Zaščitna vloga melatonina in njegovih metabolitov pri staranju kože 2. del

Prosim kontaktirajteoscar.xiao@wecistanche.comza več informacij

3. Melatonin in staranje

3.1. Pregled sinteze, metabolizma in delovanja melatonina

Filogenetsko starodavna molekula melatonin (N-acetil-5-metoksitriptamin) je zelo razširjena v naravi [130-132] in se lahko tvori v skoraj vseh živih organizmih, vključno z rastlinami [133-136]. Melatonin je prvi izoliral in identificiral v goveji pinealni žlezi dermatolog Aaron Lerner et al. leta 1958 [137]. Lerner je bil skupaj s svojimi sodelavci tudi prvi, ki je identificiral kemijsko strukturo melatonina in njegovo delovanje kot sredstva za osvetljevanje v melanoforjih, ki preprečuje -melanocite stimulirajoči hormon (-MSH)[138]. Zgodovinsko gledano se je pri sesalcih domnevalo, da ta indolamin edinstveno sprošča epifiza in igra pomembno vlogo pri uravnavanju cirkadianih dnevno-nočnih ritmov in sezonskih bioritmov [33,139]. Melatonin, ki se sprošča iz epifize, je mogoče izmeriti pri nižjih koncentracijah v krvi kot v cerebrospinalni tekočini (cerebrospinalni tekočini) tretjega prekata možganov, kar kaže na njegovo vlogo kot zaščitnika možganov pred oksidativnim stresom [140,141]. Kasneje so ugotovili ekstraspinalna mesta proizvodnje melatonina. Tako se melatonin sintetizira tudi v številnih perifernih tkivih, kot so kostni mozeg, mrežnica, leča, polž, pljuča, jetra, ledvica, trebušna slinavka, ščitnica, ženski reproduktivni organi in končno koža [14,15,22,{{ 19}}]. Dejansko je sinteza melatonina večstopenjski proces, ki se najprej začne s hidroksilacijo L-triptofana v 5-hidroksi-triptofan (5(OH)triptofan, ki ga katalizira triptofan hidroksilaza [147-149]. Nadaljnjih 5 (OH)triptofan se dekarboksilira v serotonin, ki se nato pretvori v N-acetilserotonin (NAS) z encimom arilalkilamin N-acetiltransferaza (AANAT) [150,151].Poleg tega je bilo ugotovljeno, da se serotonin lahko acetilira v NAS z alternativnimi encimi vključno z arilamino N-acetiltransferazo [152-156].rast penisa cistancheZadnji korak v sintezi je pretvorba NAS v melatonin s hidroksi indol-O-metil transferazo (HIOMT) [157].

Raven melatonina uravnava njegova hitra presnova v jetrih ali neposredno na mestu njegove sinteze v perifernih organih [158]. V klasičnem jetrnem metabolizmu encimi CYP450 (CYP1A1, CYP1A2 in CYP1B1) razgradijo melatonin v obtoku v 6-OH-melatonin [159,160]. Melatonin se lahko tudi demetilira v jetrih v NAS s CYP2C19 ali CYP1A, ki predstavlja manjšo mikrosomsko pot [161,162]. Po alternativni indolski poti melatonin deacetilirajo jetrni aril akrilamidi v 5-OH-triptamin, ki se nadalje deaminira z monoaminooksidazo A [163]. Presnova melatonina po kinurenski poti se začne s tvorbo N'-acetil-N--formil-5-metoksikinuramina (AFMK) v reakciji, podobni peroksidazi. Nadalje se AFMK deformilira v N'-acetil-5-metoksikinuramin (AMK)[164,165]. V mitohondrijih je bila opisana tudi dodatna pot presnove melatonina v AFMK s kooksidacijo citokroma [166]. V koži ali kožnih celicah se melatonin hitro presnavlja s 6-hidroksilacijo, po indolni in kinurenski poti ter z neencimskimi procesi, vključno s fototransformacijo, ki jo povzročajo UVB, UVA in reaktivne kisikove vrste [{{32} }]. Glavni produkti presnove melatonina v povrhnjici so 6-hidroksimelatonin, AFMK, AMK, 5-metoksitriptamin, 5-metoksitriptohol in 2-hidroksimelatonin. Ti produkti se kopičijo v povrhnjici v zaznavnih koncentracijah [170,171].

Za več informacij kliknite tukaj

Razširjena porazdelitev melatonina med evolucijo ga je naredila za vitalnega večnamenskega hormona z izjemnimi osnovnimi funkcijami [34,172]. Kompleksno delovanje melatonina vključuje njegovo delovanje kot regulator cirkadiane ure, nevrotransmiter in hormon, presnovni modulator ter modifikator celičnega odziva in sproščanja citokinov [173-177]. Prav tako uravnava funkcije številnih perifernih organov [174,178] ter izvaja onkostatin [179-184] in sposobnost za preprečevanje staranja [48,185]. Številni regulatorni učinki melatonina na kardiovaskularni, endokrini, reproduktivni in imunski sistem so posredovani preko specifičnih membranskih receptorjev melatonina 1 (MT1) in MT2 [19,186]. Ugotovljeno je bilo, da melatonin z interakcijo z MT1 in MT2 omejuje povečanje telesne mase [176,187,188]. Melatonin lahko zavira adipogeno diferenciacijo in skupaj z vitaminom D izkazuje negativno regulacijo adipogeneze v matičnih celicah, pridobljenih iz maščob (ADSC). Pred kratkim je bilo ugotovljeno, da je melatonin pomembno zaviral transkripcijo specifičnih genov, ki usmerjajo adipogenezo, kot sta aP2 in receptor, aktiviran s proliferatorjem peroksisoma (PPAR-7), kot tudi za adipocite specifične gene, vključno z lipoproteinsko lipazo (LPL) in acil -CoA tioesteraza 2 (ACOT2). Poleg tega lahko melatonin in vitamin D modulirata ADSC s povečano regulacijo epigenetskih regulatornih genov, kot so histonska deacetilaza 1 (HDAC1), SIRT1 in SIRT2 [189].

Melatonin lahko tudi zavira učinke estrogenov [190] in kaže kardioprotektivno [191,192] in antikonvulzivno aktivnost [193].koristi cistanche salsaMT1 in MT2 sta prav tako pomembna za zaščito kože pred okoljskimi stresorji, staranjem in kancerogenezo [179,194]. Poleg tega je pogosto raven melatonina v obratni korelaciji s povečanim tveganjem za razvoj raka. Opozoriti je treba, da lahko blokada melatoninskih receptorjev poslabša p53-odvisen odziv na poškodbo DNA [195]. Antioksidativna sposobnost melatonina posreduje posredno delovanje, ki ga posreduje receptor, verjetno s stimulacijo antioksidativnih encimov, SIRT3 in drugih [43,196]. Melatonin deluje tudi prek mehanizmov, ki jih ne posredujejo receptorji, kot je neposredno odstranjevanje različnih reaktivnih vrst (tako ROS kot RNS) za preprečevanje oksidativnega stresa [39,41,130,197-199]. Poleg svojega visokega antioksidativnega potenciala, neodvisno od receptorjev, melatonin služi kot zaščitnik mitohondrijev [200] in protivnetno sredstvo [201]. Nekatere zaščitne lastnosti melatonina ima njegova kinurenska metabolita AFMK in AMK [178,202,203].

3.2. Zaščitna vloga melatonina pri sistemskem staranju

O »teoriji staranja s prostimi radikali« se razpravlja že več kot 50 let [204-206]. Na subcelični ravni so mitohondriji glavni vir za nastajanje zelo reaktivnih in destruktivnih vrst, kot sta peroksinitrit in hidroksilni radikal [207]. Njihovo čezmerno nastajanje, ki ima za posledico povečan mitohondrijski oksidativni stres in mutacije mtDNA, se pojavlja skupaj s staranjem ljudi in s starostjo povezanimi patologijami [208-210]. Nekateri znotrajcelični encimi zunaj mitohondrijev (npr. ksantin oksidaza, monoamino oksidaza, NADPH oksidaze) prav tako vplivajo na proizvodnjo ROS s staranjem [211-213]. Motnje v redoks ravnovesju mitohondrijev spodbujajo celično staranje in tako okvara mitohondrijev določa hitrost staranja [214]. V zadnjem času se domneva, da večino mutacij mtDNA povzročijo napake replikacije mtDNA polimeraze [215]. Med staranjem lahko takšne napake v strojih za replikacijo mtDNA skupaj z neuspehom njihovega popravljanja povzročijo kopičenje mutacij z nadaljnjo mitohondrijsko disfunkcijo in povečanjem oksidativne poškodbe.

Cistanche lahko upočasni staranje

Ker prosti radikali med staranjem nastajajo v mitohondrijih v izobilju, lahko molekule, ki zmanjšajo njihovo proizvodnjo v mitohondrijih ali jih razstrupljajo, upočasnijo stopnjo sistemskega staranja. Melatonin je taka molekula in njegova vloga pri staranju je bila v zadnjih 20 letih v središču pozornosti mnogih znanstvenikov [42,216-218]. Ugotovljeno je bilo, da je kirurška pinealektomija mladih podgan sčasoma povzročila pospešeno oksidativno poškodbo več tkiv zaradi cirkadianih motenj, živali s pomanjkanjem melatonina pa so se hitreje starale [219].

Medtem ko disfunkcionalni mitohondriji prispevajo k procesu staranja [220], lahko melatonin vzdržuje optimalno mitohondrijsko fiziologijo [42,221,222]. Koncentracije melatonina so v mitohondrijih najdene na višjih ravneh kot v drugih celičnih organelih, kar kaže na njegovo pomembno vlogo kot mitohondrijsko usmerjene molekule, ki je vključena v mitohondrijske procese [42,200].cistanche tubulosa doziranje redditŠtevilni koristni zaščitni učinki tega indolnega hormona na mitohondrijski ravni so dobro dokumentirani [223]. Melatonin lahko omeji s starostjo povezan oksidativni stres neposredno z odstranjevanjem ROS/RNS [41,224] in s posredno aktivacijo v mitohondrijih locirane superoksid dismutaze (SOD2) [225]. S stimulacijo mitohondrijev lokaliziranega SIRT3 melatonin spodbudi deacetilacijo in aktivacijo SOD2. Aktivacija antioksidativnih encimov, vključenih v signalno pot SIRT3/SOD2 z melatoninom, zmanjša oksidativno poškodbo mitohondrijev in sproščanje citokroma C ter tako zmanjša apoptozo, povezano z mitohondriji [196,226]. Melatonin dejansko vzdržuje optimalen potencial mitohondrijske membrane in ohranja mitohondrijsko funkcijo ne le z dušenjem prostih radikalov [198], ampak tudi z zaviranjem mitohondrijske permeabilnostne prehodne pore (MPTP) [227], aktiviranjem odklopnih proteinov (UCP) in uravnavanjem mitohondrijske biogeneze in dinamika [228].

Na splošno lahko melatonin deluje kot pro- in protivnetna molekula na način, ki je odvisen od konteksta [201,229,230]. Pri staranju melatonin prednostno izvaja protivnetno delovanje na s staranjem povezano vnetje nizke stopnje. Melatonin stimulira SIRT1 in njihove protivnetne aktivnosti se med procesom staranja prekrivajo [231]. SIRT1, ki deluje kot epigenetski regulator staranja, ublaži vnetje z znižanjem regulacije TLR4, ki posreduje prooksidativne učinke prek signalne poti NF-kB [229]. Melatonin lahko z inhibicijo TLR-4 ali aktivatorja interferona, povezanega s cestninskimi receptorji (TRIF), zavre sproščanje več protivnetnih citokinov, kot so TNF, IL-1, IL{{22} } in IL-8 [232,233].

Če povzamemo, melatonin s svojo sposobnostjo ublažitve oksidativnega stresa, zaščite mitohondrijskih funkcij, modulacije imunskega sistema, zmanjšanja vnetja, povečanja amplitud cirkadianega ritma in izkazuje nevroprotekcijo, ugodno vpliva na upočasnitev procesa staranja [174,216,234-240 ].

4. Melatonin, njegovi metaboliti in staranje kože 4.1. Pregled kožnega melatoninergičnega sistema

Melatonin se sintetizira in presnavlja v koži. Sposobnost kože sesalcev, da sintetizira melatonin iz serotonina prek NAS, je bila prvič objavljena leta 1996 [241]. Nadaljnje študije so zagotovile dokaze, da lahko človeška koža, pa tudi normalni keratinociti, melanociti in celice melanoma endogeno proizvajajo melatonin [13-15,22,242]. Poleg tega kožne celice izražajo bistvene encime za pretvorbo triptofana v serotonin in sčasoma v melatonin, kot je triptofan hidroksilaza (TPH1 – vse kožne celice; TPH2 – melanociti in dermalni fibroblasti) [13,14,23,243], AANAT/serotonin N- acetiltransferaza (SNAT) in NAT [154,155] ter HIOMT/N-acetilserotonin-metiltransferaza (NASM) [13,14]. Kožni serotonin lahko acetilira v NAS z AANAT in NAT [13,152,156]. Lasni mešički prav tako proizvajajo melatonin in izražajo njegove funkcionalne receptorje [244]. Pred kratkim so koncentracije melatonina in njegovih metabolitov v človeški povrhnjici kvantificirali s tekočinsko kromatografijo-masno spektrometrijo (LC-MS) [170,171].cistanche แอ ม เว ย์Raven epidermalnega melatonina se razlikuje glede na raso, spol in starost. Kim in drugi so izmerili najvišjo koncentracijo melatonina med Afroameričani in starejšimi belci. Ravni njegovega kinurenskega presnovka AFMK so bile znatno višje pri kavkaških moških, medtem ko je AMK pokazala višjo koncentracijo pri Afroameričanih kot pri belcih [171]. Kopičenje AMK v povrhnjici kaže na kožno transformacijo AFMK v AMK.

Melatonin v koži je podvržen hitri presnovi in ​​vivo po indolni in kinurenski poti, pri čemer je 6-hidroksimelatonin glavni metabolit [168,169]. Dejansko so vsi presnovki melatonina, vključno s končnima kinurenskima presnovkoma AFMK in AMK, prisotni v epidermalnih celicah in lahko potencialno vplivajo na njihove mitohondrijske funkcije [35,245]. Izpostavljenost človeške kože UVB lahko inducira presnovo melatonina, kar povzroči nastanek antioksidantnih metabolitov AFMK in AMK v človeških keratinocitih [167,169]. Foto-inducirani metaboliti melatonina nadalje tvorijo zelo močno antioksidativno kaskado. Ta kaskada je bila opredeljena kot melatoninergični antioksidativni sistem (MAS) kože [13,167]. Melatonin in njegovi presnovki so bistveni za uravnavanje številnih kožnih funkcij, vključno s kožnimi pigmentnimi [13,246], adneksalnimi [244,247,248], pregradnimi [23,40,168] ​​in imunskimi [173| funkcije. Prav tako ščitijo kožo pred zunanjimi in notranjimi poškodbami (slika 2) in imajo onkostatinski potencial v celicah melanoma [180,249]. Za razliko od melatonina AMK ne zavira aktivnosti tirozinaze in nima pomembnega vpliva na melanogenezo [170]. Nekateri fenotipski učinki melatonina, vendar ne vsi, so posredovani prek interakcije z membransko vezanimi G-proteinskimi receptorji MT1 in MT2. MT1 ima široko lokalizacijo, predvsem v povrhnjici (stratum granulosum, stratum spinosum, zgornja in notranja ovojnica korenine lasnih mešičkov) [19, 22], medtem ko je MT2 pogosto najden v lasnih mešičkih in krvnih žilah, z nižjo izraženostjo ali odsotnostjo v lasnih mešičkih. epidermalne celice [13,244]. Izražanje MT2 v lasnih mešičkih jih naredi možno tarčo za uravnavanje rasti las z melatoninom [248]. "Receptorje MT3" so odkrili tudi v keratinocitih, melanocitih in fibroblastih; vendar njihova vloga zahteva pojasnilo [179]. Ugotovljeno je bilo, da je jedrski retinoični receptor sirota (Rora) izražen v kožnih celicah, vendar ni receptor za melatonin, identificiran je kot receptor za sterole in sekosteroide [250,251]. Regulacija mitohondrijskih funkcij z melatoninom je pretežno neodvisna od receptorjev in zahteva visoke koncentracije, ki jih je mogoče doseči z učinkovito proizvodnjo na kraju samem in/ali lokalno uporabo melatonina.

4.2. Vloga melatonina in njegovih metabolitov pri zmanjševanju fotostaranja

Čeprav ima koža dobro opremljen močan antioksidativni sistem za preprečevanje oksidativnega stresa, lahko kronična izpostavljenost UVR s prekomerno proizvodnjo ROS premaga endogeno antioksidativno obrambo kože, kar povzroči poškodbe in prezgodnje staranje v procesu, znanem kot fotostaranje. Melatonin je ena od zaščitnih molekul, ki se biosintetizirajo v visokih koncentracijah v mitohondrijih kožnih celic, da onesposobijo ROS z donacijo elektronov in RNS z reakcijami nitrozilacije [199, 252, 253]. Melatonin lahko prepreči nastanek zelo reaktivnih prostih radikalov z redukcijo superoksidnega anionskega radikala (O,·) v procesu, imenovanem izogibanje radikalom [228,254]. Položajna prednost melatonina poveča njegovo sposobnost takojšnjega čiščenja strupenih prostih radikalov, ki nastanejo v izobilju v mitohondrijih, predvsem z UVA, pa tudi z UVB obsevanjem [198,245]. Melatonin lahko dodatno stimulira encime, ki so sposobni razgraditi šibko reaktivne ROS [130,255] Pomembno je omeniti, da najbolj škodljivih vrst (hidroksilnih radikalov in peroksinitrita) encimi ne razgradijo. Odstrani jih lahko le neposredni zelo učinkovit čistilec, kot je melatonin [256-258]. Reakcija melatonina s hidroksilnim radikalom sproži nastanek 2-OH-melatonina in 4-OH-melatonina, ki se nadalje presnovita v AFMK in z arilamino formamidazo ali katalazo v AMK[196,202]. Učinkovito odstranjevanje toksičnih radikalov posreduje pri zmanjševanju oksidativnega stresa, ki ga povzročajo ROS.

V normalnih in diabetičnih človeških dermalnih fibroblastih lahko melatonin stimulira SOD, katalazo (CAT) in glutation peroksidazo (GPx) ter spodbuja proizvodnjo glutationa (GSH) [259]. Z aktivacijo MT1/MT2 melatonin dejansko poveča izražanje antioksidativnih genov v obsevanih celicah [43,245,260].

Molekularni mehanizem posrednega antioksidativnega delovanja melatonina v zvezi z aktivacijo faz-2 antioksidativnih encimov je bil nedavno ugotovljen v UV-izpostavljenih človeških keratinocitih [254] in UVB-obdelanih melanocitih [194]. Ugotovljeno je bilo, da je melatonin stimuliral izražanje NRF2 in induciral njegovo translokacijo v jedro, kar je vodilo do okrepljene genske ekspresije njegovih ciljnih encimov, vključno z Y-glutamilcistein sintetazo (y-GCS), hem oksigenazo-1 (HO-1 ) in NADPHkinon dehidrogenaza-1 (NQO1) [254]. Regulacija navzgor po poti, odvisni od melatonina/NRF2-, podpira povečan antioksidativni odziv tako keratinocitov kot melanocitov proti oksidativnemu stresu, ki ga povzroči UVB [37,194]. Poleg tega aktivacija Nrf2 ščiti rast las na lasišču pred oksidativnimi poškodbami [261 ].koliko cistanche vzetiSposobnost melatonina, da ublaži spremembe, ki jih povzročajo UVA/UVB, in prepreči nadaljnje fotopoškodbe, je bila dokazana tudi pri fibroblastih (slika 3)[262,263]. Poleg tega je bilo ugotovljeno, da lahko melatonin zmanjša število 8-hidroksi-2'-deoksigvanozin (8-OHdG)-pozitivnih celic, markerja oksidativne poškodbe DNK [23,260]. Ker je torej antioksidant širokega spektra in amfifilna molekula, lahko melatonin prodre skozi membrane in lahko tudi zmanjša peroksidacijo lipidov, povzročeno z UVR, oksidacijo beljakovin ter oksidativno poškodbo mitohondrijev in DNA [23,35,37,41, A47,264]. Druga zaščitna sposobnost melatonina je preprečiti spremembe v mitohondrijski sintezi ATP, potencialu plazemske membrane in pH v človeških keratinocitih, ki jih povzroči UVR [46,254,265].

Pomembno je, da ima melatonin prednost v primerjavi z drugimi antioksidanti, saj melatonin nima samo močne antioksidativne sposobnosti, ampak je tudi večina njegovih metabolitov antioksidantov [168,202]. Medtem ko klasični antioksidanti (vitamina C in E) lovijo en sam radikal, antioksidantna kaskada melatonina razstrupi številne strupene radikale. Poleg tega kopičenje dokazov podpira vzajemno interakcijo med melatoninom in NAS v mitohondrijih, kar bi okrepilo proces razstrupljanja [169,178,245]. Poleg tega melatonin aktivira mitohondrije citokroma Cin [159], ki verjetno posredujejo pri tvorbi končnih kinureničnih metabolitov, ki so celo boljši lovilci prostih radikalov kot sam melatonin [202,203,266]. AFMK in AMK, ki nastaneta neencimsko, se lahko kopičita v koži [243]. Vendar lahko AMK zelo hitro izgine zaradi oksidacije in interakcij z RNS [169].

Melatonin in njegovi derivati ​​(6-hidroksimelatonin, NAS, AFMK, AMK in 5-metoksitriptamin) lahko zaščitijo keratinocite in melanocite pred poškodbami celic, ki jih povzroči UVB [23,37,194]. Ne le zmanjšajo nastajanje CPD in 6-4 pirimidin-pirimidonskih fotoproizvodov, ampak tudi sprožijo popravilo DNK, poškodovanega z UVB. Dokazano je bilo, da lahko lokalna uporaba melatonina in AFMK prepreči poškodbe DNK in apoptozo v človeški in prašičji koži ex vivo [47]. Poleg tega je predhodna inkubacija polne debeline kože in normalnih človeških keratinocitov z melatoninom zavrla vnetni in apoptotični učinek, posredovan z UVB, merjen z ekspresijo proteina toplotnega šoka 70, ekspresijo pro-vnetnih citokinov (IL-1, I -6) in pro-apoptotično beljakovino kaspazo-3[267]. Fotozaščitni potencial lokalno uporabljenega melatonina je bil prikazan v številnih kliničnih študijah. Tako zdravljenje kože z eksogenim melatoninom pred in po izpostavitvi soncu zmanjša eritem, ki ga povzročajo UV žarki, in oksidativni stres [268]. Učinek je večji, če se koža z melatoninsko kremo nanese pred izpostavljenostjo UVB [269]. Kreme za sončenje, dopolnjene z melatoninom, bi lahko uporabili za preprečevanje fotostaranja kože in fotokarcinogeneze [270]. Skupina Sung-Hoon Kim je preučevala en potencialni mehanizem delovanja melatonina proti gubam [44]. Ugotovili so, da je melatonin z zmanjšanjem proizvodnje ROS zmanjšal izražanje MMP-1 in povečal izražanje kolagena XVII v keratinocitih HaCaT, izpostavljenih UVB. Poleg tega je bilo v isti študiji dokazano, da melatonin zmanjša transepidermalno izgubo vode (TEWL) na koži brezdlakih miši 8 tednov po UVB obsevanju [44]. Klinična študija je pokazala tudi znatno zmanjšanje rdečice in gub na obrazu ter izboljšanje funkcije epidermalne pregrade z uporabo kombinacije nočnega seruma melatonina, vitamina C (lipofilna in neoksidativna oblika) in polifenolne spojine (bakuchiol) z retinolu podobne lastnosti[271]. Poleg tega je bilo in vitro dokazano, da isti nočni serum, ki vsebuje melatonin, poveča raven filagrina v keratinocitih in kolagena I in III v dermalnih fibroblastih ter zmanjša nastajanje apoptotičnih celic sončnih opeklin v koži, izpostavljeni UV žarkom ex vivo.[272] ]. Zgornje ugotovitve potrjujejo klinični potencial melatonina kot foto-zaščitnika širokega spektra, ki lahko močno vpliva na ublažitev prezgodnjega staranja kože in izboljšanje znakov fotostarane kože [147,274].

4.3. Vloga melatonina in njegovih metabolitov pri zmanjševanju staranja kože, ki ga povzroča onesnaženje

Onesnaževala zraka iz okolja spodbujajo mitohondrijsko disfunkcijo in oksidativno škodo zaradi čezmernega nastajanja ROS, kar lahko povzroči prezgodaj starano kožo in kožnega raka [107,108]. Melatonin lahko obnovi mitohondrijsko funkcijo in vzdržuje mitohondrijsko homeostazo [275]. V mitohondrije lahko pride s prečkanjem celičnih membran, lahko pa se tudi sintetizira v mitohondrijih. Visoke koncentracije melatonina v mitohondrijih (endogeno proizvedenega ali eksogeno uporabljenega) lahko zmanjšajo oksidativno škodo, ohranijo mitohondrijsko dihanje, omejijo z mitohondriji povezano apoptozo, povečajo potencial mitohondrijske membrane in proizvodnjo ATP ter uravnavajo mitohondrijsko biogenezo in mitofagijo (odstranitev poškodovanih mitohondrijev). Predlagano je bilo, da ima SIRT1, ki ga lahko stimulira tudi melatonin, ključno vlogo proti prezgodnjemu staranju kože zaradi onesnaževal. Povečana regulacija SIRT1 bi lahko zmanjšala regulacijo MMP-1 in MMP-3, ki sodelujeta pri razgradnji kolagena, in lahko zmanjša vnetje z zaviranjem signalizacije NF-k [127].

Uporaba krem, ki vsebujejo melatonin, karnozin in izvleček Helichrysum italicum, na kožnih eksplantatih, izpostavljenih mešanici policikličnih aromatskih ogljikovodikov in težkih kovin, povzroči zmanjšanje poškodb in draženja kože [276]. Študija je pokazala znatno zmanjšanje z onesnaženjem aktiviranih transkripcijskih faktorjev arilnih ogljikovodikovih receptorjev (AhR) in kolagena tipa I v eksplantatih, obdelanih z melatoninom.

Zato bi bil izdelek za nego kože, ki bi vseboval melatonin, pravo "orožje" pri preprečevanju prezgodnjega staranja kože, ki ga povzročajo urbana onesnaževala, težke kovine in cigaretni dim [277].

4.4. Možna vloga melatonina pri spreminjanju naravnega procesa staranja kože

Zdravo staranje kože je kompleksen večfaktorski proces, ki ga lahko poslabša oksidativno okolje. Z napredovanjem starosti se sposobnost kože za proizvodnjo melatonina, glavnega neposredno in posredno delujočega antioksidanta, zmanjša, kar prispeva k upadu endogenega zaščitnega MAS. Zmanjšanje ravni melatonina s starostjo spremlja disregulacija cirkadianega ritma. Poleg tega je v starih človeških fibroblastih ugotovljeno od starosti odvisno zmanjšanje receptorjev MTL [278]. Zmanjšanje receptorjev MT1 skupaj z zmanjšano ravnjo melatonina povzroči povečano poškodbo kožnih celic in fenotipske znake staranja.

Zato bi bilo dajanje eksogenega melatonina dobra strategija proti staranju. Peroralno dopolnjen melatonin se pojavi v precej nizkih ravneh v krvi zaradi izrazite razgradnje prvega prehoda v jetrih, kar omejuje dostop do kože [14]. Lokalno uporabljen melatonin lahko prodre skozi stratum corneum in tam tvori depo zaradi svoje izrazite lipofilne kemične strukture [279]. Nanos melatonina na kožo je zelo dobra možnost za upočasnitev procesa staranja in zmanjšanje znakov staranja kože. Kožni nanos melatonina je učinkovit in varen način za izboljšanje kliničnih znakov staranja (gube, TEWL, hidracija, hrapavost kože, povešenost itd.)[186]. Klinično je bolje nanašati melatonin ponoči, ko je prepustnost kože večja, saj lahko melatonin posnema njegovo endogeno proizvodnjo in učinke.

S svojo pleiotropno zaščitno funkcijo kože bi lahko melatonin z dokazanimi koristnimi lastnostmi proti staranju veljal za terapevtskega kandidata za upočasnitev staranja kože in odpravo kožnih znakov staranja. Zato se pričakuje, da bo endogena intrakutana proizvodnja melatonina skupaj z lokalno uporabljenim eksogenim melatoninom zagotovila najmočnejši obrambni sistem pred kožnimi fotopoškodbami in številnimi drugimi patološkimi stanji, ki povzročajo oksidativni stres (npr. pri kroničnem vnetju kože, kot je atopični dermatitis)[280]. ]. Poleg tega se lokalni melatonin lahko uporablja za zdravljenje androgene alopecije pri ženskah [281].

5. Sklepi in perspektive

Od odkritja močnih antioksidativnih lastnosti, ki jih ima melatonin [137], se je razvilo ogromno zanimanje za biološke učinke melatonina v biologiji ljudi in živali. Pokazalo se je, da je ta indoleamin pomemben bioregulator ter pluripotentno in bistveno zaščitno sredstvo v številnih celicah, tkivih in predelih enoceličnih celic, živali in ljudi [22,216,282]. Melatonin ima zaščitne učinke na celično fiziologijo in tkivno homeostazo, zlasti v kožnih celicah, izpostavljenih UVR. ki povzroča hude poškodbe kože, ki jih spremlja oksidativni stres ali poškodbe DNK. Te znotrajcelične motnje melatonin v kontekstu kompleksnega znotrajkožnega melatoninergičnega antioksidativnega sistema z UVR-izboljšanimi ali UVR-neodvisnimi presnovki melatonina znatno prepreči ali modulira. Zato se lahko pričakuje, da bo endogena intrakutana proizvodnja melatonina skupaj z lokalno uporabljenim eksogenim melatoninom ali njegovimi metaboliti predstavljala obetaven antioksidativni obrambni sistem proti staranju kože. Za utemeljitev zgornje zamisli je treba izvesti več raziskav o ustreznih modelih in vitro, ex vivo in in vivo. Na primer, naučiti se moramo, ali lahko melatonin in njegovi derivati ​​vplivajo na izražanje markerjev staranja v koži. Fascinantno bi bilo raziskati možnost, ali se kožna proizvodnja melatonina med staranjem kože spremeni. Poleg tega je ključnega pomena vedeti, ali je izražanje funkcionalnih MT v tipih kožnih celic oslabljeno v postarani koži, kar bi lahko sčasoma omejilo učinke proti staranju katere koli lokalno uporabljene vrste melatonina. Če povzamemo, ključno vprašanje je, ali je mogoče melatonin terapevtsko izkoristiti kot zaščitno sredstvo, kot "faktor preživetja kože" z antigenotoksičnimi zmogljivostmi ali kot "nevtralizator" patoloških sprememb, vključno s staranjem kože in kancerogenezo. Učinkovitost lokalno uporabljenega melatonina in njegovih derivatov je treba dodatno oceniti v prihodnjih kliničnih preskušanjih. Druga pomembna točka, ki jo je treba dodatno raziskati, je uporaba nanotehnologij in nanomaterialov za lokalno dostavo melatonina in njegovih metabolitov za pomlajevanje kože ali ohranjanje fenotipa mlade kože.

Ta članek je izvleček iz Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 1238. https://doi.org/10.3390/ijms23031238 https://www.mdpi.com/journal/ijms