli, flavanoni, izoflavoni in antocianidini. Nekatere značilnosti, po katerih jih razlikujemo glede na njihovo strukturo, npr. izoflavoni, imajo obroč B na položaju 3 križa [103] (tabela 3).

3.1.2. Prehranski vir in absorpcija flavonoidov

Antocianidine običajno najdemo v rastlinskih pigmentih, medtem ko so flavanoli v sadju in čaju, flavonoli v zelenjavi in ​​sadju, flavanoni v citrusih, flavoni v zelenjavi, izoflavoni v stročnicah, halkoni v zelenjavi in ​​sadju ter auroni v cvetočih rastlinah. Vendar so njihovi fiziološki učinki odvisni od njihove biološke uporabnosti, začenši s procesom absorpcije. Na splošno zaužijemo večje količine antocianinov, flavonolov, flavan{0}}olov in flavanonov. Naravna oblikaflavonoidiv rastlinah so glikozidi. Uživamo jih kot -glikozide, razen katehinov. EnzVmes hidrolizirajo te spojine v krtačastem robu epitelijskih celic tankega črevesa. Sproščeni aglikoni so lipofilni in lahko prečkajo membrane s pasivno difuzijo v celice brez pomoči prenašalcev; vendar so stopnje prepustnosti odvisne od velikosti in hidrofobnosti. Preden preidejo v krvni obtok, jih presnavljajo encimi in pretvorijo v sulfat, glukuronid in/ali metilirane metabolite. Absorpcija večine od njih poteka v tankem črevesu (tabela 3). Če se ne absorbirajo, se premaknejo v distalne črevesne dele, kjer pride do interakcije z mikrobioto in proizvodnje drugih metabolitov [104,105]. Avroni so bili uporabljeni za razvoj barvil in zdravil; njihova predvidena absorpcija je v črevesju, kar dokazujejo in silico farmakokinetični parametri ADMET [106].

Kliknite tukaj, če želite izvedeti več o izdelkih

3.1.3. Antioksidativni mehanizmi flavonoidov

Značilna flavonoidna struktura jim daje antioksidativne lastnosti. V nekaterih primerih se borijo proti dvema ciljema hkrati; na primer, opazili so, da lahko pride do zaviranja oksidacije holesterola-LDL [110,111] in agregacije trombocitov samo z eno spojino [112]. V drugih primerih zavirajo oksidaze, tj. lipoksigenazo in ciklooksigenazo [113,114], ali povzročijo kelacijo prehodnih kovin železa ali bakra [115], s čimer uravnavajo ravni kovin v krvi [116].

Vnos flavonoidov v zdravi prehrani je večji od vnosa drugih antioksidantov, kot so vitamini C ali E in karoteni[117]. Nekateri flavonoidi imajo veliko sposobnost delovanja na proste radikale in jih nevtralizirajo z darovanjem elektronov in prenosom vodika; to velja za kvercetin in miricetin, ker imata orto hidroksilne skupine v obroču B na položaju C3' in C4' ali C4' in C5' (slika 3). Ta lastnost jim skupaj s strukturo flavonola daje boljšo antioksidativno sposobnost [118].

Drug antioksidativni mehanizem je možen za kateri koli C3-OH ali C5-OH flavon z donacijo elektronov, kjer se tavtomerna oblika lahko obnaša kot antioksidant in vivo z zaviranjem prooksidantnih encimov (slika 4) [119] .

Kelatorji železovih ionov preprečujejo vezavo železa na komponente membrane in preprečujejo obarjanje Fe(OH)3; ta proces prepreči nastanek hidroksilnih radikalov ali peroksidov (slika 5) [120].

Za flavonoide je bilo opisanih nekaj zahtev, da imajo sposobnost zaviranja nekaterih oksidaz, kot je OH skupina vsaj pri C7 ali en dodatni OH pri C5, vključno z dvojno vezjo med C2 in C3 v benzopironskem obroču. Kateholna skupina v obroču B je lahko prisotna, da ima inhibitorno aktivnost na ksantin oksidazo (slika 6). Ta encim katalizira oksidacijo ksantina in hipoksantina v sečno kislino [121-123]; to lahko uporabimo kot osnovo za sintezo inhibitorjev za ta encim.

Flavonoidi lahko zavirajo lipoksigenaze, če izpolnjujejo strukturne specifikacije, kot so dvojna vez med C2 in C3, karbonilna skupina v C4 in kateholna skupina v obroču B (OH v C4' je temeljni, v kombinaciji z OH v C3' ali C5) .Presežek OH skupin zmanjša lipofilno afiniteto flavonoidov (slika 7)[124].

Znano je, da lahko aglikoni zaščitijo lipide, saj so flavonoidi brez glikozidnih skupin manj topni v vodi, bolj reaktivni in so lahko bližje lipidom kot glikozil-flavonoidi. Sodelujejo lahko v reakciji lipoksigenaze, pri čemer oddajo vodik z enim elektronom v zadnjem koraku reakcije, da dobijo stabilen lipid, ki je bil predhodno oksidiran (slika 8) [125,126].

3.2. Učinek flavonoidov pri aterosklerozi

Uživanje flavonoidov v redni prehrani je bilo povezano z zmanjšanjem dejavnikov tveganja za aterosklerozo, kar je verjetno zaradi njihovih antioksidativnih in vazoaktivnih lastnosti [127]. Koristni učinki so povezani z zdravjem ožilja, vključno z zaviranjem oksidacije LDL [128], delovanjem proti trombocitom [129], zmanjšanjem aterosklerotičnih lezij [130], znižanjem krvnega tlaka [131], boljšim delovanjem endotelija [132] in izboljšanje funkcij gladkih mišic žil [133]. Učinki na VSMC so lahko povezani z modulacijo aktivnosti ionskih kanalčkov, saj učinek v večini primerov povzroči vazodilatacijo. Učinek apigenina ali dioklecijana na kalijeve kanale zmanjša njihovo aktivnost in povzroči vazorelaksacijo. Drugi flavonoidi povzročijo popolno vazorelaksacijo, na primer flavoni in flavanoni, kot so akacetin, krizin, apigenin, hesperetin, pinocembrin, luteolin, 4'-hidroksiflavon, 5-hidroksi flavon, 5-metoksiflavon, {{12} }hidroksiflavanon in 7-hidroksi flavon; delno sprostitev opazimo s kvercetinom, kvercitrinom, hesperidinom in rhoifolinom; in nekateri od njih ne povzročijo sprostitve, kot sta kvercetagetin in baicalein [134].

Učinek proti aterosklerozi so proučevali predvsem pri dveh velikih skupinah flavonoidov: flavonolih in flavan{1}}olih, ker so najpogostejše spojine v človeški prehrani. Tudi strukturno sta si podobna; oba vsebujeta hidroksilno skupino pri C3; vendar flavonoli vsebujejo karbonilno skupino pri C4 in dvojno vez med C2 in C3 iz heterocikličnega obroča, medtem ko flavan-3-oli ne. Njihov učinek so proučevali pri številnih bioloških aktivnostih z naslednjimi ugotovitvami: oksidacija LDL je bila zmanjšana ex vivo z uporabo kvercetina in glabridina [93,94], serumska oksidacija LDL pri apoE-/- miših je bila zmanjšana z zdravljenjem z miricitrinom [91], ROS aorte je bil zmanjšan s kemferolom [92], koncentracija maščob v plazmi pa je bila zmanjšana s kvercetinom [135].

Flavonoidi se zmanjšajooksidativni stresz lovljenjem prostih radikalov in reaktivnih kisikovih vrst [136], znižanjem regulacije ciklooksigenaze in lipoksigenaze [137-139], uravnavanjem celičnih antioksidantov [140] in izboljšanjemprotivnetno[141]. Pri napredovanju ateroskleroze lahko flavonoidi preprečijo nastanek trombov in izboljšajo presnovo lipidov in glukoze [142-144].

Ko zaužijemo flavonoide, jih presnovimo v glikozide ali aglikone. Agly-cones so bolj liposolubilni in sposobni interakcije s celičnimi membranami kot glikozidni flavonoidi [145,146]. Ta lastnost jim pomaga pri stiku z ionskimi kanali.

3.3. Učinek flavonoidov v ionskih kanalih VSMC

Flavonoidi vplivajo na ionske kanale na plazemski membrani VSMC. Modulacija je odvisna od tega, kateri flavonoid nanje vpliva. Potencial membrane gladkih mišičnih celic se modulira neposredno s premikanjem kalcijevih ionov iz zunajceličnega prostora v citoplazemski prostor in posredno s sproščanjem kalcija iz sarkoplazemskega retikuluma in mitohondrijev, kot smo že omenili [86].

Ustrezne količine flavonoidov s hrano vplivajo razvojbolezni srca in ožiljaz zaščito bioaktivnosti endotelijskega dušikovega oksida. Flavonoidi tudi motijo ​​​​signalne kaskade vnetja. Preprečijo lahko prekomerno proizvodnjo NO in njene škodljive posledice. V zdravih tkivih lahko flavonoidi povečajo aktivnost endotelijske sintaze dušikovega oksida (Enos), ki je potrebna za vazodilatacijo. Pri oksidativnem stresu in vnetnih stanjih flavonoidi zavirajo pot NFkB, da preprečijovnetje. Flavonoidi zmanjšajo ravni peroksinitrita in superoksida ter preprečijo prekomerno izražanje encimov, ki ustvarjajo ROS [147].

Fusi idr. (2017) so s priklopno analizo proučevali interakcijo med flavonoidi in podenoto lc kanala Cav1.2. Analizirali so dve skupini flavonoidov; prva skupina je zavirala kalcijeve tokove: scutellarein, morin, 5-hidroksi flavon, trihidroksiflavon, (±)-naringenin, daidzein, genistein, krizin, resokaempferol, galangin in baicalein, druga skupina pa je spodbujala kalcijeve tokove: miricetin, kvercetin, izorhamnetin, luteolin, apigenin, kaempferol in tamariksetin. Ta študija je pokazala razlike med interakcijami flavonoidov; epigalokatehin galat vpliva na tokove Cav1.2 na način, neodvisen od endotelija, medtem ko epikatehin galat nanje ne vpliva. Hesperetin in kardamon blokirata kanale Cav1.2 in povečata Kv tokove, kar povzroči vazorelaksacijo. Istočasno kemferol 3-O-(6'-trans-p-kumaroil)- -D-glukopiranozid (salidrozid) povzroči delno inhibicijo kanalov Cav1.2 v žilnih gladkih mišicah [148].

Drugi možni mehanizmi, ki vplivajo na aterosklerozo, vključujejo učinek flavonoidov na ionske kanale za uravnavanje krvnega tlaka. Marunaka (2017) poroča o aktivnosti kvercetina zunaj žilnega tkiva, ki stimulira Na plus -K plus -2Cl-kotransporter 1 (NKCC1), ki uravnava citosolno koncentracijo Cl v pljučnih endotelijskih celicah. Povišana koncentracija klorida zmanjša izražanje epitelijskih Na* kanalčkov, nadzoruje volumen krvi z reabsorpcijo Nat s posledičnim znižanjem krvnega tlaka [149].

Pred kratkim so Fusi et al. (2020) so preučevali ugodne učinke flavonoidov na srčno-žilni sistem, s poudarkom na študiji kalijevih kanalčkov z analizo priklopa. Opisujejo interakcije flavonoidnih kanalov na molekularni ravni in jih povezujejo z eksperimentalnimi dokazi. Opazili so, da so glavni vazodilatacijski učinki povezani z odpiranjem K kanalov. V nekaterih poskusih je učinek odvisen od odmerka; na primer, baicalin v dnevnih odmerkih od 50 do 200 mg/kg telesne teže zniža krvni tlak v poskusu s hipertenzivnimi podganami zaradi ATP-odvisne aktivacije K plus (KATp) [150].

4. Učinki flavonoidov na aterosklerozo prek modulacije ionskih kanalov v aktivnosti VSMC

Flavonoidi lahko vplivajo na različne ionske kanale v VSMC in povzročijo spremembe v napredovanju ateroskleroze. Učinki lahko modulirajo aktivnost ionskih kanalčkov in povzročijo spremembe v ionskih tokovih in žilnem tonusu. Več flavonoidov zavira kalcijeve tokove, kar povzroči vazorelaksacijo; to je primer genisteina, floretina in biohanina-A, ki delujejo prek mehanizma, neodvisnega od endotelija; ta mehanizem ne vključuje na ATP občutljivih kalijevih kanalov, lahko pa vključuje druge kanale[151]. Scutellarin sprošča aortne obroče podgan v od odmerka odvisni obliki z zaviranjem kalcijevih tokov; ta proces je neodvisen od napetostno odvisnih kalcijevih kanalov, kar dokazuje sodelovanje drugih kalcijevih kanalov pri posredovanju dotoka kalcija med kontrakcijo. Kandidati za to dejanje med drugim vključujejo neselektivne kationske kanale, kalcijeve kanale, ki jih upravljajo receptorji (ROCC), in kalcijeve kanale, ki jih upravljajo skladišča (SOCC). Zaradi tega učinka se skutelarin uporablja za zdravljenje ishemičnih bolezni ali hipertenzije, povezane z aterosklerozo [152]. Druge biološke aktivnosti, povezane z relaksacijskim delovanjem flavonoidov, so antiagregacija trombocitov in zaviranje proliferacije celic gladkih mišic [153]. Daidzein, genistein, apigenin in trans-resveratrol zavirajo SOCC in ovirajo agregacijo trombocitov in tvorbo trombov, z učinkom, ki je povezan z sekundarnimi prenašalci [154].

Epigalokatehin iz zelenega čaja lahko deluje na dveh ravneh: prvič, poveča dotok kalcija, da ustvari od endotelija neodvisno vazokonstrikcijo, in drugič, z zaviranjem napetostno odvisnih kalcijevih kanalčkov, da povzroči vazodilatacijo. Dolgotrajno zdravljenje z 200 mg/kg/dan epigalokatehina pomembno zniža sistolični krvni tlak pri podganah s spontano hipertenzijo; pri normotenzivnih podganah so bili učinki prikazani pri odmerku 25-100 mg/kg/dan [155,156]. （一）-epigalokatehin-3-galat in （-）-epikatehin-3-galat zmanjšata aktivnost Karpovih kanalčkov pri nizkih koncentracijah, višje koncentracije pa popolnoma zavirajo kanal [157]. Kvercetin je flavonoid, ki aktivira kanale L-tipa Ca2 plus v VSMC; vendar pa so s kvercetinom povzročeni vazorelaksacijski mehanizmi pomembnejši od povečanja dotoka Ca2. Po drugi strani pa rutin, glikozidna oblika kvercetina, zaradi svoje manjše liposolubilnosti deluje samo med relaksacijo, odvisno od endotelija [158]. Kvercetin zmanjša izražanje celične površinežilnicelične adhezijske molekule in zmanjša peroksidacijo lipidov [109]. Pomembni učinki kvercetina so opaženi v arterijah odpornosti v primerjavi s prevodnimi arterijami [107].

Aktivacija s kalcijem aktiviranih kalijevih kanalov je ključni mehanizem pri vazorelaksaciji, ki jo povzročajo flavonoidi. Kaempferol aktivira BKCa kanale endotelijskih celic, kar povzroči hiperpolarizacijo membrane, in ta mehanizem prispeva k vazodilataciji [159], medtem ko puerarin aktivira BKCa kanale na gladkih mišičnih celicah, kar povzroči vazodilatacijo [160]. Dioklecijan povzroča hipotenzijo pri normalnih podganah, ki je posledica odprtja kanalov KCa [161. Saponara et al. (2006) so dokazali, da naringenin aktivira kanale BKCa in razširi aortne obroče [162]. Enake rezultate smo dobili s kvercetinom, puerarinom, epigalokatehinom in proantocianidini z aktivacijo ionskih kanalčkov, hiperpolarizacijo in vazorelaksacijo [162-164]. Prispevek agonistov BKCa pri aterosklerozi je znižanje krvnega tlaka in izboljšanje drugih srčno-žilnih simptomov [160].

Genistein zavira tok Kv s počasnim obnavljanjem napetostno odvisnih kalijevih kanalčkov [165]. Aktivacija kalijevih kanalov kaže vazodilatacijske učinke. Tilianin povzroči vazorelaksacijo, ki se lahko pojavi zaradi odprtja teh kalijevih kanalčkov [166]. Kolaviron, amentoflavon, pinocembrin, luteolin in kardamon delujejo z dvema učinkoma: prvič, z zmanjšanjem kalcijevih tokov in, drugič, s povečanjem kalijevih tokov, oba povečata vazodilatacijo [167-171].

Calderone et al. (2004) so ​​raziskovali od endotelija neodvisen vazorelaksacijski učinek flavonoidov, ki ga posredujejo kalijevi kanalčki. Njihovi rezultati so pokazali, da sta bila dva flavonoida skoraj popolnoma neučinkovita: baicalein in kvercetagetin. Kvercetin, kvercitrin, rhoifolin in hesperidin so imeli delne vazorelaksacijske učinke, medtem ko so ostali pokazali popolne vazorelaksacijske učinke, kot so akacetin, apigenin, krizin, hesperetin, luteolin, pinocembrin, 4'-hidroksiflavanon, 5-hidroksi flavon, {{ 5}}metoksiflavon, 6-hidroksiflavanon in 7-hidroksi flavon, ki vsi spadajo v skupine flavanonov in flavonov. Študija je zaključila povezavo med flavonoidno strukturo in kalijevimi kanali z veliko prevodnostjo, aktiviranimi s kalcijem. Zdi se, da je prisotnost skupine C5-OH nujna za interakcijo in tudi za vključitev na ATP občutljivih kalijevih kanalov [134].

Po drugi strani akacetin preprečuje atrijsko fibrilacijo, zavira ultrahitre zakasnjene kalijeve tokove in blokira kalijev tok, aktiviran z acetilholinom, s čimer doseže podaljšanje akcijskega potenciala in efektivnega refraktornega obdobja, kar preprečuje atrijsko fibrilacijo [172]. Študije so pokazale, da izolikviritigenin zavira aterosklerozo z blokiranjem izražanja kanala TRPC5 v VSMC. Ta kanal, ki ga upravlja trgovina, aktivira transkripcijo genov za zgodnji odziv za proliferacijo in selitev [108].

Tabela 4 opisuje učinke flavonoidov na ionske kanale in njihov vpliv na napredovanje ateroskleroze; Slika 9 prikazuje lokalizacijo ionskih kanalov, ki povzema učinke flavonoidov.

Predstavljene so endotelne celice, gladke mišice atrija in gladke mišice žil. Kanale zavirajo (rdeča črta) ali spodbujajo (zelena puščica) flavonoidi, kar ima za posledico različne učinke med napredovanjem ateroskleroze. IKur: ultrahitri zakasnjeni usmernik K plus tokovi; IK: kalijevi tokovi; ICa: kalcijevi tokovi; Kv1.5: napetostno odvisen kalijev kanal; BKCa: s kalcijem aktivirani kalijev kanal z veliko prevodnostjo; Karp: kalijev kanal, aktiviran z ATP; Cav1.2: od napetosti odvisen kalcijev kanal; SKCa: kalijev kanal z majhno prevodnostjo; KCa: s kalcijem aktivirani kalijev kanal; TRPC5: prehodni receptorski potencialni kanonični 5 kanal.

5. Prihodnje perspektive zdravljenja

Škodljivi učinki oksidantov so bili priznani že desetletja in številni patogeni mehanizmi so bili identificirani pri številnih boleznih. Primer ateroskleroze je tipičen primer, saj napredovanje bolezni ne bi potekalo brez oksidacije lipidov, kot je bilo tukaj obširno pregledano. Vendar v pogojih oksidativnega stresa lipidi niso edine prizadete molekule. Za pravilno fiziopatološko razumevanje in prihodnjo zasnovo zdravil je treba upoštevati vlogo drugih spremenjenih molekularnih struktur. S tem pregledom smo poskušali poudariti vlogo napetostno odvisnih ionskih kanalov v VSMC. Regulacija membranskega potenciala je transcendentalna za delovanje mišic in je odvisna od pravilne funkcije posamezne ionske prevodnosti. Še vedno je veliko neodgovorjenih vprašanj o specifični vlogi oksidiranih kanalov med nastankom in razvojem ateroskleroze. Razkrivanje specifičnih patogenih mehanizmov vsake vrste kanala bo odprlo nove terapevtske tarče, ki bi lahko preprečile srčno-žilne zaplete. Tukaj smo prikazali glavne ionske kanale, na katere vpliva oksidacija; potrebna so nadaljnja prizadevanja za opis, kako in kdaj njihovo nepravilno delovanje vpliva na razvoj bolezni.

Po drugi strani pa blagodejni učinki hrane širijo naše možnosti za iskanje novih naravnih spojin, ki jih lahko uporabimo na različnih stopnjah ateroskleroze. Čeprav so antioksidativni, antitrombotični, protivnetni in vazorelaksacijski mehanizmi flavonoidov znani, je treba obseg njihovih koristi razširiti na nove molekularne cilje, ki se običajno ne upoštevajo. Kot je prikazano v tabeli 4, so bili učinki flavonoidov na ionske kanale obširno opisani; vendar je treba podrobneje obravnavati povezavo med njihovo funkcionalno obnovo in izboljšanjem bolezni.

Antioksidativni mehanizmi flavonoidov veljajo za del medicinske kemije; potrebno je poglobiti njihovo strukturno in funkcionalno povezanost ter vlogo farmakokinetike in farmakodinamike za njihov učinek [173]. Nanotehnologija lahko kmalu igra ključno vlogo pri izboljšanju biološke uporabnosti spojin. Prihodnje delo s pomočjo mrežnih farmakoloških pristopov bo potrebno za iskanje pomembnih ciljev pri zdravljenju ateroskleroze. V primeru kvercetina, enega najbolj raziskanih flavonoidov, je nedavna mrežna farmakološka študija identificirala 47 ciljev, povezanih s srčno-žilnimi boleznimi, in 12 poti kjotske enciklopedije genov in genomov, ki lahko kažejo celo sinergistične terapevtske učinke. Študije, kot je analiza priklopa, bodo razkrile natančne mehanizme, s katerimi flavonoidi medsebojno delujejo s specifičnimi lipidi in beljakovinskimi tarčami [174]. Naše delo prikazuje, kako se lahko prehranska in tradicionalna medicina združita s prefinjenimi bioinformacijskimi pristopi, da se z visoko natančnostjo prikažejo specifične molekularne tarče naravnih spojin za podporo razvoju zdravil.

6. Sklepi

Skratka, flavonoidi imajo neposredne ali posredne učinke na ionske kanale in delovanje gladkih mišic žil; so vazodilatatorne spojine,antioksidantizmanjšajo peroksidativne reakcije, zavirajo agregacijo trombocitov in zmanjšajo nagnjenost k trombozi.

Med temi dejavnostmi imajo antioksidativno sposobnost za zaščito LDL, zmanjšanje reaktivnih kisikovih vrst in oksidacijskih encimov, njihovo aktivnost lovljenja kovinskih ionov, krepitev endogene antioksidativne sposobnosti. Združevanje teh dejanj, delovanje na različnih tarčah, vključno z ionskimi kanali, pomembno vpliva na razvoj ateroskleroze in izboljša delovanje žilnih gladkih mišic.

Reference

1. Buckley, ML; Ramji, DP Vpliv disfunkcionalne signalizacije in lipidne homeostaze pri posredovanju vnetnih odzivov med aterosklerozo. Biochim. Biophys. Acta Mol. Osnova Dis. 2015, 1852, 1498–1510. [CrossRef] [PubMed]

2. Benjamin, EJ; Muntner, P.; Alonso, A.; Bittencourt, MS Heart Disease and Stroke Statistics—2019 Update: Poročilo Ameriškega združenja za srce. Naklada 2019, 139, e56–e528. [CrossRef]

3. WHO—Svetovna zdravstvena organizacija. Svetovni dan srca 2017; WHO: Ženeva, Švica, 2017; Dostopno na spletu: https://www. who.int/cardiovascular_diseases/world-heart-day-2017/en/ (dostopano 15. aprila 2021).

4. Stocker, R.; Keaney, JF Vloga oksidativnih sprememb pri aterosklerozi. Physiol. Rev. 2004, 84, 1381–1478. [CrossRef]

5. Galkina, E.; Ley, K. Imunski in vnetni mehanizmi ateroskleroze. Annu. Rev. Immunol. 2009, 27, 165–197. [CrossRef]

6. Wang, S.; Petzold, M.; Cao, J.; Zhang, Y.; Wang, W. Neposredni zdravstveni stroški hospitalizacij zaradi bolezni srca in ožilja v Šanghaju na Kitajskem: Trendi in projekcije. Medicina 2015, 94, e837. [CrossRef] [PubMed]

7. Zhao, Y.; Chen, BN; Wang, SB; Wang, SH; Du, GH Vazorelaksantni učinek formononetina v torakalni aorti podgan in njegovi mehanizmi. J. Asian Nat. Prod. Res. 2012, 14, 46–54. [CrossRef]

8. Wang, M.; Zhao, H.; Wen, X.; Ho, C.-T.; Li, S. Flavonoidi citrusov in črevesna pregrada: interakcije in učinki. Kompr. Rev. Food Sci. Food Saf. 2021, 20, 225–251. [CrossRef]

9. Rusznyák, S.; Szent-Györgyi, A. Vitamin P: Flavonoli kot vitamini. Nature 1936, 138, 27. [CrossRef]

10. Crozier, A.; Jaganath, IB; Clifford, MN Dietni fenoli: kemija, biološka uporabnost in učinki na zdravje. Nat. Prod. Rep. 2009, 26, 1001–1043. [CrossRef] [PubMed]

11. Scarano, A.; Chieppa, M.; Santino, A. Pogled na biotsko raznovrstnost flavonoidov v hortikulturnih pridelkih: barvni rudnik s prehranskimi koristmi. Rastline 2018, 7, 98. [CrossRef]

12. Bondonno, CP; Croft, KD; Ward, N.; Considine, MJ; Hodgson, JM Prehranski flavonoidi in nitrati: Učinki na dušikov oksid in vaskularno funkcijo. Nutr. Rev. 2015, 73, 216–235. [CrossRef]