Bolniki z infantilno nefropatsko cistinozo v Nemčiji in Avstriji: retrospektivna kohortna študija

POVZETEK

1. Ozadje

Infantilna nefropatska cistinoza (INC) je redka lizosomska motnja shranjevanja, ki ima za posledico progresivno kronično ledvično bolezen (CKD) in različne zunajledvične manifestacije. Ta bolezen sirota ostaja izziv za bolnike, njihove družine in ponudnike zdravstvenih storitev. V Nemčiji in Avstriji trenutno ni celovite študije o kliničnem poteku bolnikov.

2. Metode

Izvedena je bila retrospektivna kohortna študija, ki je vključevala 74 bolnikov v enajstih centrih za oskrbo. Podatki o času diagnoze, stopnji kronične ledvične bolezni, ravni cistina v levkocitih (LCL), zunajledvičnih manifestacijah in zdravljenju so bili zbrani iz zdravstvenih kart in nato analizirani z uporabo raziskovalne statistike. Starost ob začetku nadomestnega zdravljenja ledvic (KRT) je bila ocenjena s Kaplan-Meierjevimi analizami za različne skupine bolnikov.

3. Rezultati

Bolniki so bili diagnosticirani pri povprečni starosti 15 mesecev (IQR: 10–29, razpon: 0–110), novejše leto rojstva ni bilo povezano s prejšnjo diagnozo. Peroralno zdravljenje za zmanjšanje cistina (tj. cisteamin) je bilo predpisano v srednjem odmerku 1,26 g/m2 na dan (IQR: 1.03–1,48, razpon: 0.22–1,99). 69,2 odstotka vseh 198 meritev LCL pri 67 bolnikih je bilo znotraj želenega ciljnega območja (manj kot ali enako 1 nmol cistina/mg beljakovin). Mediana časovno povprečnih LCL na bolnika (n=65) je znašala 0,57 nmol cistina/mg beljakovin (IQR: 0,33–0,98, razpon: 0,07–3,13), če upoštevamo samo vrednosti za vsaj 1 leto po uvedbi terapije. Skupna mediana višine 242 meritev 68 bolnikov je bila na 7. percentilu (IQR: 1–25, razpon: 1–99). 40,5 odstotka vrednosti je bilo manj kot ali enako 3. percentilu. Spol bolnika in leto rojstva nista bila povezana s starostjo ob uvedbi KRT, vendar so bolniki, pri katerih je bila diagnoza postavljena pred 18. mesecem starosti, potrebovali KRT bistveno pozneje kot tisti bolniki, ki jim je bila diagnoza diagnosticirana pri starosti Več kot ali enako 18 mesecev (p {{47} }.033): mediana ledvičnega preživetja je bila 21 let (95-odstotni IZ: 16, -) v primerjavi s 13 leti (95-odstotni IZ, 10, -).

4. Sklep

Zgodnja diagnoza in uvedba terapije za izločanje cistina sta pomembna za preživetje ledvic pri otrocih z INC. Odmerki cisteamina in LCL so pokazali, da je zdravljenje v tej kohorti ustrezalo mednarodnim standardom, čeprav obstaja velika medindividualna raznolikost. Bolnikovo rast in druge vidike bolezni je treba v prihodnosti učinkoviteje obvladovati.

5. Ključne besede

cistinoza, dializa, presaditev ledvice, rast, presnovna bolezen, redka bolezen, kronična ledvična bolezen.

Kliknite tukaj za informacije o ugodnostih Cistanche

UVOD

Infantilna nefropatska cistinoza (INC), MIM 219800, je lizosomska motnja shranjevanja zaradi izgube funkcije cistinoze protonskega/cistinskega simporterja na lizosomskih membranah. Predstavlja 95 odstotkov vseh primerov in je najpogostejša, a tudi najhujša oblika cistinoze (1).

Nastane zaradi dvoalelnih mutacij gena 12-eksona CTNS na kromosomski regiji 17p13 (2, 3). Do sedaj je bilo opisanih več kot 140 različnih vrst mutacij, najpogostejša pri Severnih Evropejcih je 57kb delecija promotorske regije in prvih 10 eksonov gena CTNS skupaj z dvema genoma navzgor (4, 5).

V severnoevropskih študijah, izvedenih v dvajsetem stoletju, je bila razširjenost INC ocenjena na {{0}}.3 do 0,9 na 100000 živorojenih (6). V letih 2018/19 je presejalna študija 292000 nemških novorojenčkov, ki je uporabila multipleks PCR in sekvenciranje naslednje generacije, odkrila 2 bolnika (7, 8). Po podatkih Interdisciplinarne klinike za cistinozo v Rosenheimu je v Nemčiji trenutno približno 130 pediatričnih in odraslih bolnikov z INC. Na tej kliniki imajo vsi nemški bolniki z INC možnost prejemanja standardizirane in usklajene interdisciplinarne oskrbe v letnih intervalih (9).

V INC je več mehanizmov odgovornih za fenotip (10). Kljub številnim prizadevanjem pa še vedno ni povsem znano, kako so ti mehanizmi med seboj povezani oziroma kako vplivajo na klinični potek bolezni.

Lizosomski izliv cistina v citoplazmo je večinoma odvisen od cistinoze. Po izgubi funkcije cistinoze pri INC se aminokislina kopiči in kristalizira znotraj lizosoma (11). Spremembe v mitohondrijskem metabolizmu, lizosomski dinamiki, avtofagiji, apoptozi, poti mTORC1- in vnetnih odzivih so bile raziskane tudi v INC (10).

Diagnozo INC potrdimo z merjenjem povišanega LCL (ravni zdravih preiskovancev so pod 0,2 nmol cistina/mg beljakovin), pregledom cistinskih kristalov na roženici s špranjsko svetilko, ki postanejo vidni pri starosti 18 mesecev. najnovejše in sekvenciranje genov CTNS (1, 12).

Čeprav je cistinoza izražena v vseh tkivih, se manifestacije INC razlikujejo glede na stopnjo resnosti in čas nastopa: otroci imajo večinoma ledvični Fanconijev sindrom pred svojim prvim rojstnim dnevom, kar se kaže kot nerazvitost, poliurija, polidipsija, bruhanje, dehidracija, elektroliti neravnovesje in hipofosfatemični rahitis. Te simptome povzroča neuspeh proksimalnih tubularnih celic ledvic pri reabsorbciji vode, glukoze, aminokislin, sečne kisline, karnitina, fosfata, bikarbonata in drugih majhnih molekul (1). V poznejšem življenju se glomerulna funkcija prav tako poslabša, kar je pojav, ki je bil povezan s patognomonično poškodbo podocitov (13, 14). Ob ustreznem zdravljenju se lahko potreba po nadomestni ledvični terapiji (KRT) odloži do drugega ali celo tretjega desetletja življenja (15), zgodovinske kohorte so dosegle končno odpoved ledvic pri starosti približno 10 let (16).

Številni ekstrarenalni zapleti spremljajo INC in močno vplivajo na bolnikovo kakovost življenja: oftalmološke manifestacije lahko prizadenejo vsak del očesa – zgodnji in pogost simptom je fotofobija zaradi odlaganja kristalov na roženici (17). Gastrointestinalne simptome INC povzroča zdravljenje s cisteaminom in/ali odlaganje cistina v črevesni steni (18). Najpogostejši endokrinološki zapleti bolezni so hipotiroidizem, sladkorna bolezen (1), zakasnitev pubertete (19, 20) in moška neplodnost (21). Mišična okvara ne skrbi samo za presnovo in moč kosti, ampak lahko povzroči težave pri požiranju in respiratorno insuficienco (16, 18). Nizka rast, bolečine v okostju in deformacije ter večje tveganje za zlome so pogostejši pri INC in zdi se, da tudi rast sledi drugačnemu vzorcu kot pri drugih nozoloških entitetah kronične ledvične bolezni (CKD) (22, 23). Primarna okvara cistinotičnih osteoblastov in osteoklastov ter sekundarne implikacije INC so odgovorni za tako imenovano s cistinozo povezano presnovno kostno bolezen (22, 24, 25). Poročali so tudi o nevroloških (26), hematoloških, dermatoloških, srčnih in psihosocialnih posledicah bolezni (27), ki se razlikujejo od posameznika.

Če se ne zdravi, sta obolevnost in umrljivost pri INC visoki (1, 16, 28) – zaradi razvoja ustrezne specifične in podporne terapije lahko bolniki z nekdanjo izključno pediatrično boleznijo danes dočakajo 40 let (29): Pri končni fazi ledvične bolezni sta zagotovljena dializa in presaditev ledvice. Ekstrarenalne manifestacije INC zdravimo glede na simptome, npr. z dajanjem tiroksina ali rastnih hormonov (12). Edina trenutno razpoložljiva specifična terapija za INC je cisteamin, ki izloča cistin in se daje peroralno. Čeprav cisteamin ni rešilno zdravljenje Fanconijevega sindroma – in ne more pozdraviti INC –, lahko upočasni napredovanje bolezni (16, 30). Trenutno sta na voljo cisteaminijev bitartrat s takojšnjim sproščanjem (IRC, ki ga je treba dajati strogo vsakih 6 ur) in formulacija s podaljšanim sproščanjem (ERC, za odmerjanje dvakrat na dan) (31). Za zdravljenje avaskularne roženice je potrebna lokalna aplikacija cisteamina (32).

Raziskujejo se izboljšane formulacije cisteamina in novi pristopi, ki temeljijo na nedavno odkritih mehanizmih (10). V teku je klinično preskušanje faze I/II (NCT03897361), da bi preučili varnost in učinkovitost avtologne presaditve hematopoetskih matičnih celic, ki izražajo gen CTNS po lentivirusni modifikaciji ex vivo.

Ta študija ocenjuje klinični potek INC v veliki nemško-avstrijski kohorti, karakterizira dejavnike, povezane z napredovanjem bolezni, in raziskuje možnosti za izboljšanje kakovosti in strukture zdravstvenega varstva.

Herba Cistanche

METODE

Za sodelovanje so morali bolniki imeti diagnozo INC in so bili v zadnjih 10 letih zdravljeni v Nemčiji ali Avstriji. Obvezna je bila pisna informirana privolitev bolnikov samih in/ali njihovih staršev/skrbnikov. Odobritev nadrejene komisije za etiko je prejela komisija za etiko medicinske fakultete v Hannovru. Študijo je izvedla Helsinška deklaracija.

Osnovni podatki so vključevali datum rojstva, spol, čas začetne diagnoze in uvedbo sistemskega zdravljenja za zmanjšanje cistina, dializo in presaditev ledvice.

Podatki so bili zbrani za nazaj iz pacientovih zdravstvenih kartotek v sodelujočih bolnišnicah: ti so vključevali najnovejši rutinski pregled skupaj z rezultati pregledov v približno 12-mesečnih intervalih od te točke do 10 let prej in v času začetnega diagnoza.

Pregledali smo antropometrične podatke, laboratorijske parametre, zdravila in klinične simptome pri bolnikih na rutinskih pregledih. Percentili so bili izračunani za bolnikovo višino in težo (33). Laboratorijski parametri za izračun ocenjene hitrosti glomerularne filtracije (eGFR) po Schwartzu 2009 [0.413 x (višina v cm/serumski kreatinin v mg/dl)] ( 34) in stadij kronične ledvične bolezni po KDIGO 2012 (35) ter raven cistina v mešanih belih krvnih celicah (nmol cistina/mg beljakovin) za spremljanje terapije s cisteaminom. Frakcijo levkocitov smo izolirali s centrifugiranjem z gostotnim gradientom. Vsebnost cistina smo analizirali z GC-MS in normalizirali na vsebnost beljakovin, naše rezultate smo pomnožili s faktorjem 2, da smo dobili rezultate cistina 1/2. Mejne vrednosti so bile 0,1–0,5 nmol cistina/mg beljakovin za nosilce in zadosten nadzor terapije pri bolnikih z INC je bil opredeljen kot LCL pod 1.00 nmol cistina/mg beljakovin.

Dodatni podatki so vključevali informacije o zdravilih: cisteamin v g/m2 na dan, izračunan po DuBoisu (36) s prevelikim odmerjanjem, opredeljenim pri priporočeni najvišji vrednosti 1,95 g/m2 na dan (12), vrsta cisteamina (IRC proti ERC), uporaba zdravljenje z rastnim hormonom in nadaljnja podporna zdravila. Manifestacija anemije, hipotiroidizem, rahitis, skeletne deformacije, gastrointestinalni, oftalmološki, nevrološki in mišični simptomi ter potreba po hranjenju po sondi so bili zabeleženi kot binarne spremenljivke.

Za statistično analizo je bil uporabljen R (različica: 4.0.5) (37). Vključene so bile vse dokumentirane vrednosti za laboratorijske parametre in odmerjanje cisteamina. Za neprekinjene podatke so poročali z uporabo aritmetične sredine in standardnega odklona (SD) ali mediane, interkvartilnega razpona (IQR) in razpona, ko podatki niso sledili normalni porazdelitvi v skladu s testom Shapiro–Wilk. Kategorični podatki so bili izraženi s štetji in odstotki; relativne frekvence so se vedno nanašale na skupno število bolnikov, ne glede na manjkajoče vrednosti. Glavni poudarek je bil na Kaplan–Meierjevih ocenjevalcih, vključno s 95-odstotnimi intervali zaupanja (95-odstotni IZ) in log-rank testi za p-vrednost. Raven pomembnosti je bila nastavljena na p=0.05. Analiziran je bil čas do KRT (starost v letih ob prvi dializi ali presaditvi ledvice) in stratificiran glede na starost ob začetni diagnozi, spol in leto rojstva, da bi raziskali, ali je bilo zdravljenje povezano z obdobjem. Da bi preučili možne korelacije podatkov, ki niso sledili normalni porazdelitvi, so bili uporabljeni diagrami razpršitve in Spearmanova korelacija. Bližje ko je absolutna vrednost Spearmanovega koeficienta ρ 1, bolj so podatki povezani. Tu je bil p nastavljen na 0,02, da se poveča verjetnost zavrnitve ničelne hipoteze.

Cistanche dodatek

DISKUSIJA

Naši rezultati kažejo, da je zdravljenje INC, ki zmanjšuje cistin, v Nemčiji in Avstriji primerljivo z drugimi nedavno objavljenimi mednarodnimi podatki, pri čemer je dolžina ledvičnega preživetja določena s starostjo ob diagnozi in kasnejšim začetkom zdravljenja s cisteaminom.

1. Klinična predstavitev

Kljub izjemnemu napredku zdravljenja v zadnjih desetletjih je INC še vedno huda kronična bolezen (16, 28, 29).

Pogosto je prvi znak INC, ki ga opazijo starši in kliniki, neuspeh (38). Opazili smo, da otroci pogosto potrebujejo podporo pri hranjenju po cevki že v mladosti, kar se nadaljuje več let. Rast je bila pomemben parameter izida v prejšnjih študijah, saj odraža večfaktorske vplive različnih vidikov bolezni kot tudi terapevtski uspeh (29, 38). Pokazali smo lahko, da čeprav so se zdravila v Nemčiji in Avstriji začela uporabljati v zgodnji mladosti, so bolniki ostali zelo nizki. Naši rezultati so v skladu z drugo študijo, ki se osredotoča na bolnikovo telesno rast pred uvedbo KRT (23). Vendar pa naši podatki niso zadoščali za razlago velike medindividualne raznolikosti, saj je imelo več bolnikov manj težav kot drugi. Ti rezultati lahko kažejo na izboljšanje dolžine zdravljenja in medicinskega razvoja v zadnjih letih, saj so bili patološki percentili večinoma koncentrirani pri mlajših starostih in odraslih, rojenih pred letom 2001. Čeprav so temeljite analize njegovega vpliva na rast pri bolnikih z INC še vedno potrebne, priporočamo zgodnji začetek zdravljenja GH v otroštvu za otroke z INC na podlagi predloga usmerjanja splošne populacije dojenčkov s kronično ledvično boleznijo (39).

Naša študija je tudi pokazala, da je z napredovanjem starosti prišlo do odpovedi ledvic. Skupno mediano preživetje ledvic pri nemških in avstrijskih bolnikih je ustrezalo veliki evropsko-turški kohorti, ki so jo nedavno analizirali Emma et al. (29). Pokazali smo tudi, da je pri nemško-avstrijskih bolnikih čas začetne diagnoze predstavljal veliko razliko v mediani ledvičnega preživetja z našo mejno vrednostjo pri starosti 1,5 leta (poljubno izbrano pri mlajši starosti kot v prejšnjih študijah (15, 30 ), usmerjeno v starost ob začetni diagnozi v naši kohorti).

Podatkov o ekstrarenalnih simptomih in njihovem nastopu ni bilo mogoče določiti tako temeljito, kot je bilo načrtovano, vendar so naši rezultati vseeno dali vpogled v največje izzive v zvezi s to boleznijo. V skladu z mednarodnimi študijami (30, 40) so bili hipotiroidizem, anemija, oftalmološki, skeletni in gastrointestinalni zapleti zelo pogosti znaki INC. Glede na nepopolne zdravstvene zapise o tej temi je verjetno, da je bilo prizadetih več bolnikov, kot je bilo dokumentirano v sedanja študija.

Cistanche v prahu

2. Kakovost zdravstvenega varstva

Želeli smo opisati klinični potek za nemškoavstrijske bolnike z INC, z glavnim poudarkom na oceni kakovosti njihovega zdravstvenega varstva z uporabo podatkov o začetni diagnozi in zdravljenju ter analizo odmerjanja in spremljanja specifičnih terapij.

Po ugotovitvah Bertholet-Thomas et al. (15) je bila naša kohorta reprezentativna za upravljanje INC v razvitih državah. Pokazali smo, da je bila sistemska uporaba cisteamina ponujena bolnikom zelo kmalu po začetni diagnozi, pri čemer smo obravnavali pomen terapije za zmanjšanje cistina. Predpisani odmerki sistemskega cisteamina so bili glede na mednarodne standarde na optimalni ravni (12), ne glede na to, ali je bil uporabljen IRC ali ERC. Dokumentirani niso bili ustrezni preveliki odmerki.

Ker meritev LCL zagotavlja posreden vpogled v bolnikovo adherenco in splošni uspeh zdravljenja s cisteaminom, je bila v tej študiji pomembna temeljita analiza tega vidika. Cilj terapije je ostati Manjši ali enak 1 nmol cistina/mg beljakovin, pri čemer je optimalen izid raven Manjši ali enak 0.5 (31). Ugotovili smo, da ima naša kohorta na splošno zadovoljive LCL pri izračunu časovno povprečnega povprečja za vsakega bolnika kot tudi pri upoštevanju vseh meritev posebej. Zdelo se je, da je bilo zdravljenje v naši kohorti še posebej učinkovito po nekaj letih zdravljenja, kar je razvidno iz opažanja, da so tiste vrednosti nad 1 nmol cistina/mg beljakovin najdene pri mlajših starostih od zadostnih LCL. Primerjava naših ugotovitev z mednarodnimi podatki (15, 29) je izjemna, saj kaže, da je imela ta kohorta izjemen celoten nadzor nad terapijo na podlagi LCL, čeprav je morda obstajal prostor za izboljšave na individualni ravni. Vendar pa je test za odkrivanje LCL, trenutni zlati standard za spremljanje zdravljenja s cisteaminom, tehnično zahteven in ni vedno na voljo. Biomarkerji aktivacije makrofagov so obetavni kandidati za spremljanje, ki odražajo vnetje, ki ga posredujejo makrofagi pri cistinozi. Med njimi se je izkazalo, da je aktivnost encima hitotriozidaze dober napovedovalec LCL in je bila pomembno povezana z ekstrarenalnimi zapleti (41). Koncentracija ceroida v makrofagih (produkt lizosomske oksidacije LDL, ki ima pomembno vlogo pri razvoju ateroskleroze) bi lahko postala prihodnji marker za spremljanje antioksidativnih lastnosti cisteamina (42). Spremljanje privrženosti terapiji ne sme biti omejeno na analizo neposrednih učinkov cisteamina, ampak mora vključevati tudi sledenje zapletov bolezni z biomarkerji, kot so stanje kosti (43), delovanje ščitnice in presnova glukoze. Najpomembnejši klinični biomarker, povezan z učinkom cisteamina, nedvomno ostaja ohranjanje hitrosti glomerulne filtracije (44) in je lahko najboljša motivacija za doslednost pri zdravljenju.

Starost ob začetni diagnozi v naši kohorti bolnikov je bila primerljiva z nedavnimi izkušnjami v drugih državah (15, 29). Zanimivo je, da v naši kohorti, ki je zajemala štiri desetletja, novejši datum rojstva ni bil povezan s prejšnjo diagnozo ali relevantno izboljšanim preživetjem ledvic, kar vodi do hipoteze, da se ozaveščenost o diagnozi cistinoze v prvem letu življenja ni povečala in optimalna morda že dosežen terapevtski pristop. Zato je treba uvesti nove pobude, kot je presejanje novorojenčkov, ki omogoča zgodnejšo diagnozo, da bi dosegli še ugodnejše rezultate. Vendar je treba opozoriti, da trenutno ni jasno, ali ima zdravljenje s cisteaminom več prednosti kot tveganj, če se začne, preden se pri otrocih pojavijo simptomi INC.

3. Omejitve

Omejitve naše študije so bile tesno povezane z njeno retrospektivno naravo in so bile v glavnem sestavljene iz nepopolnih zapisov o nekaterih bolnikih ter heterogene porazdelitve trajanja posameznega spremljanja.

Ni bilo na voljo nobenih informacij o osnovni genetski okvari.

Zlasti v primerih, ko ni bilo poročil o izvenledvičnih manifestacijah, je ostalo nejasno, ali so informacije manjkale ali pa se simptomi niso pojavili, zato je bilo morda prizadetih več bolnikov. Naše številke na teh manifestacijah je torej treba razumeti kot minimalno število. Tudi starost bolnikov ob začetku je ostala negotova. Kar zadeva vse zunajledvične manifestacije in zlasti naše podatke o rasti, pomembnih informacij ni bilo mogoče ovrednotiti: podatki o podpornih zdravilih, prehranski intervenciji, acidozi, bolezni kosti in drugih z boleznijo povezanih ter terapevtskih dejavnikih niso bili na voljo.

Za Kaplan-Meierjeve analize so bili vključeni podatki o osmih bolnikih, čeprav ni bilo znano, ali so te osebe prejele dializo pred dokumentiranim datumom presaditve. Vendar se je po našem mnenju zdelo pomembno vključiti podatke o teh bolnikih, da bi se izognili izgubi dragocenih informacij.

Poleg tega je bila statistična analiza kljub veliki kohorti za nacionalne študije o tej bolezni siroti še vedno pomanjkljiva zaradi relativno majhne velikosti vzorca.

Določena stopnja pristranskosti je morda igrala tudi vlogo, saj so se datumi rojstva pacientov zelo razlikovali, zdravstveno varstvo pa se je bistveno spremenilo za paciente, rojene pred kratkim. Spremembe v ozaveščenosti in poglobljenem poznavanju INC, farmacevtski razvoj, kot je razpoložljivost cisteamina in rastnih hormonov, napredek pri KRT, pa tudi značilnosti posameznih bolnikov, kot so adherenca in psihosocialni vidiki na splošno, so morda vplivali na naša opažanja, ki jih ne moremo razlikovati. niti kvantificirati.

Poleg tega je morda prišlo do pristranskosti vzorčenja, saj redko obstajajo usklajeni programi za prehod oskrbe v specializirane centre v odrasli dobi, zato je bilo v to študijo zelo težko vključiti odrasle bolnike. Odrasli nefrologi so bili zelo pogosto kontaktirani, vendar niso poročali. Večina vseh pediatričnih nefroloških centrov v Nemčiji, ki zdravijo bolnike s cistinozo, je svoje podatke vključila v register Nemškega združenja za pediatrično nefrologijo. Po našem mnenju bo vzpostavitev nacionalnih in mednarodnih registrov ključ do razumevanja in obvladovanja te bolezni sirote v prihodnosti.

Cistanche kapsule

ZAKLJUČEK

Ta študija je prva, ki je obsežno opisala veliko kohorto bolnikov z INC v Nemčiji in Avstriji, s poudarkom na prejšnjem desetletju. Naše ugotovitve poudarjajo, da je potrebno stalno spremljanje učinkov zdravljenja redkih bolezni s strani mednarodnih pobud. Naši rezultati potrjujejo nedavna mednarodna poročila, da je zdravljenje s cisteaminom ustrezno, medtem ko je treba druge vidike bolezni, kot sta rast in zdravljenje ekstrarenalnih manifestacij, v prihodnosti optimizirati.

REFERENCE

1. Gahl WA, Thoene JG, Schneider JA. cistinoza. N Engl J Med. (2002) 347:111–21. doi: 10.1056/NEJMra020552

2. Sodelovalna raziskovalna skupina za cistinozo. Povezava gena za cistinozo z markerji na kratkem kraku kromosoma 17. Nat Genet. (1995) 10: 246–8. doi: 10.1038/ng0695-246

3. Town M, Jean G, Cherqui S, Attard M, Forestier L, Whitmore SA, et al. Nov gen, ki kodira integralni membranski protein, je mutiran pri nefropatski cistinozi. Nat Genet. (1998) 18: 319–24. doi: 10.1038/ng0498-319

4. David D, Berlingerio SP, Elmonem MA, Arcolino FO, Soliman N, van den Heuvel B, et al. Molekularna osnova cistinoze: geografska porazdelitev, funkcionalne posledice mutacij v genu CTNS in možnost popravljanja. Nefron. (2019) 141: 133–46. doi 10.1159/000495270

5. Freed KA, Blangero J, Howard T, Johnson MP, Curran JE, Garcia YR, et al. Delecija 57 kb pri bolnikih s cistinozo se razširi na TRPV1, kar povzroči disregulacijo transkripcije v mononuklearnih celicah periferne krvi. J Med Genet. (2011) 48: 563–6. doi: 10.1136/jmg.2010.083303

6. Levy M, Feingold J. Ocenjevanje razširjenosti ledvičnih bolezni z enim genom, ki napredujejo v odpoved ledvic. Kidney Int. (2000) 58: 925–43. doi: 10.1046/j.1523-1755.2000.00250.x

7. Fleige T, Burggraf S, Czibere L, Haering J, Glück B, Keitel LM, et al. Sekvenciranje naslednje generacije kot drugostopenjski test pri visoko zmogljivem presejanju novorojenčkov za nefropatsko cistinozo. Eur J Hum Genet. (2020) 28: 193–201. doi 10.1038/s41431-019-0521-3

8. Hohenfellner K, Bergmann C, Fleige T, Janzen N, Burggraf S, Olgemoeller B, et al. Molekularno presejanje novorojenčkov v Nemčiji: spremljanje cistinoze. Mol Genet Metab Rep. (2019) 21:100514. doi 10.1016/j.ymgmr.2019.100514

9. Hohenfellner K, Deerberg-Wittram J. Usklajena, stroškovno učinkovita oskrba redkih bolezni: ambulantni posvetovalni program za cistinozo pri RoMed. NEJM Catal Innov Care Deliv. (2020) 1. doi: 10.1056/CAT.19.1116

10. Jamalpoor A, Othman A, Levtchenko EN, Masereeuw R, Janssen MJ. Molekularni mehanizmi in možnosti zdravljenja nefropatske cistinoze. Trendi v Mol Medu. (2021) 27:673–86. doi: 10.1016/j.molmed.2021.04.004

11. Thoene JG, Lemons RM. Kopičenje cistina v cistinotičnih fibroblastih iz prostega in z beljakovinami vezanega cistina, vendar ne cisteina. Biochem J. (1982) 208:823–30. doi: 10.1042/bj2080823

12. Emma F, Nesterova G, Langman C, Labbe A, Cherqui S, Goodyer P, et al. Nefropatska cistinoza: dokument mednarodnega soglasja. Presaditev Nephrol Dial. (2014) 29 (dodatek 4): iv87. doi 10.1093/ndt/gfu090

13. Elmonem MA, Khalil R, Khodaparast L, Khodaparast L, Arcolino FO, Morgan J, et al. Mutant cebrice s cistinozo (CTNS) kaže pronefrično glomerularno in tubulno disfunkcijo. Sci Rep. (2017) 7: 42583. doi: 10.1038/srep42583

14. Ivanova EA, Arcolino FO, Elmonem MA, Rastaldi MP, Giardino L, Cornelissen EM, et al. Pomanjkanje cistinoze povzroči poškodbe in izgubo podocitov, povezano s povečano gibljivostjo celic. Kidney Int. (2016) 89: 1037–48. doi 10.1016/j.kint.2016.01.013

15. Bertholet-Thomas A, Berthiller J, Tasic V, Kassai B, Otukesh H, Greco M, et al. Svetovni pogled na nefropatsko cistinozo: rezultati raziskave iz 30 držav. BMC Nefrol. (2017) 18:210. doi: 10.1186/s12882-017-0633-3

16. Gahl W, Balog J, Kleta R. Nefropatska cistinoza pri odraslih: naravna zgodovina in učinki peroralnega zdravljenja s cisteaminom. Ann Intern Med. (2007) 147: 242–50. doi 10.7326/0003-4819-147-4-200708210-00006

17. Pinxten AM, Hua MT, Simpson J, Hohenfellner K, Levtchenko E, Casteels I. Klinična praksa: predlagana standardizirana oftalmološka ocena za bolnike s cistinozo. Ophthalmol Ther. (2017) 6: 93–104. doi 10.1007/s40123-017-0089-3

18. Topaloglu R, Gültekingil-Keser A, Gülhan B, Ozaltin F, Demir H, Ciftci T, et al. Cistinoza zunaj ledvic: prizadetost prebavil in mišic. BMC Gastroenterol. (2020) 20:242. doi: 10.1186/s12876-020-01385-x

19. Gültekingil-Keser A, Topaloglu R, Bilginer Y, Besbas N. Dolgotrajni endokrinološki zapleti cistinoze. Minerva Pediatr. (2014) 66: 123–130.

20. Winkler L, Offner G, Krull F, Brodehl J. Rast in pubertetni razvoj pri nefropatski cistinozi. Eur J Pediatr. (1993) 152:244–9. doi 10.1007/BF01956154

21. Rohayem J, Haffner D, Cremers JF, Huss S, Wistuba J, Weitzel D, et al. Funkcija testisov pri moških z infantilno nefropatsko cistinozo. Hum Reprod. (2021) 36: 1191–204. doi: 10.1093/humrep/deab030

22. Ewert A, Leifheit-Nestler M, Hohenfellner K, Büscher A, Kemper M, Oh J, et al. Presnova kosti in mineralov pri otrocih z nefropatsko cistinozo v primerjavi z drugimi entitetami KLB. J Clin Endocrinol Metab. (2020) 105:dgaa267. doi: 10.1210/clinem/dgaa267

23. Kluck R, Müller S, Jagodzinski C, Hohenfellner K, Bascher A, Kemper M, et al. Telesna rast, maščobna površina nadlahti in klinični parametri pri otrocih z nefropatsko cistinozo v primerjavi z drugimi oblikami kronične ledvične bolezni pri otrocih. J Podeduj Metab Dis. (2022) 11:170. doi 10.1002/jimd.12473

24. Hohenfellner K, Rauch F, Ariceta G, Awan A, Bacchetta J, Bergmann C, et al. Obvladovanje bolezni kosti pri cistinozi: izjava z mednarodne konference. J Podeduj Metab Dis. (2019) 42: 1019–29. doi 10.1002/jimd.12134

25. Battafarano G, Rossi M, Rega L, Di Giovamberardino G, Pastore A, D'Agostini M, et al. Intrinzične okvare kosti pri cistinotičnih miših. Am J Pathol. (2019) 189: 1053–64. doi: 10.1016/j.ajpath.2019. 01.015

26. Curie A, Touil N, Gaillard S, Galanaud D, Leboucq N, Deschênes G, et al. Nevropsihološki in nevroanatomski fenotip pri 17 bolnikih s cistinozo. Orphanet J Redke dis. (2020) 15:59. doi 10.1186/s13023-019-1271-6

27. Kasimer RN, Langman CB. Zapleti nefropatske cistinoze pri odraslih: sistematični pregled. Pediater Nephrol. (2021) 36: 223–236. doi 10.1007/s00467-020-04487-6

28. Manz F, Gretz N. Napredovanje kronične odpovedi ledvic v zgodovinski skupini bolnikov z nefropatsko cistinozo. Evropska skupna študija o cistinozi. Pediater Nephrol. (1994) 8: 466–71. doi 10.1007/BF00856532

29. Emma F, Van't Hoff W, Hohenfellner K, Topaloglu R, Greco M, Ariceta G, et al. Mednarodna kohortna študija, ki je trajala pet desetletij, je ocenila rezultate nefropatske cistinoze. Kidney Int. (2021) 100: 1112–23. doi 10.1016/j.kint.2021.06.019

30. Brodin-Sartorius A, Tete M, Niaudet P, Antignac C, Guest G, Ottolenghi C, et al. Zdravljenje s cisteaminom upočasni napredovanje nefropatske cistinoze pri poznih mladostnikih in odraslih. Kidney Int. (2012) 81: 179–89. doi 10.1038/ki.2011.277

31. Ahlenstiel-Grunow T, Kanzelmeyer N, Froede K, Kreuzer M, Drube J, Lerch C, et al. Prehod s cisteamina s takojšnjim na cisteamin s podaljšanim sproščanjem pri bolnikih z nefropatsko cistinozo: retrospektivna enocentrična študija v resničnem življenju. Pediatrični Nefrol. (2017) 32: 91–7. doi: 10.1007/s00467-016-3438-x

32. Castro-Balado A, Mondelo-Garcia C, Varela-Rey I, Moreda-Vizcaino B, Sierra-Sanchez JF, Rodriguez-Ares MT, et al. Nedavne raziskave o očesni cistinozi: sistemi za dostavo zdravil, metode odkrivanja cisteamina in prihodnje perspektive. Farmacevtika. (2020) 12:1177. doi 10.3390/pharmaceutics12121177

33. Kromeyer-Hauschild K, Wabitsch M, Kunze D, Geller F, Geiß H, Hesse V, et al. Perzentile für den Body-mass-Index für das Kindes- und Jugendalter unter Heranziehung verschiedener deutscher Stichproben. Monatsschr Kinderheilk. (2001) 149: 807–18. doi 10.1007/s001120170107

34. Schwartz GJ, Munoz A, Schneider MF, Mak RH, Kaskel F, Warady BA, et al. Nove enačbe za oceno GFR pri otrocih s kronično ledvično boleznijo. J Am Soc Nephrol. (2009) 20: 629–37. doi 10.1681/ASN.2008030287

35. Bolezen ledvic: Delovna skupina za izboljšanje globalnih rezultatov (KDIGO) za kronično ledvično boleznijo. Smernice klinične prakse KDIGO 2012 za vrednotenje in obvladovanje kronične ledvične bolezni. Kidney Int Suppl. (2013) 3:1–150. doi 10.1038/kisup.2012.76

36. DuBois D, DuBois E. Formula za oceno približne površine, če sta znani višina in teža. Arch Intern Med. (1916) 17:863–71. doi 10.1001/archinte.1916.00080130010002

37. R Core Team. R: Jezik in okolje za statistično računalništvo. Dunaj (2021). Dostopno na: https://www.R-project.org/

38. Greco M, Brugnara M, Zaffanello M, Taranta A, Pastore A, Emma F. Dolgoročni izid nefropatske cistinoze: 20-letna izkušnja z enim centrom. Pediater Nephrol. (2010) 25: 2459–67. doi 10.1007/s00467-010-1641-8

39. Drube J, Wan M, Bonthuis M, Wühl E, Bacchetta J, Santos F, et al. Priporočila klinične prakse za zdravljenje z rastnim hormonom pri otrocih s kronično boleznijo ledvic. Nat Rev Nephrol. (2019) 15: 577–89. doi 10.1038/s41581-019-0161-4

40. Topaloglu R, Gülhan B, Inözü M, Canpolat N, Yilmaz A, Noyan A, et al. Klinični in mutacijski spekter turških bolnikov s cistinozo. Clin J Am Soc Nephrol. (2017) 12: 1634–41. doi: 10.2215/CJN.00180117

41. Veys KRP, Elmonem MA, Dyck MV, Janssen MC, Cornelissen EAM, Hohenfellner K, et al. Hitotriozidaza kot nov biomarker za terapevtsko spremljanje nefropatske cistinoze. J Am Soc Nephrol. (2020) 31: 1092–106. doi 10.1681/ASN.2019080774

42. Wen Y, Ahmada F, Mohrib Z, Weinberg PD, Leake DS. Cisteamin zavira lizosomsko oksidacijo lipoproteinov nizke gostote v človeških makrofagih in zmanjša aterosklerozo pri miših. ateroskleroza. (2019) 291: 9–18. doi 10.1016/j.ateroskleroza.2019.09.019

43. Bertholet-Thomas A, Claramunt-Taberner D, Gaillard S, Deschanes G, Sornay-Rendu E, Szulc P, et al. Najstniki in mladi odrasli z nefropatsko cistinozo kažejo znatno kostno bolezen in kortikalno okvaro. Pediater Nephrol. (2018) 33: 1165–72. doi: 10.1007/s00467-018-3902-x

44. Nesterova G, Nesterova G, Williams C, Williams C, Bernardini I, Bernardini I, et al. Cistinoza: ledvična glomerularna in ledvična tubularna funkcija glede skladnosti s terapijo, ki zmanjšuje cistin. Pediater Nephrol. (2015) 30: 945–51. doi: 10.1007/s00467-014-3018-x

Nina O'Connell 1, Jun Oh2, Klaus Arbeiter 3, Anja Büscher 4, Dieter Haffner 1, Jessica Kaufeld5, Christine Kurschat 6, Christoph Mache7, Dominik Müller 8, Ludwig Patzer 9, Lutz T. Weber 10, Burkhard Tönshoff 11, Marcus Weitz 12 , Katharina Hohenfellner 13 in Lars Pape 1,4

1 Oddelek za pediatrične ledvične, jetrne in presnovne bolezni, Hannover Medical School, Hannover, Nemčija,

2 Oddelek za pediatrično nefrologijo, Univerzitetna bolnišnica Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Nemčija,

3 Oddelek za pediatrično nefrologijo in gastroenterologijo, Oddelek za pediatrijo in adolescentno medicino, Medicinska univerza na Dunaju, Dunaj, Avstrija,

4 Oddelek za pediatrijo II, Univerzitetna bolnišnica Essen, Univerza Duisburg-Essen, Essen, Nemčija,

5 Oddelek za nefrologijo in hipertenzijo, Medicinska fakulteta v Hannovru, Hannover, Nemčija,

6 Oddelek II za interno medicino, Center za molekularno medicino Köln in Center za redke bolezni Köln, Medicinska fakulteta in Univerzitetna bolnišnica Köln, Univerza v Kölnu, Köln, Nemčija,

7 Univerzitetna bolnišnica za otroke in mladostnike Univerze v Gradcu, Gradec, Avstrija,

8 Oddelek za pediatrično nefrologijo, Medicinska univerza Charité, Berlin, Nemčija,

9 Bolnišnica za otroke in mladostnike, Elisabeth Krankenhaus, Halle, Nemčija,

10 Oddelek za pediatrično nefrologijo, Bolnišnica za otroke in mladostnike, Univerzitetna bolnišnica v Kölnu, Medicinska fakulteta, Univerza v Kölnu, Köln, Nemčija,

11 Oddelek za pediatrijo I, Univerzitetna otroška bolnišnica Heidelberg, Heidelberg, Nemčija,

12 Univerzitetna bolnišnica za otroke in mladostnike, Univerza v Tübingenu, Tübingen, Nemčija,

13 Otroška bolnišnica, Klinikum Rosenheim, Rosenheim, Nemčija