Patološke povezave med nealkoholno zamaščeno boleznijo jeter in kronično ledvično boleznijo

Ključne besedeNealkoholna maščobna bolezen jeter · Kronična ledvična bolezen · Patogeni mehanizmi· Interakcija · Skupna pot

PovzetekOzadje: Nealkoholna maščobna bolezen jeterinkronična ledvična bolezenso glavna vprašanja javnega zdravja po vsem svetu. Klinično breme nealkoholne zamaščene bolezni jeter ni omejeno le na obolevnost in umrljivost, povezano z jetri, ampak vključuje tudi breme kroničnih ekstrahepatičnih zapletov. Dobro je znano, da jejetra in ledvice so tesno povezane v fizioloških in patoloških stanjih. 

Povzetek: Vse več dokazov kaže na močno povezavo med nealkoholno boleznijo zamaščenih jeter in kronično ledvično boleznijo, neodvisno od ugotovljenih kardiorenalnih dejavnikov tveganja. Prisotnost in resnost nealkoholne maščobne bolezni jeter sta povezani z razvojno stopnjo in tveganjem za kronično ledvično bolezen. Napredovanje kronične ledvične bolezni prispeva tudi k brezalkoholnemu maščobnemu uživanjurazvoj bolezni jeter. Nealkoholna maščobna bolezen jeter in kronična ledvična bolezen vzajemno prispevata k napredovanju bolezni prek patoloških povezav. Obstajajo tudi skupni patogeni mehanizmi med nealkoholno maščobno boleznijo jeter inkronična ledvična bolezen, vključno zpiroptozainferoptoza. Poleg tega se je uporaba kombinirane presaditve jeter in ledvic v zadnjih letih eksponentno povečala.

Ključna sporočila: Ta pregled se osredotoča na nastajajoče patološke mehanizme, ki povezujejo nealkoholno maščobno bolezen jeter inkronična ledvična bolezenin skupne patogene mehanizme za iskanje novih ciljnih terapij in zaviranje napredovanja obehbolezenski procesi.

KLIKNITE TUKAJ ZA CISTANCHE ZA ZDRAVJE LEDVIC

Uvod

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is defined as the accumulation of fat (>5%) v hepatocitih v odsotnosti čezmernega uživanja alkohola ali drugih vzrokov bolezni jeter, vključno z avtoimunskim hepatitisom, hepatitisom, ki ga povzročajo zdravila, in virusnim hepatitisom [1]. NAFLD je spekter jetrnih bolezni, ki segajo od preproste steatoze, nealkoholnega steatohepatitisa in fibroze do hepatocelularnega karcinoma [2]. NAFLD trenutno velja za jetrno manifestacijo presnovnega sindroma in multisistemskih stanj [3]. Pri NAFLD so motene ključne fiziološke funkcije jeter, vključno s presnovo glukoze in lipidov; tako patofiziološki učinki NAFLD segajo onkraj jeter. NAFLD se je razvila iz relativno neznane motnje v najpogostejšo kronično bolezen jeter, ki je v zadnjih 20 letih nadomestila virusni hepatitis in prizadene do 25–30 % svetovnega prebivalstva [4]. CKD je opredeljena kot hitrost glomerularne filtracije<60 mL/min/1.73 m2, albuminuria of ≥30 mg per 24 h, or persistence of renal impairment markers for >3 mesece, ne glede na vzrok [5]. KLB je pomemben javnozdravstveni problem, ki povzroča znatno globalno obolevnost in povečuje umrljivost zaradi vseh vzrokov, prizadene 8–16 % svetovnega prebivalstva [6]. Pri znatnem deležu bolnikov se razvije končna ledvična odpoved ali KVB, kljub standardnemu zdravljenju kronične ledvične bolezni, umrljivost zaradi vseh vzrokov pa ostaja nespremenjena. Te ugotovitve kažejo, da trenutne terapije ne vplivajo na kritične patogene mehanizme, ki prispevajo k napredovanju KLB [7].

Vse več dokazov razkriva močno povezavo med NAFLD in kronično ledvično boleznijo. Več presečnih študij je pokazalo, da je pri bolnikih z NAFLD obolevnost za CKD 20–55 % v primerjavi s 5–30 % pri bolnikih brez NAFLD [8, 9]. Poleg tega je kohortna študija v obdobju 6,5 let spremljanja Valpolicella Heart Diabetes Study Targherja et al. [10] je razkrilo, da je prisotnost NAFLD na ultrazvoku povezana s približno 50-odstotnim povečanim tveganjem za nastanek kronične ledvične bolezni. Poleg tega je metaanaliza 20 presečnih študij (ki so vključevale približno 30 000 posameznikov) pokazala, da je bila NAFLD povezana z dvakratnim povečanjem razširjenosti kronične ledvične bolezni. Podatki iz 13 longitudinalnih študij (ki so vključevale približno 28.500 posameznikov) so pokazali, da je NAFLD povezana s približno 80-odstotnim povečanim tveganjem za razvoj KLB [8]. Največja in najbolj posodobljena meta-analiza do sedaj Mantovanija et al. [11] so ugotovili, da je NAFLD povečala tveganje za nastanek kronične ledvične bolezni za skoraj 40 % v dolgotrajnem spremljanju. Vendar ni jasno, ali obstaja vzročna povezava med NAFLD in kronično ledvično boleznijo. Poleg tega imata NAFLD in CKD skupne poti, vključno s piroptozo in feroptozo. V tem preglednem članku nudimo celovito razumevanje nastajajočih patogenih mehanizmov med NAFLD in kronično ledvično boleznijo, da bi pomagali pri obvladovanju teh bolnikov.

Patološke povezave med NAFLD in CKD

Fruktoza in vitamin D Kumulativni dokazi kažejo, da je povečan vnos fruktoze povezan z incidenco in resnostjo NAFLD in CKD [12]. Fruktoza (70 %) se fosforilira v jetrih, da nastane fruktozo-1-fosfat, kar sčasoma povzroči kopičenje sečne kisline. Presečna študija je pokazala visoko prevalenco hiperurikemije pri bolnikih s KLB in NAFLD [13]. Sečna kislina spodbuja napredovanje NAFLD in kronične ledvične bolezni z izbrisom adenozin trifosfata (ATP); zavira endotelijsko NO sintazo; poveča znotrajcelični oksidativni stres, mitohondrijsko poškodbo, endotelijsko poškodbo in aktivacijo RAS; in krepi jetrno, ledvično lipogenezo in sekundarni vnetni odziv [14–19]. Eksperimentalne študije so pokazale, da sredstva za zniževanje sečne kisline izboljšajo s fruktozo povzročeno NAFLD in CKD [18, 20].

Pomanjkanje in insuficienca vitamina D sta pogosta pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo ali na dializi in o njih pogosto poročajo pri ljudeh s kroničnimi boleznimi jeter [21]. Za NAFLD in CKD je značilna odpornost na vitamin D, ki je deloma posledica oslabljene jetrne 25 hidroksilacije in zmanjšanja ledvične proizvodnje 1,25[OH]2D3 [7]. Poleg tega je več opazovalnih in eksperimentalnih študij razkrilo, da je pomanjkanje vitamina D povezano s patogenezo in resnostjo NAFLD in CKD [22]. Prvič, vitamin D lahko ublaži vnetje jeter in oksidativni stres z zaviranjem signalne poti p53–p21, zmanjšanjem staranja celic in zmanjšanjem zamaščenosti jeter s spodbujanjem jedrske translokacije molekule antioksidanta jedrskega faktorja eritroidnega 2-sorodnega faktorja 2, s čimer zniževanje ravni toll-like receptorjev ali omejevanje sirtuina [23]. Živalske modele jetrne IR in jetrne steatoze je mogoče izboljšati z aktivacijo hepatocitnega jedrskega faktorja 4, ki ga posreduje receptor vitamina D [24]. Drugič, pomanjkanje vitamina D in nizka izraženost receptorjev za vitamin D poslabšata vnetni odziv [25]. Tretjič, maščobno tkivo (AT) je tudi glavna tarča delovanja vitamina D, kjer vitamin D modulira občutljivost za inzulin, lokalno vnetje in izločanje adipokinov. Vitamin D izboljša ATvnetjein preprečuje jetrno steatozo z zmanjšanjem lipidnih kapljic za izvoz AT in jetrno de novo lipogenezo in oksidacijo maščobnih kislin.

Motnje lipidov

Za NAFLD je značilno pretirano kopičenje lipidov, dislipidemija in sproščanje vnetnih citokinov pa naj bi imela pomembno vlogo pri patološkem napredovanju kronične ledvične bolezni [26]. Vse več je dokazov, ki kažejo, da igra zunajmaternično odlaganje lipidov ključno vlogo pri pospeševanju napredovanja NAFLD in kronične ledvične bolezni [27]. Motnja regulacije lipidne homeostaze lahko povzroči presežek prostih maščobnih kislin v obtoku, kar posledično poveča prepustnost mitohondrijske notranje membrane, kar povzroči izgubo membranskega potenciala in sposobnosti sinteze ATP ter sčasoma povzroči mitohondrijsko disfunkcijo in potencialno sistemski vnetni odziv [28, 29]. ]. Lipotoksičnost povzroči prekomerno proizvodnjo ROS v jetrih, ki je pomemben mediator poškodb glomerularnih epitelijskih celic in spodbuja izražanje profibrotičnih molekul, kot je transformacijski rastni faktor beta 1, s čimer spodbuja fibrozo ledvic [30]. Poleg tega lahko lipidna motnja inducira stres endoplazmatskega retikuluma in aktivira pro-vnetne poti, ki konvergirajo na poteh NF-κB in c-Jun-N-terminalne kinaze v hepatocitih, s čimer se pospeši napredovanje kronične ledvične bolezni [31, 32]. Presežek lipidov ima lahko tudi osrednjo vlogo pri IR, ki je tipičen patogeni dejavnik NAFLD in CKD [33].

Inzulinska rezistenca

IR je zgodnja presnovna sprememba pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo, ki postane očitna, ko stopnja glomerulne filtracije ostane v normalnem območju in je skoraj univerzalna pri bolnikih, ki dosežejo končno odpoved ledvic. IR je glavni mehanizem pri razvoju in napredovanju NAFLD [34, 35]. Prekomerno odlaganje lipidov lahko povzroči čezmerno količino prostih maščobnih kislin v obtoku, pa tudi povečano sproščanje protivnetnih citokinov, kar povzroči sistemsko IR. Študije na živalih so pokazale, da lahko napredovanje NAFLD dodatno poslabša IR in povzroči aterogeno dislipidemijo in vnetno sproščanje citokinov, kar lahko prispeva k CKD. IR zaradi visceralne maščobe in presnovne disregulacije lahko povzroči sistemsko kronično vnetje, ki posledično povzroči sistemsko endotelijsko disfunkcijo, ki lahko pospeši potek kronične ledvične bolezni [36]. IR lahko povzroči tudi stres endoplazmatskega retikuluma in lipoprotein zelo nizke gostote, kar povzroči celično smrt podocitov v glomerulih [32].

Genetska predispozicija Zbrani podatki podpirajo genetsko povezavo med NAFLD in kronično ledvično boleznijo, ki jo večinoma podpirajo glavni polimorfizmi tveganja NAFLD [37]. Nove študije kažejo, da so genetski polimorfizmi v PNPLA3, HSD17B13, TM6SF2, MBOAT7 in GCKR pomembni pri razvoju NAFLD. Več genetskih polimorfizmov, povezanih z NAFLD, je bilo povezanih tudi s kronično ledvično boleznijo [38]. Protein, ki ga kodira PNPLA3, kaže aktivnost lipaze proti trigliceridom in retinilestrim, ki je močno izražena v podocitih, tubularnih celicah, adipocitih, hepatocitih, jetrnih zvezdastih celicah in drugih celicah [39]. Različica PNPLA3 rs738409C > G, ki kodira substitucijo izolevcin v metionin na aminokislinski poziciji 148 (I148M), zmanjša aktivnost trigliceridov in retinilpalmitat lipaze ter poveča ravni trigliceridov in retinil estrov, kar prispeva k NAFLD [40]. Metaanaliza 23 študij primerov in kontrol je pokazala, da je polimorfizem PNPLA3 rs738409C > G povezan z NAFLD in NASH [41]. Vendar pa so nekatere študije pokazale, da so bolniki z različico PNPLA3 bolj dovzetni za slabo delovanje ledvic, neodvisno od starosti, spola, debelosti, hipertenzije, sladkorne bolezni in resnosti NAFLD [42, 43]. Špekuliralo se je, da izražanje različice PNPLA3 stimulira ektopično odlaganje lipidov v ledvicah, kar ima za posledico glomerulosklerozo in poškodbo ledvičnih tubulov ter nadalje vodi do zmanjšanja delovanja ledvic [44]. Še več, varianta HSD17B13 rs72613567 lahko ščiti pred NAFLD z vplivanjem na presnovo maščob v jetrih [45]. Študija iz leta 2020 je pokazala, da so nosilci različice HSD17B13 pokazali višjo ocenjeno stopnjo glomerularne filtracije (eGFR) kot homozigotni subjekti, neodvisno od NAFLD [37].

Poleg tega so poročali, da različica rs58542926 TM6SF2 spodbuja NAFLD z uravnavanjem izločanja trigliceridov v jetrih [46, 47]. Musso et al. [48] ​​so ugotovili, da je alel T gena TM6SF2 povezan z višjim eGFR in manjšo razširjenostjo mikroalbuminurije, kar je lahko koristno za ledvice. Različica rs641738 MBOAT7 je povezana s povečanim tveganjem za NAFLD [49]. Različica MBOAT7 je povezana s slabšimi stopnjami kronične ledvične bolezni v kohorti bolnikov z NAFLD, dokazano z biopsijo [50]. Alel T za GCKR rs1260326 je povezan s povečanim tveganjem za NAFLD, verjetno zaradi povečane jetrne de novo lipogeneze [51]. Hkrati lahko različica GCKR poveča tveganje za CKD [52]. Vendar ostaja negotovo, saj so razpoložljivi podatki protislovni. Na primer, nekatere študije so povezale različice z večjim tveganjem za kronično ledvično bolezen, nekatere pa so povezale višji eGFR [53]. presežek ID prispeva k razvojnemu napredovanju NAFLD, kronična hipoksija pa je vpletena v poškodbe ledvic, ki so posledica zgodnjega diabetesa in debelosti. -povezana kronična ledvična bolezen [54, 55]. Senzor hranil mTOR lahko tvori dve vrsti molekularnih kompleksov: kompleks mTOR 1 in kompleks mTOR 2. Neustrezna aktivacija kompleksa mTOR 1 mTORC1 zavira avtofagijo in spodbuja IR, ektopično kopičenje lipidov, lipotoksičnost in rekrutiranje provnetnih monocitov, s čimer pospeši napredovanje NAFLD in CKD [56, 57]. Poleg tega sta dislipidemija in povečan oksidativni stres ključni značilnosti NAFLD in CKD, medtem ko sta povečan oksidativni stres in lipoproteini, bogati s trigliceridi, ključni regulatorji aktivacije trombocitov [58, 59]. Ko se trombociti aktivirajo, sproščajo različne provnetne citokine, kemokine in rastne faktorje, kot so kemokin (motiv CXC) ligand 4, serotonin, transformirajoči rastni faktor (TGF)-beta in rastni faktor, pridobljen iz trombocitov, ki vsi lahko aktivira zvezdaste celice za povečanje proizvodnje zunajceličnega matriksa, kar vodi do napredovanja bolezni jeter [8]. Bolniki s kronično ledvično boleznijo imajo dejansko večjo aktivacijo trombocitov in oslabljen odziv na dvojno antiagregacijsko zdravljenje v primerjavi z bolniki brez kronične ledvične bolezni

Črevesna disbioza

Disbioza črevesne mikrobiote je značilnost NAFLD, znaki črevesne mikrobiote pa so povezani z resnostjo bolezni s spreminjanjem bakterijskih metabolitov [60]. Nabirajo se dokazi, ki kažejo, da ima črevesna mikrobiota pomembno vlogo pri razvoju hipertenzije in KLB [61]. Dokazano je, da je črevesna disbioza, vključno s spremenjenim metabolizmom mikrobov in moteno celovitostjo črevesne pregrade, povezana z resnostjo kroničnih bolezni jeter in ledvic [62]. Sestava črevesne mikrobiote je pri bolnikih z NAFLD in kronično ledvično boleznijo spremenjena, zdrave družine Bacteroidetes, Lactobacillus in Prevotellaceae pa so razmeroma zmanjšane [63]. Sama kronična ledvična bolezen lahko povzroči črevesne motnje in sistemsko vnetje ter tako spodbuja NAFLD. Za CKD je značilno kopičenje uremičnih toksičnih metabolitov zaradi zmanjšanja ledvičnega očistka, kot so sečnina, indoksil sulfat, p-krezil sulfat in trimetil-amin-N-oksid (TMAO) [64]. Urea se v lumnu prebavil hidrolizira z mikrobno ureazo v amoniak in se nato pretvori v amonijev hidroksid, ki lahko poškoduje tesne stike črevesnega epitelija [65]. Indoksil sulfat neposredno vpliva na jetrni encim citokrom P450, TMAO pa povzroča toksičnost za jetra [66, 67]. Kohortna študija je pokazala, da so bile ravni TMAO v plazmi višje pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo kot pri zdravih kontrolnih osebah, medtem ko so ravni TMAO v plazmi povišane tudi pri bolnikih z NAFLD in so povezane z višjimi koncentracijami žolčnih kislin v serumu [66, 67]. Nekatere vrste v črevesni mikrobioti proizvajajo kratkoverižne maščobne kisline, kot so butirat, acetat in propionat, ki porušijo celovitost črevesne pregrade in imajo sistemske učinke z difuzijo po črevesni sluznici [68].

Molekularni senzor in aktivacija trombocitov

Pri sesalcih celični metabolizem orkestrirajo molekularni senzorji stanja energije, hranil in kisika, da se prilagodijo spreminjajoči se razpoložljivosti substrata. Disregulacija sorodnih molekularnih senzorjev, vključno s protein kinazo, aktivirano s 5′-AMP, faktorjem, induciranim s hipoksijo-1, in tarčo rapamicina pri sesalcih (mTOR), je bila vpletena v patogenezo NAFLD in CKD [7]. Proteinska kinaza, aktivirana s 5′-AMP, energijskim senzorjem je ključna točka, ki usmerja hepatocite in podocite na kompenzacijske in potencialno škodljive poti, ki vodijo do vnetnih in profibrotičnih kaskad in na koncu do poškodbe končnih organov. Dejavnik, ki ga povzroča hipoksija{12}}, po dražljajih, kot sta kronična intermitentna hipoksija in presežek lipidov, prispeva k razvojnemu napredovanju NAFLD, kronična hipoksija pa je vpletena v okvaro ledvic, ki je posledica zgodnje sladkorne bolezni in kronične ledvične bolezni, povezane z debelostjo [54]. , 55]. Senzor hranil mTOR lahko tvori dve vrsti molekularnih kompleksov: kompleks mTOR 1 in kompleks mTOR 2. Neustrezna aktivacija kompleksa mTOR 1 mTORC1 zavira avtofagijo in spodbuja IR, ektopično kopičenje lipidov, lipotoksičnost in rekrutiranje provnetnih monocitov, s čimer pospeši napredovanje NAFLD in CKD [56, 57]. Poleg tega sta dislipidemija in povečan oksidativni stres ključni značilnosti NAFLD in CKD, medtem ko sta povečan oksidativni stres in lipoproteini, bogati s trigliceridi, ključni regulatorji aktivacije trombocitov [58, 59]. Ko se trombociti aktivirajo, sproščajo različne provnetne citokine, kemokine in rastne faktorje, kot so kemokin (motiv CXC) ligand 4, serotonin, transformirajoči rastni faktor (TGF)-beta in rastni faktor, pridobljen iz trombocitov, ki vsi lahko aktivira zvezdaste celice za povečanje proizvodnje zunajceličnega matriksa, kar vodi do napredovanja bolezni jeter [8]. Bolniki s kronično ledvično boleznijo imajo dejansko večjo aktivacijo trombocitov in oslabljen odziv na dvojno antiagregacijsko zdravljenje v primerjavi z bolniki brez kronične ledvične bolezni.

Črevesna disbioza

Disbioza črevesne mikrobiote je značilnost NAFLD, znaki črevesne mikrobiote pa so povezani z resnostjo bolezni s spreminjanjem bakterijskih metabolitov [60]. Nabirajo se dokazi, ki kažejo, da ima črevesna mikrobiota pomembno vlogo pri razvoju hipertenzije in KLB [61]. Dokazano je, da je črevesna disbioza, vključno s spremenjenim metabolizmom mikrobov in moteno celovitostjo črevesne pregrade, povezana z resnostjo kroničnih bolezni jeter in ledvic [62]. Sestava črevesne mikrobiote je spremenjena pri bolnikih z NAFLD in kronično ledvično boleznijo, zdrave družine Bacteroidetes, Lactobacillaceae in Prevotellaceae pa so razmeroma zmanjšane [63]. Sama kronična ledvična bolezen lahko povzroči črevesne motnje in sistemsko vnetje ter tako spodbuja NAFLD. Za CKD je značilno kopičenje uremičnih toksičnih metabolitov zaradi zmanjšanja ledvičnega očistka, kot so sečnina, indoksil sulfat, p-krezil sulfat in trimetil-amin-N-oksid (TMAO) [64]. Urea se v lumnu prebavil hidrolizira z mikrobno ureazo v amoniak in se nato pretvori v amonijev hidroksid, ki lahko poškoduje tesne stike črevesnega epitelija [65]. Indoksil sulfat neposredno vpliva na jetrni encim citokrom P450, TMAO pa povzroča toksičnost za jetra [66, 67]. Kohortna študija je pokazala, da so bile ravni TMAO v plazmi višje pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo kot pri zdravih kontrolnih osebah, medtem ko so ravni TMAO v plazmi povišane tudi pri bolnikih z NAFLD in so povezane z višjimi koncentracijami žolčnih kislin v serumu [66, 67]. Nekatere vrste v črevesni mikrobioti proizvajajo kratkoverižne maščobne kisline, kot so butirat, acetat in propionat, ki porušijo celovitost črevesne pregrade in imajo sistemske učinke z difuzijo po črevesni sluznici [68].

Črevesna pregrada je porušena, kar povzroči uhajanje endotoksina ali bakterijske DNA iz krvnega obtoka, kar povzroči aktivacijo imunskih celic, ki jih posredujejo receptorji za prepoznavanje vzorcev, in sproščanje protivnetnih citokinov v krvni obtok, ki prispevajo k jetrom ali ledvicam. poškodba. Napredovanje CKD in NAFLD lahko dodatno vpliva na delovanje črevesne pregrade [65].

Aktivacija RAS

Poleg adipocitov tudi ledvice in jetra izločajo komponente RAS, eksperimentalne študije pa podpirajo tako sistemsko kot lokalno aktivacijo AngII pri NAFLD in CKD [69]. Šteje se, da ima aktivacija RAS ključno vlogo pri patogenezi NAFLD in KLB [69]. V ledvicah aktivacija RAS sproži ektopično odlaganje lipidov v ledvicah, za katere je znano, da povzročajo oksidativni stres in vnetje s hemodinamskimi učinki vazokonstrikcije glomerularne eferentne arteriole, ki vodi do glomeruloskleroze. Poleg tega AngII v jetrih spodbuja IR, de novo lipogenezo, mitohondrijsko disfunkcijo, ROS in proizvodnjo pro-vnetnih citokinov ter aktivira jetrne zvezdaste celice, da inducirajo fibrogenezo in tako prispevajo k napredovanju NAFLD [70]. Blokiranje sistema RAS lahko oslabi fibrozo pri NAFLD in CKD.

Pogosti patogeni mehanizmi

piroptoza

Piroptoza, nazadnje opisana oblika programirane celične smrti, je za aktivacijo inflamasoma. Piroptozo lahko aktivirajo kanonične in nekanonične signalne poti. Kanonična pot se začne z inflammasomi, ki prepoznajo molekularne vzorce, povezane s patogeni, in molekularne vzorce, povezane s poškodbami. Nekanonična pot temelji na kaspazi -11, ki lahko deluje neodvisno od vnetij [71]. Poleg tega lahko aktivacijo piroptoze razdelimo tudi na pot, odvisno od gastrina D (GSDMD), ki jo urejajo kaspaze 1/4/5/11, in pot, odvisno od GSDME, ki jo ureja kaspaza 3 [72].

NAFLD je tesno povezana s presnovo glikolipidov in vnetjem jeter. Pirinsko domeno družine nod-podobnih receptorjev, ki vsebuje 3 (NLRP3) inflamasome, lahko aktivirajo številni dejavniki nevarnosti v hepatocitih, kar končno sproži piroptozo in vnetno kaskado. Signalna pot NLRP3-kaspaze-1-GSDMD je ključni mehanizem piroptoze ledvičnih celic pri CKD. Zato je bila piroptoza vpletena kot pogosta pot pri NAFLD in CKD.

Menijo, da ima piroptoza pomembno vlogo pri razvoju in napredovanju NAFLD, ker je kronično vnetje nizke stopnje v jetrih univerzalna hipoteza v patofiziologiji NAFLD. Vse več dokazov je pokazalo, da sproščanje delcev vnetja, zlasti vnetja NLRP3, in kasnejša piroptoza hepatocitov prispevata k napredovanju NASH tako pri človeških kot živalskih modelih [73]. In piroptoza vodi do sproščanja inflamasoma NLRP3 iz hepatocitov v zunajcelični prostor, kjer jih prevzamejo druge celice in posredujejo vnetne in profibrogene stresne signale [73]. Xu et al. [74] je razkrilo, da ima GSDMD ključno vlogo v patogenezi NASH z uravnavanjem lipogeneze, vnetnega odziva in signalne poti NF-ĸB. Provnetni citokini, ki se sproščajo med piroptozo, so ključne molekule pri razvoju NAFLD, vključno z interlevkinom (IL)-1, IL-18, ATP in skupino z visoko mobilnostjo-1. Ezquerro S et al. [75] je predlagal, da se v stanju IR ekspresija in izločanje jetrne skupine z visoko mobilnostjo -1 spremenita, kar prispeva k napredovanju NAFLD v NASH z aktiviranjem piroptoze hepatocitov. Aktivacija signalizacije IL-1 nižje od inflammasomov je bila vpletena v patogenezo NAFLD [76]. Zato ima piroptoza pomembno vlogo v stopnjah napredovanja NAFLD.

Za bolezni ledvic je značilno progresivno uničenje ledvične funkcije s trajnim vnetjem. Piroptoza je ključni fibrotični mehanizem, ki je kritičen pri razvoju ledvične patologije [77]. Študije so pokazale, da lahko piroptoza obstaja in se razvije pri različnih KLB, kot so DKD, ledvična fibroza in obstruktivna nefropatija. Signalna pot NLRP3-kaspaze-1-GSDMD je tudi glavni mehanizem piroptoze ledvičnih celic pri CKD [78]. Še več, Komada et al. [79] so ugotovili, da lahko med potekom kronične ledvične bolezni molekularni vzorci, povezani s poškodbami, aktivirajo inflamasom AIM2 v makrofagih, kar vodi do piroptoze in spodbuja vnetje za pospešitev fibroze. Lipopolisaharidi lahko aktivirajo kaspazo-11 po nekanonični poti, ko patogeni napadejo ledvične celice, in Yang et al. [80] so ugotovili, da lahko ishemija-reperfuzija inducira tudi aktivacijo kaspaze-11 v mišjih epitelnih celicah ledvičnih tubulov. Miši z izločitvijo kaspaze-11 pa lahko zmanjšajo proizvodnjo beljakovin, povezanih s piroptozo, in sproščanje vnetnih dejavnikov v epitelijskih celicah ledvičnih tubulov, kar upočasni napredovanje kronične ledvične bolezni [81]. Zato bi lahko piroptoza kot pogost patogeni mehanizem pri NAFLD in CKD služila kot potencialna terapevtska možnost za obe bolezni.

Ferroptoza

Ferroptoza je nova vrsta regulirane celične smrti, za katero je značilna peroksidacija lipidov, ki je zelo odvisna od železa. Splošno sprejeto je, da ima feroptoza tri osnovne značilnosti, vključno s količino razpoložljivega železa in izgubo sposobnosti obnavljanja peroksidacije lipidov ter aktivnostjo glutation peroksidaze 4 (GPX4). Preobremenitev z železom in oksidativni stres sta glavna sprožilca, ki prispevata k poškodbi jeter in napredovanju bolezni pri večini bolezni jeter, feroptoza pa lahko poslabša poškodbo jeter pri NAFLD [82]. Večina bolnikov s kronično ledvično boleznijo kaže različne stopnje motenj presnove železa in presnove lipidov. Loguercio idr. [83] so opazili, da je več kot 90 % bolnikov z NAFLD v njihovi študiji imelo povišane vrednosti markerjev lipidne peroksidacije (malondialdehid in 4-hidroksinonenal). Qi et al. [84] so pokazali, da feroptoza vpliva na NASH z uravnavanjem celične smrti, ki jo povzroča peroksidacija lipidov pri miših. Potrjeno je bilo, da je enolaza 3 spodbujala napredovanje NASH z negativno regulacijo feroptoze s povečano ekspresijo GPX4 in kopičenjem lipidov [85]. Z in vivo in in vitro testi so Tsurusaki et al. je predlagal, da lahko NaAsO2 vodi do nekroptotične celične smrti, ki dodatno inducira NASH. Ferroptozo lahko uravnava antioksidativni odziv, ki ga posreduje faktor 2 (Nrf2), povezan z jedrskim faktorjem E2-. Nrf2 lahko uravnava ekspresijo nižje heme oksigenaze-1, glutationa (-glutamilcisteinilglicina, GSH) in GPX4, s čimer odpravi kopičenje ROS in zmanjša raven malondialdehida v jetrih [86]. Aktivacija poti Nrf2 se bistveno izboljša v modelu NAFLD miši [87]. Vendar pa vloga feroptoze na različnih stopnjah napredovanja NAFLD zahteva nadaljnje preiskave in raziskovanje.

Trenutne študije kažejo, da je feroptoza povezana s patogenezo akutne ledvične poškodbe. Vendar pa je feroptoza lahko zelo pomembna pri napredovanju akutne ledvične poškodbe-CKD zaradi peroksidacije lipidov in aktivnosti GPX4 [79]. Odlaganje železa v ledvicah lahko opazimo pri različnih sindromih KLB [88]. Odlaganje železa v ledvicah se pojavi spontano pri različnih vrstah kronične ledvične bolezni v odsotnosti eksogenega dodajanja železa in je povezano z ishemijo, hipoksijo in citotoksičnostjo sproščanjem katalitičnega železa [89–91]. To nakazuje, da kopičenje železa v ledvicah s kronično ledvično boleznijo sprva povzroči feroptozo. Mnogi bolniki s kronično ledvično boleznijo kažejo različne stopnje motenj odlaganja železa in ektopične sedimentacije lipidov, kar je ugoden pogoj za feroptozo, oksidativni stres pa pospešuje peroksidacijo lipidov. Vendar pa eksperimentalnih študij, ki vključujejo kronično ledvično bolezen in feroptozo, ki jo povzročajo različni patološki dejavniki, še vedno manjka [92]. Pot feroptoze je precejšnja, njena molekularna mreža pa kompleksna. Ker sta skupna patogena mehanizma NAFLD in CKD, sta njegova vloga in mehanizem pri obeh boleznih potrebna dodatna pojasnila.

Zaključek

Incidenca in razširjenost NAFLD in CKD vsako leto naraščata, obe bolezni pa sta postali veliko breme javnega zdravja po vsem svetu. Kopiči se dokazi, ki kažejo, da sta obe bolezni vedno bolj povezani in vplivata drug na drugega. Poleg tega obstajajo skupne patogene poti med NAFLD in kronično ledvično boleznijo. Domneva se, da je nastajajočih patogenih mehanizmov, ki povezujejo NAFLD in CKD, več. NAFLD je pomemben dejavnik tveganja za CKD, medtem ko lahko CKD spodbuja tudi napredovanje NAFLD. Oba medsebojno spodbujata drug drugega prek več mehanizmov, vključno s spremembami fruktoze in vitamina D, povezanih s hranili, preobremenitvijo z lipidi in IR. Poleg tega imajo pomembno vlogo genetska predispozicija, molekularni senzorji in črevesna disfunkcija ter aktivacija RAS. Skupne patogene poti vključujejo piroptozo in feroptozo. Vendar pa trenutne ugotovitve ostajajo nedokončne glede tega, ali obstaja vzročna povezava med NAFLD in kronično ledvično boleznijo. Čeprav so NAFLD in stopnje kronične ledvične bolezni povezane, korelacija med NAFLD in patološkim tipom kronične ledvične bolezni ostaja nejasna. Na koncu smo natančno obdelali novo tesno patogenezo NAFLD in kronične ledvične bolezni, da bi zagotovili osnovo za boljše obvladovanje teh bolnikov. Vendar pa so potrebne nadaljnje študije o vzročni zvezi med obema boleznima in učinki različnih patoloških vrst kronične ledvične bolezni.

Reference

1 Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, Diehl AM, Brunt EM, Cusi K, et al. Diagnoza in obvladovanje brezalkoholne maščobne jetrne bolezni: Praktične smernice Ameriškega združenja za preučevanje jetrnih bolezni, Ameriškega kolidža za gastroenterologijo in Ameriškega gastroenterološkega združenja.Hepatologija. 2012;55(6):2005–23.

2 Younossi Z, Anstee QM, Marietti M, Hardy T, Henry L, Eslam M, et al. Globalno breme NAFLD in NASH: trendi, napovedi, dejavniki tveganja in preprečevanje.Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2018;15(1):11–20.

3 Byrne CD, Targher G. NAFLD: multisistemska bolezen.J Hepatol. 2015;62(1):S47–64. 

4 Younossi Z, Tacke F, Arrese M, Chander Sharma B, Mostafa I, Bugianesi E, et al. Globalni pogledi na nealkoholno maščobno bolezen jeter in nealkoholni steatohepatitis.Hepatologija. 2019; 69 (6): 2672–82. 5 Andrassy KM. Komentarji o „Smernicah klinične prakse KDIGO 2012 za vrednotenje in obvladovanje kronične ledvične bolezni.Kidney Int. 2013;84(3):622–3. 

6 Chen TK, Knicely DH, Grams ME. Diagnoza in zdravljenje kronične ledvične bolezni: pregled.Jama. 2019;322(13):1294–304.

7 Musso G, Cassader M, Cohney S, De Michieli F, Pinach S, Saba F, et al. Zamaščena jetra in kronična ledvična bolezen: novi mehanistični vpogledi in terapevtske priložnosti.Nega sladkorne bolezni. 2016;39(10):1830–45. 

8 Byrne CD, Targher G. NAFLD kot gonilo kronične ledvične bolezni.J Hepatol. 2020;72(4): 785–801.

9 Pacifico L, Bonci E, Andreoli GM, Di Martino M, Gallozzi A, De Luca E, et al. Vpliv nealkoholne maščobne bolezni jeter na delovanje ledvic pri otrocih s prekomerno telesno težo/debelostjo.Int J Mol Sci. 2016;17(8):1218. 

10 Targher G, Chonchol M, Bertolini L, Rodella S, Zenari L, Lippi G, et al. Povečano tveganje za CKD pri diabetikih tipa 2 z nealkoholno maščobno boleznijo jeter.J Am Soc Nephrol. 2008;19(8):1564–70.

Podporna storitev:

E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/telefon:+86 15292862950

Trgovina:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop