S sevanjem povzročena toksičnost za ledvice: molekularna in celična patogeneza
Mar 23, 2022
Richard Klaus1, Maksimilijan Nijazi2,3in Bärbel Lange‑Sperandio1*
Povzetek
Radiacijska nefropatija (RN) je aledvicapoškodbaki jih povzroča ionizirajoče sevanje. V kliničnem okolju se ionizirajoče sevanje uporablja pri radioterapiji (RT). Uporaba in intenzivnost radioterapije sta omejeni zaradi poškodbe normalnega tkiva, vključno s toksičnostjo za ledvice. Različni pragovi zaledvicastrupenost obstaja za različne entitete RT. Histopatološke značilnosti RN vključujejo vaskularne, glomerularne in tubulointersticijske poškodbe. Različni molekularni in celični patomehanizmi, vključeni v RN, niso popolnoma razumljeni. Ionizirajoče sevanje povzroči dvoverižne prekinitve DNA, čemur sledi celična smrt, vključno z apoptozo in nekrozo endotelijskih, tubularnih in glomerulnih celic ledvic. Zlasti v latentni fazi RN sta bila predlagana oksidativni stres in vnetje kot domnevna patomehanizma, vendar do zdaj ni bilo najdenih jasnih dokazov. Celično staranje, aktivacija sistema renin-angiotenzin-aldosteron in vaskularna disfunkcija lahko prispevajo k RN, vendar so na voljo le omejeni podatki. V živalskih modelih RN je bilo identificiranih več signalnih poti in raziskani so bili različni pristopi za ublažitev RN. Testirana so bila zdravila, ki zmanjšujejo celično smrt in vnetje ali zmanjšujejo oksidativni stres in ledvično fibrozo. Dokazano je, da blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron, antiapoptotična zdravila, statini in antioksidanti zmanjšajo resnost RN. Ti rezultati zagotavljajo utemeljitev za razvoj novih strategij za preprečevanje ali zmanjšanje sevanjaledvicatoksičnost.
Ključne besede:Radiacijska nefropatija, obsevanje celotnega telesa, radioterapija,ledvična fibroza, celično staranje, poškodbe DNK,ledvična vnetje
Kontakt: ali.ma@wecistanche.com
Kliknite zacistanche tubulosa koristi in neželeni učinki zaledvica bolezen
Zdravljenje z obsevanjem
Radioterapija (RT) sama ali v kombinaciji s kemoterapijo, operacijo ali obojim je glavna možnost zdravljenja solidnih malignomov. V svetovnem merilu pojavnost raka narašča, ker se povečuje človeška življenjska doba in izpostavljenost dejavnikom tveganja za raka [1]. Leta 2018 je približno 18 milijonov ljudi zbolelo za rakom in več kot 9 milijonov ljudi je umrlo zaradi raka [2]. Napovedi kažejo, da lahko rak postane vodilni vzrok smrti v enaindvajsetem stoletju in da bo več kot 60 odstotkov bolnikov z rakom prejemalo RT v celotnem režimu zdravljenja [3]. RT se lahko izvaja kot radioterapija z zunanjim žarkom (teleterapija). Interno obsevanje vključuje brahiterapijo, kjer se implantira vir sevanja [4], intraoperativno radioterapijo ali radionuklidno terapijo, kjer se terapevtski radionuklidi dajejo parenteralno [5].
RT z zunanjim žarkom z uporabo linearnih pospeševalnikov je najpogostejša oblika RT [6, 7]. S tehnološkim napredkom zadnjih let so bile uvedene nove tehnike obsevanja, kot sta radioterapija z modulirano intenzivnostjo (IMRT) in njena rotacijska podforma volumetrična modulirana obločna terapija (VMAT) [8, 9]. Vzporedno je bila izboljšana slikovno vodena radioterapija (IGRT), najpogosteje uporabljene možnosti pa so kV/MV ravninsko slikanje, CT s stožčastim snopom, ultrazvok, površinski skenerji z rentgenskim slikanjem in magnetnoresonančno vodena RT (MRgRT). ) [10– 12]. Vendar pa je terapijo z delci s protonskimi ali težkimi ionskimi žarki mogoče uporabiti pri posebnih indikacijah, saj njihov globinski profil odmerka omogoča strme gradiente onkraj cilja. Ta proces so spremljali izboljšana razmejitev ciljnega volumna, inverzno načrtovanje obsevanja in možnost dovajanja prilagodljivega odmerka sevanja [13, 14]. Poleg ciljne RT je obsevanje celotnega telesa (TBI) široko uporabljena tehnologija. Je eden od kondicijskih režimov za pripravo bolnikov na presaditev kostnega mozga (BMT). Letno je več kot 20,000 BMT po vsem svetu [15].
Toksičnost sevanja
Najprej so predstavljena splošna načela toksičnosti sevanja. Posebni dokazi za prispevek teh domnevnih patomehanizmov pri radiacijski nefropatiji bodo obravnavani ločeno kasneje.
Čeprav je radioterapija zelo učinkovita pri nadzoru rasti tumorja in podaljšanju splošnega preživetja, ima škodljive učinke na zdravo tkivo znotraj polja sevanja. Selektivno doseganje samo rakastega tkiva ostaja eden glavnih izzivov pri RT [16]. Toksičnost za zdravo tkivo omejuje uporabljene odmerke RT in tako vodi do suboptimalnega nadzora tumorja. Poleg tega kombinacija s kemoterapijo poveča toksičnost za normalno tkivo in tako povzroči še nadaljnje zmanjšanje dopustnega največjega odmerka [7].
Glavna tarča radioterapije je DNK. Ionizirajoče sevanje povzroča neposredno škodo z uničenjem kemičnih vezi in izbijanjem elektronov. Ionizirajoče sevanje povzroča tudi posredno škodo z nastajanjem reaktivnih kisikovih spojin (ROS) [17]. Ko ROS prevlada nad antioksidanti, nastane oksidativni stres. ROS poškodujejo celične makromolekule, npr. lipide, proteine ali DNK [17, 18]. Dvoverižni zlomi DNA (DSB) so najhujši dogodek RT [19]. Celice zaznavajo DSB s sistemom, imenovanim odziv na poškodbe DNK (DDR). DDR se sproži v nekaj minutah po obsevanju in aktivira kontrolne točke celičnega cikla in popravilo DNK, da se doseže preživetje. Ko so postopki popravljanja neuspešni, DSB končno povzroči genomsko nestabilnost, celično smrt ali celično staranje [20]. Reakcija na DSB je odvisna od prizadetega tkiva in integracije DDR v prizadete celice. V hitro razmnožujočih se tkivih (kot so ciljne tumorske celice, pa tudi hematopoetske celice in epitelij sluznice) nepopravljeni DSB in kasnejši krogi aberantne mitoze dosežejo vrhunec v morfotipu mitotične katastrofe in celične smrti [21]. To odraža terapevtsko korist z ubijanjem tumorskih celic, pa tudi akutno klinično toksičnost radioterapije kot posledice odmiranja normalnih tkivnih celic. To se običajno zgodi v prvih dveh tednih. Tkiva, ki se počasi razmnožujejo (kot so fibroblasti), namesto z indukcijo celične smrti reagirajo s podaljšano zaustavitvijo celičnega cikla [22]. Medtem ko akutno toksičnost zaradi sevanja zaznamuje akutna celična smrt, so procesi pri kronični toksičnosti na splošno značilni za fibrogenezo in odlaganje zunajceličnega matriksa. Ti procesi so najverjetneje sekundarni zaradi kroničnega vnetja in celičnega staranja [23]. Vnetje je prisotno na primer pri poškodbah prebavil [24] in pljuč [25] zaradi sevanja. Fibrotična reorganizacija vodi v degeneracijo in upad funkcije določenega organa [26].
Funkcije ledvic
Theledviceso bistveni organi za uravnavanje telesnih tekočin, elektrolitov in kislinsko-bazičnega metabolizma. Ledvice izločajo odpadne presnovke, uravnavajo krvni tlak, proizvajajo eritropoetin za spodbujanje eritropoeze in aktiviranje vitamina D [27]. Po poškodbi zaradi sevanja,ledvicadisfunkcija vodi do hipertenzije, anemije in osteodistrofije. Toksični odpadni presnovki se kopičijo in povzročajo uremijo, elektrolitske motnje, kot so hiperkalemija, hiperfosfatemija, hipokalciemija in na koncu kronično odpoved ledvic [28]. Končna ledvična bolezen (ESRD) z izgubo delovanja ledvic povzroči nadomestno ledvično terapijo s potrebo po dializi ali presaditvi ledvice [29].
Klinični potek radiacijske nefropatije
Klinični potek radiacijske nefropatije so prvi opisali Luxton et al. [30] (tabela 1). Poleg zelo visokih doz sevanja nad 50 Gy, ki so nepomembne za človeško izkušnjo, v prvih 6 mesecih po obsevanju ni simptomov ali kliničnih znakov. To je tako imenovano latentno obdobje RN. Prva klinična poškodba postane očitna v akutni fazi [6–18 mesecev] po obsevanju. Luxton et al. so opazili prve klinične znake 6 do 13 (povprečno 8,5) mesecev po obsevanju [30]. Kronična okvara ledvic postane klinično očitna več kot 18 mesecev po RT.
Akutna RN se lahko začne brez simptomov. Azotemijo ali proteinurijo je mogoče zaznati, preden se pojavijo simptomi. Kadar so simptomi, se lahko pri bolnikih pojavijo utrujenost, edemi, glavoboli in huda anemija, nesorazmerna z okvaro delovanja ledvic [31]. Lahko se pojavi celo hipertenzivna kriza z encefalopatijo ali kongestivnim srčnim popuščanjem [31]. Kronična RN (CRN) se kaže s hipertenzijo, proteinurijo in kronično odpovedjo ledvic [32]. Atrofijo ledvic, ki je značilna za CRN, je mogoče izmeriti z izgubo volumna ledvic [33] (tabela 1). Skratka, CRN se klinično ne razlikuje od kronične ledvične bolezni (CKD) katerega koli drugega vzroka. Lahko bi trdili, da je upad delovanja ledvic po RT pri bolnikih z malignimi boleznimi posledica kemoterapije ali več nefrotoksičnih zdravil, kot so protimikrobna zdravila. Vendar pa obstajata dve veliki seriji bolnikov s BMT brez TBI, pri katerih niso poročali o kronični ledvični bolezni [34, 35]. Poleg tega je CRN manj pogost pri bolnikih, ki so podvrženi TBI z delno zaščito ledvic [36]. Opazovanja bolnikov z RT iz sedemdesetih let prejšnjega stoletja so pokazala, da je lahko latenca za CRN dolga tudi 8–19 let [37]. Ko bolniki s CRN dosežejo ESRD, je preživetje veliko slabše kot pri drugih vzrokih ESRD [38].
Mejne vrednosti odmerkov in posebne implikacije za toksičnost sevanja ledvic
The severity of the clinical features of RN depends on the kind of application (e.g. partial vs. total body irradiation, internal beam vs. external beam radiation), the applied dose, and the affected kidney volume [39, 40]. Clinical apparent kidney injury promptly after irradiation is observed only at higher doses than currently used. It has been reported in animal models using >50 Gy [41, 42]. Odmerki, uporabljeni v kliničnih okoljih pri celotnem ali delnem obsevanju telesa in notranjem obsevanju, so veliko nižji – kot je navedeno spodaj – in povzročajo pozne učinke, ki vključujejo glomerule, tubulointersticij in ledvično vaskulaturo [43]. Ni podatkov o posebnih mejah radioterapije za različne dele ledvic.
In partial body irradiation, clinical studies recommend keeping the mean dose for both kidneys below 18 Gy to limit renal toxicity. 15 to 17 Gy in 2 Gy fractions were considered safe, doses of 23 Gy can cause CKD in 5% of cases, and 28 Gy cause CKD in 50% of cases [44]. In a study with 19 patients with irradiated paraaortic lymph nodes in gynecologic tumors, those with a mean dose for both kidneys of 18 Gy stayed clinically asymptomatic for 12 to >48 mesecev časa opazovanja [45]. Obstajajo podatki iz kvantitativnih analiz učinkov na normalna tkiva na kliniki (QUANTEC). Podatki QUANTEC kažejo, da do 50 odstotkov bolnikov razvije klinično pomembno ledvično disfunkcijo, če sta obe ledvici obsevani s srednjo dozo > 18 Gy. Če je manj kot 20 odstotkov volumna ledvic izpostavljenih samo 28 Gy (V28 < 20=""><5% of="" patients="" will="" develop="" a="" clinically="" relevant="" kidney="" dysfunction="" [40].="" recently,="" in="" a="" series="" with="" 663="" patients="" published="" in="" 2020="" only="" 2%="" of="" patients="" with="" adjuvant="" radiotherapy="" for="" gastric="" cancer="" developed="" renal="" function="" impairment.="" the="" volume="" of="" the="" kidney="" receiving="" a="" dose="" of="" 20="" gy="" (v20)="" is="" predictive="" for="" renal="" function="" impairment="">
Pri bolnikih, pri katerih gre za TBI kot pripravo na BMT, radiacijska nefropatija s KLB in arterijska hipertenzija še vedno spadata med pogoste pozne posledice. Vendar se je zaradi novejših delovnih tokov in tehnik število zmanjšalo [31, 47, 48]. V seriji od leta 1993 je do 25 odstotkov bolnikov razvilo radiacijsko nefropatijo [31]. V metaanalizi leta 2006 so Kal et al. predlagal, da bi morala biti biološko učinkovita doza (BED) manjša od 16 Gy v frakcijah<2 gy="" [49].="" below="" this="" threshold,="" the="" clinical="" renal="" dysfunction="" is="" close="" to="" zero.="" above="" a="" bed="" of="" 21="" gy,="" the="" frequency="" of="" clinical="" renal="" dysfunction="" exceeds="" 20%.="" therefore,="" the="" authors="" suggest="" kidney="" shielding="" above="" a="" bed="" of="" 16="" gy="">
Frakcioniranje odmerkov omogoča višje skupne odmerke, saj omogoča popravilo subletalnih poškodb, repopulacijo, ponovno oksigenacijo in ponovno razvrstitev celic v celičnem ciklu. V trenutnih standardih se zunanje sevanje uporablja v frakcijah 1,5–2 Gy [16]. Ocene kažejo, da lahko pri ljudeh izpostavljenost enkratnemu odmerku 4 Gy povzroči poškodbo ledvic [50]. Izpostavljenost enkratnim odmerkom z visoko stopnjo odmerka se v klinični praksi ne uporablja več, lahko pa se pojavi pri radioloških nesrečah ali radiološkem terorizmu. Anno et al. ocenili, da je mogoče preživeti enkratni odmerek 7 Gy ionizirajočega sevanja z visoko stopnjo doze ob trenutno razpoložljivi optimalni medicinski podpori [51]. Pred desetletji so bile 50-odstotne smrtonosne doze v Nagasakiju in Černobilu 2–4 Gy oziroma 5–6 Gy. Te ugotovitve kažejo, da bi bila radiacijska nefropatija pomembno vprašanje pri preživelih po takih scenarijih [52].
Pri radionuklidni terapiji - obliki interne RT, ki se uporablja za različne vrste raka, vključno z nevroendokrinimi tumorji - so ledvice še posebej dovzetne za toksičnost sevanja zaradi glomerulne filtracije, tubulne absorpcije in zadrževanja radionuklidov v proksimalnih tubulih [5]. Po glomerulni filtraciji se približno 3 odstotke celotne aktivnosti reabsorbira in zadrži proksimalni tubulin, kar vodi do podaljšane izpostavljenosti ledvic sevanju [53]. Pri bolnikih, zdravljenih z radionuklidi, se je pojavila huda nefrotoksičnost z do 14 odstotki neželenih učinkov stopnje 4–5 (ESRD ali smrt) [50]. Zaradi drugačne narave uporabe se mejne vrednosti razlikujejo od zunanjega obsevanja. Medtem ko se zunanje obsevanje homogeno uporablja pri visokih hitrostih doz, so radionuklidi heterogeno porazdeljeni po organu, hitrosti doz pa so veliko nižje, spremenljive s časom in z eksponentnim padanjem. Za odmerke 90Y-DOTATOC in 177Lu-DOTATATE so bili manj kot 40 Gy varni za bolnike brez kakršnih koli dejavnikov tveganja, medtem ko je bil za bolnike z dejavniki tveganja za kronično ledvično bolezen – predvsem hipertenzijo in sladkorno bolezen – priporočen prag 28 Gy [54]. Za zmanjšanje proksimalne tubulne absorpcije se priporoča sočasna infuzija pozitivno nabitih aminokislin, kot sta l-lizin in l-arginin. Zmanjša absorbirano dozo v razponu od 9 do 53 odstotkov. Prilagajanje dozimetrije posameznim bolnikom je pomemben ukrep za izboljšanje terapevtskega potenciala in zmanjšanje toksičnosti za ledvice.
Čeprav se lahko mejne vrednosti odmerka in BED ledvic razlikujejo med različnimi načini radioterapije, ni pričakovati, da so molekularni in celični patomehanizmi različni. Škodljivi dražljaj – ionizirajoče sevanje – ostane vedno enak. Zato se o patomehanizmih razpravlja ne glede na prijavnico.
Histopatologija
Akutne morfološke spremembe v ledvicah po RT so predvsem žilne in glomerularne. Izguba endotelijskih celic s subendotelno ekspanzijo je zgodnji znak poškodbe zaradi obsevanja. Kapilarne zanke so zamašene in zamašene. V glomerularnih kapilarah so prisotne tako tromboze kot odlitki degeneriranih eritrocitov. Mesangioliza je še ena pogosta ugotovitev. Elektronska mikroskopija kaže poškodbo endotelijskih celic in subendotelno širjenje glomerularne bazalne membrane [55, 56]. Za kronične spremembe je značilno povečanje intersticijske fibroze ledvic in izguba mase nefrona. Skleroza interlobularnih in arkuatnih arterij, tubularna atrofija in glomerulne brazgotine so pozne značilnosti RN [56, 57].
Patomehanizmi toksičnosti sevanja
Molekularni in celični patomehanizmi kronične ledvične bolezni (CKD) so na splošno zelo zanimivi, saj KLB prizadene več kot 700 milijonov bolnikov po vsem svetu [58]. Čeprav obstaja veliko etiologij KLB, se zdi, da obstaja skupna končna pot z glomerulosklerozo, ledvično intersticijsko fibrozo in tubulno atrofijo z okvaro delovanja ledvic [23]. Kronično vnetje in staranje celic sta gonilna dejavnika za fibrotične procese pri skoraj vseh etiologijah kronične ledvične bolezni [59, 60].
Pri RN je začetna poškodba ledvičnih celic, ki lahko sproži kaskado proti kronični ledvični bolezni, DSB DNK z ionizirajočim sevanjem, bodisi z neposrednimi ionizacijskimi dogodki v DNK ali posredno s posredovanjem produktov ionizacije vode in/ali reaktivnih kisikovih vrst [ 61] (slika 1). Ta akutna poškodba DNK lahko povzroči takojšnjo smrt celic v ledvicah [62–64]. Pri bolnikih z rakom, ki so podvrženi RT, študije profiliranja transkriptoma kažejo nefrotoksičnost z uravnavanjem genov za ledvično nekrozo in apoptozo [65]. V celicah, ki preživijo akutno fazo, so mehanizmi popravljanja DNK močno aktivirani [66]. Tudi če celice ne odmrejo zaradi akutne poškodbe, lahko napačno popravljen DSB dolgoročno še vedno povzroči celično smrt ali celično staranje [20]. Citokini, ki se sproščajo ob celični smrti [67], celičnem staranju [60] in samem ionizirajočem sevanju [7] sprožijo kronično vnetje. Končno lahko kronično vnetje in celično staranje povzroči ledvično fibrozo [23].
Tako se domnevne molekularne in celične signalne poti RN začnejo znotraj spektra poškodbe DNK in njenih mehanizmov popravljanja v ledvicah. Smrt celic, oksidativni stres, vaskularna disfunkcija, celično staranje, vnetje, sproščanje profibrotikov in aktivacija sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) so domnevni patomehanizmi pri radiacijski nefropatiji (tabela 2). Tose patomehanizmi in trenutno razpoložljivi podatki bodo obravnavani v naslednjih odstavkih.
Oksidativni stres
Oksidativni stres (OS) je prisoten, ko reaktivne kisikove spojine (ROS) prevladajo nad encimskimi in neencimskimi antioksidanti. ROS reagirajo z lipidi, proteini in DNA [17]. To vodi do celične poškodbe in staranja [92]. Pri poškodbah tkiva, ki jih povzroči sevanje, je vloga OS v akutni fazi s poškodbo DNK dobro uveljavljena [17]. Poleg tega je OS pomemben patomehanizem pri KLB, zapletih KLB in napredovanju KLB [93, 94]. Zato lahko OS igra tudi vlogo pri RN.
Vendar je pomembno razumeti razliko med OS, ki nastane takoj po obsevanju, in OS v latentnem obdobju RN. Da bi dokazali, da OS igra vlogo pri etiologiji kronične radiacijske nefropatije, mora biti OS prisoten v latentnem obdobju. Takšni podatki so redki in še vedno nasprotujoči si. Zhao et al. domnevali, da je kronični OS odgovoren za RN. Avtorji so pokazali povečano oksidacijo DNA v živih glomerulih in tubulinu pri podganah 4 do 24 tednov po obsevanju z enim odmerkom z 20 Gy [71]. Nasprotno pa Lenarczyk et al. niso našli dokazov za kronično OS v latentnem obdobju pri podganah, ki so bile podvržene TBI z 18,8 Gy v 6 frakcijah ali 10 Gy v enem odmerku. V prvih 42 dneh v urinu ni bilo znakov peroksidacije lipidov ali oksidacije beljakovin. Po 89 dneh ledvično tkivo ni pokazalo znakov oksidacije DNK ali beljakovin [74]. Podobno analiza genske ekspresije ni pokazala pomembnega povečanja genov, povezanih z OS v prvih 49 dneh po enkratnem odmerku TBI z 10 Gy [73]. Podgane so postale simptomatske s proteinurijo približno 6 tednov po obsevanju, uremična obolevnost pa se je pojavila po 26 tednih. Zato so bile raziskane časovne točke v latentni fazi eksperimentalne RN, kar ni pokazalo nobenih dokazov za OS v latentnem obdobju.
Cohen et al. niso ugotovili ublažitve RN za deferipron, genistein in apocinin antioksidativnega sredstva, če so jih dajali v latentnem obdobju po enkratnem odmerku 10 Gy TBI pri podganah [72]. Nasprotno pa je bila zaščita pred OS prikazana v eksperimentalnih okoljih, ko so bile antioksidativne snovi dane pred obsevanjem. Mercatepe et al. je pokazalo, da antioksidant N-acetilcistein, ki lovi ROS, poveča raven glutationa pri podganah, obsevanih s 6 Gy TBI. N-acetilcistein je ublažil histopatološko RN in zmanjšal izražanje kaspaze-3. V tej študiji so N-acetilcistein dajali 5 dni pred in 2 dni po TBI. Avtorji so ugotovili, da so bile koristi dosežene z zmanjšanjem OS [68]. Podobni rezultati so prišli od Amiri et al. uporaba statinov za zniževanje lipidov v eksperimentalnem RN. Poleg učinkov na metabolizem lipidov imajo statini protivnetne, anti-apoptotične in antioksidativne učinke [95]. Dnevno zdravljenje z atorvastatinom 7 dni pred 2 Gy TBI je zmanjšalo peroksidacijo lipidov kot marker OS, izboljšalo delovanje ledvic, zmanjšalo izražanje kaspaze 3- in izboljšalo poškodbo tubulov pri miših [70]. Za antagoniste levkotrienskih receptorjev so se pokazali tudi nefroprotektivni in antioksidativni učinki. Montelukast je selektivni antagonist levkotrienskih receptorjev CysLT1-, ki je bil razvit za respiratorno disfunkcijo. To protivnetno zdravilo je tudi izboljšalo OS [96]. Hormati idr. ugotovili, da je montelukast, apliciran 2 tedna pred 3 Gy TBI pri miših, lahko zmanjšal OS in ublažil RN [69].
Skupaj podatki o OS pri radiacijski nefropatiji kažejo jasne dokaze, da ima OS pomembno vlogo pri poškodbi DNK takoj po obsevanju. Poleg tega aplikacija antioksidantov pred obsevanjem posledično ublaži RN. Nasprotno pa v latentni fazi OS ni bilo mogoče zaznati v pomembni količini, niti farmakološko oslabitev OS ni moglo ublažiti RN. Zato se zdi, da OS ne igra vloge po zelo zgodnjem trenutku obsevanja. Vendar pa so posledice OS - poškodbe DNK, celična smrt in indukcija celičnega staranja - ključne pri RN.
Sistem renin-angiotenzin-aldosteron
Sistem renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) je sestavljen iz encimov in njihovih peptidnih substratov ter vključuje več organov. RAAS je pomemben regulator krvnega tlaka in elektrolitov. Renin se proizvaja v ledvicah. Razcepi angiotenzinogen iz jeter v angiotenzin I (AT I), ki se nato pretvori v angiotenzin II (AT-II) z angiotenzinsko konvertazo (ACE), ki izvira iz pljuč. Vendar so vse posamezne komponente RAAS prisotne v ledvicah in se imenujejo intrarenalni RAAS. Intrarenalna aktivacija RAAS ima ključno vlogo pri boleznih ledvic, zlasti pri ledvični hipertenziji [97].
Zaviranje RAAS s kaptoprilom je ublažilo RN v randomiziranem kontroliranem preskušanju pri bolnikih po TBI 14 Gy v 9 frakcijah z zaščito ledvic, kar je prineslo skupni odmerek 9,8 Gy v pripravi na BMT. Kaptopril ali placebo so dajali po presaditvi gostitelja in izboljšali 1-letno GFR in celotno preživetje bolnikov [76]. Inhibicija RAAS je bila koristna pri živalskih modelih RN (enkratni odmerek 10 Gy TBI pri podganah, aplikacija 177Lu-DOTATATE pri miših) [77–79]. Ublažitev z zaviranjem RAAS je bila učinkovitejša pri poskusih na živalih kot pri bolnikih po BMT. Najverjetnejša razlaga je, da TBI pri bolnikih ni edino nefrotoksično sredstvo v procesu BMT. Kemoterapija, okužba in protiinfektivna zdravila prispevajo k CKD po BMT, zaviranje RAAS pa ne ublaži vseh oblik ledvične poškodbe.
Zaviranje RAAS je koristno tudi pri poškodbah zaradi sevanja v pljučih [98] in možganih [99]. Te ugotovitve nujno postavljajo vprašanje, ali ima RAAS mehanično vlogo pri RN po RT. Zaenkrat ni trdnih dokazov za indukcijo RAAS pri RN. Cohen et al. sploh ni pokazala aktivacije RAAS z normalno aktivnostjo renina, normalnimi nivoji beljakovin renina in normalnimi vrednostmi za serum in intrarenalni AT-II po 17 Gy TBI v 6 frakcijah [82]. Vezava na receptor AT-II na membrani ledvičnih celic je bila enako opažena pri podganah po TBI z 18,8 Gy ali 20,5 Gy, danimi v šestih frakcijah v 3 dneh, in kontrolni skupini [81]. Aldosteron je periferna komponenta sistema RAAS, ki sodeluje pri različnih vrstah ledvičnih poškodb [100]. V eni študiji po TBI z enkratnim odmerkom 10 Gy niso ugotovili zvišanja aldosterona pri podganah in antagonist aldosterona spironolakton ni ublažil RN [79]. Vendar je druga skupina ugotovila, da spironolakton ublaži RN po notranjem obsevanju z delci alfa pri miših [101]. Zdi se, da tako kot blokada AT II tudi antagonisti aldosterona lahko ublažijo RN, čeprav sam aldosteron ni reguliran navzgor.
Očitno koristen učinek zaviranja RAAS brez merljivo povečane aktivnosti RAAS kaže, da je normalna aktivnost RAAS škodljiva pri obsevanih subjektih ali pa se sistemi, ki nasprotujejo RAAS, kot je dušikov oksid (NO), po obsevanju zmanjšajo [79]. Obstajajo dokazi o zmanjšanju NO v RN pri podganah po 17 Gy TBI v 6 frakcijah v 3 dneh, RN pa bi lahko ublažili kaptopril [102]. Na splošno zaviranje RAAS stabilizira napredovanje številnih bolezni ledvic različnih etiologij. Njegov nefroprotektivni učinek je posledica zmanjšanja intraglomerularnega tlaka in s tem zmanjšane proteinurije s posledično manjšo tubulointersticijsko poškodbo [103]. Skratka, zaviranje RAAS ima lahko zaščitni učinek z zmanjšanjem intraglomerularnega tlaka, ledvične fibroze in uravnavanjem zmanjšanja NO v RN. Blokada RAAS je torej zelo obetavna strategija za zdravljenje RN.
Celično staranje
Celično staranje (CS) je kombinacija zaustavitve celičnega cikla, supresije apoptotičnih poti, visoke presnovne aktivnosti in sekretornega fenotipa, povezanega s staranjem (SASP). SASP vključuje povečano izločanje IL-1, IL-6, IL-8, rastnega faktorja vezivnega tkiva, transformirajočega rastnega faktorja, vaskularnega endotelijskega rastnega faktorja in TNF- [104, 105]. Medtem ko je del običajnega kronološkega procesa staranja, za katerega je značilno izčrpavanje telomerov, prezgodnje staranje povzročijo stresni dejavniki, kot je ionizirajoče sevanje neposredno ali posredno zaradi OS [106, 107]. V možganih [108], srcu [109] in pljučih [98] CS prispeva k poškodbam organov, ki jih povzroči sevanje. Pri kronični ledvični bolezni drugih etiologij kot CRN je CS prav tako predlagan patomehanizem [60]. V poskusnem RN z enim odmerkom 18 Gy pri podganah so CS pokazali v glomerularnih endotelijskih celicah in podocitih podgan, kar poudarja vpliv CS na RN. Poškodba glomerulnega endotelija je bila prevladujoča, kar je povzročilo povečanje trombotične mikroangiopatije, kolaps glomerulov in zmanjšano število endotelijskih celic v eksperimentalnem RN. Ledvične celice so pokazale povečane označevalce celičnega staranja (p53, p21, p16), zaustavitev celičnega cikla in imele SASP s povečanim izločanjem IL-6. Izločanje TNF-, IL-8 in VEGF-A ni bilo bistveno povečano. V tem poskusnem modelu RN so ugotovili poškodbe glomerulov in okvaro delovanja ledvic [83]. Tako se zdi, da se celično staranje aktivira v RN.
vnetje
Vnetje je bilo predlagano kot mehanizem za RN, ker je prisotno pri drugih poškodbah zaradi sevanja, kot sta gastrointestinalna poškodba zaradi sevanja [110] in radiacijski pnevmonitis [25]. Poleg tega mehanično vnetje povezuje poškodbo ledvičnih celic in KLB. Nekrotične tubularne celice sproščajo s poškodbo povezane molekularne vzorce (DAMP) in sprožijo izločanje provnetnih citokinov in kemokinov v tkivnih celicah in rekrutiranih levkocitih [111]. Makrofagi na primer proizvajajo citokine, kot sta TNF- in IL-6. Tese obvešča - obvezni odzivi vodijo do še večje celične smrti in spodbujajo začaran krog celične smrti in vnetja [67], čemur sledi upad delovanja ledvic in začetek ledvične fibroze [112]. Vendar pa je le malo podatkov o aktivnem vnetju pri RN. Ugotovljeno je bilo, da so provnetni citokini, kot so TNF-, IL-1 in interferon- primarni regulatorji predreguliranih transkriptov pri miših po sprejemu 177Lu-oktreotata [84]. Ravni ekspresije TNF so se povečale in bile v korelaciji s presnovno aktivnostjo, odkrito v [18F]-FDG-PET-CT pri tibetskih mini prašičih po 2, 5, 8, 11 in 14 Gy enkratnem odmerku TBI [85]. Nadaljnji dokazi o vpletenosti vnetja v RN izhajajo iz opažanja, da je montelukast lahko ublažil RN pri miših po 3 Gy enkratnem odmerku TBI na način, odvisen od odmerka [69]. Montelukast deluje protivnetno z zaviranjem aktivacije jedrskega faktorja κB in zmanjšanjem protivnetnih citokinov, kot sta TNF- in IL-6 [113].
Nasprotno pa obstajajo nedavne študije, izvedene na rezus makakih, ki dokazujejo, da vnetje igra le manjšo vlogo ali pa je sploh nima pri RN. Van Kleef et al. raziskali kronično RN pri makakih s histološko analizo 6 do 8 let po enkratnem odmerku obsevanja 4,5–8,5 Gy ali dveh frakcijah 5 Gy. V primerjavi s starostno primerljivimi kontrolami ni bilo bistvene razlike v infiltraciji levkocitov v ledvicah in le rahlo povečano število makrofagov je bilo prisotnih v ledvični skorji [57]. Vendar pa je po tako dolgem času pričakovati, da se je vnetje že ustavilo in prevzela fibroza. Parker et al. izpostavili makake obsevanju delnega telesa pri 10, 11 ali 12 Gy s 5-odstotno zaščito kostnega mozga. Infiltracija vnetnih celic ali povečana populacija makrofagov približno 100 dni po obsevanju ni imela izrazitih histoloških značilnosti [56]. Pred kratkim sta Cohen et al. niso pokazali pomembnega celičnega vnetja v ledvicah 180 dni po delnem obsevanju telesa z 10 Gy pri makakih s 5-odstotnim varčevanjem kostnega mozga ali 2,5-odstotnim varčevanjem kostnega mozga. Celično vnetje skoraj nikoli ni preseglo 1 odstotka površine ledvičnega parenhima [87]. Stimulacija hematopoetskih linij s faktorjem, ki stimulira granulocite, ni spremenila infiltracije levkocitov in ni imela niti škodljivih niti koristnih učinkov v eksperimentalnem RN. Pri testiranju na obsevanih kuncih je močno protivnetno sredstvo prednizolon negativno vplivalo na 6-tedensko in 9-mesečno preživetje [86]. Čeprav bi bilo možno, da bi necelično, vendar s citokini posredovano vnetje igralo vlogo pri RN, se zdi malo verjetno, saj celice, ki izvajajo vnetje, posredovano s citokini, niso bile prisotne. Trenutno manjka popolna zavrnitev vloge makrofagov v funkcijski analizi RN teh populacij, saj je znano, da makrofagi, ki živijo v tkivih, prispevajo k bolezni ledvic [114].
Če povzamemo, trenutni podatki kažejo, da vnetje - za razliko od drugih organov - ni pomemben patomehanizem za RN in da bi se moralo iskanje možnosti zdravljenja osredotočiti na druge poti.
Vaskularna disfunkcija
Endotelijska disfunkcija in spremenjena hemodinamika sta znani značilnosti toksičnosti ledvic, ki jo povzroči sevanje [88]. Epoksieikosatrienojske kisline (EET) nastajajo v endoteliju s pomočjo encimov epoksigenaze CYP. EET izhajajo iz arahidonske kisline in dokazano ščitijo ledvice pri različnih modelih ledvičnih patologij [89, 90]. Eksperimentalno obsevanje vodi do znižanja ledvičnih epoksigenaz CYP in ravni EET v urinu, do endotelnih in vaskularnih poškodb z aferentno arteriolno disfunkcijo in oslabljenimi avtoregulacijskimi odzivi v ledvicah. Eet-analoge so podganam dajali vsak dan od 2. dneva do 12. tedna po enkratnem odmerku 11 Gy TBI. Izboljšana je bila aferentna arteriolarna funkcija, zmanjšana hipertenzija in zmanjšana ledvična apoptoza po poti Fas/FasL [91]. Tako se zdi, da analogi EET blažijo RN z drugimi mehanizmi kot OS in vnetjem, zato so lahko obetavni za prihodnje terapije.
Fibroza
Ledvična fibroza je nastanek brazgotin v parenhimu. To je patološki način normalnega celjenja ran z aktivacijo in migracijo miofibroblastov, odlaganjem zunajceličnega matriksa in preoblikovanjem ledvic. Fibroza je skupna končna pot za skoraj vse etiologije kronične ledvične bolezni. Mehanizmi, ki vodijo do fibroze, so lahko koristni za popravilo tkiva pri akutni poškodbi, vendar pa, če se vztrajno pojavljajo pri kronični ledvični bolezni, povzročijo nefunkcionalno tkivo in povzročijo upad delovanja ledvic [23]. Moji fibroblasti so glavni vir zunajceličnega matriksa. Kolagen I je najpogostejši matrični protein pri ledvični fibrozi, najdemo pa tudi tipe II, IV, V in XV [115]. Transformacijski rastni faktor-beta (TGF-) stimulira diferenciacijo miofibroblastov pri ledvični fibrozi [116].
Drugi pomembni dražljaji za aktivacijo miofibroblastov in ledvično fibrozo so prirojeni in prilagodljivi imunski sistem [112]. Histoloških in mehanskih podatkov o fibrozi pri kronični RN je le malo. Vendar razpoložljivi podatki podpirajo hipotezo, da je fibroza prisotna v RN. Pri makakih se je ledvična fibroza pokazala približno 100 dni po 10, 11 ali 12 Gy TBI s 5-odstotno zaščito kostnega mozga. Vse ugotovitve so se pojavile globalno po celotni ledvici, vključno s skorjo in medulo. V času nekropsije je bil TGF- enako povečan v obsevanih ledvicah in kontrolah, kar je bilo presenetljivo glede na obsežno fibrozo po RT. Te ugotovitve kažejo na TGF- -neodvisen učinek na ledvično fibrozo. Ledvična fibroza je bila večinoma prisotna pri živalih, ki so preživele najdlje, kar kaže, da gre za dolgoročni učinek, kot je znano pri drugih oblikah ledvične poškodbe [56]. Blokada RAAS z uporabo zaviralcev ACE in analogov EET je zmanjšala odlaganje zunajceličnega matriksa in ledvično fibrozo ter se izkazala za koristno pri eksperimentalni RN.
Zaključek
Čeprav obstajajo podatki o molekularnih in celičnih patomehanizmih pri toksičnosti ledvic zaradi sevanja, so redki. Do danes natančna signalizacija in patomehanizmi niso popolnoma razumljeni. Obstaja nekaj podatkov o bolnikih, vendar jih večina izvira iz eksperimentalnih modelov (večinoma podgan in primatov razen človeka). Sheme uporabe in doze ionizirajočega sevanja se razlikujejo, kar dodatno otežuje primerljivost. V mnogih pogledih ima RN skupne značilnosti z akutno ledvično okvaro, ki se spremeni v kronično ledvično bolezen. Akutni dražljaj pri RN je ionizirajoče sevanje, pogosta končna faza pa je ledvična fibroza z atrofijo organa in upadom delovanja ledvic. Predlagali so, da sta oksidativni stres in vnetje pomembna patomehanizma v latentni fazi, vendar za nobenega od njih ni trdnih dokazov.
Zdi se, da je sistem renin-angiotenzin-aldosteron obetaven kandidat. Zaviralci RAAS ublažijo napredovanje RN pri bolnikih in na poskusnih modelih. Ledvična vaskularna disfunkcija je prisotna pri RN in jo lahko oslabijo epoksieikosatrienojske kisline. Pokazalo se je, da je v eksperimentalnem RN prisotno celično staranje. Ker je fibroza končna stopnja RN, je lahko blokiranje odlaganja zunajceličnega matriksa obetavna tarča za prihodnje terapije. Biomarkerji za diagnosticiranje in oceno napredovanja in resnosti RN še vedno manjkajo in jih je treba identificirati. Lahko nakazujejo nove poti za prihodnje raziskave in terapevtske cilje v RN.
Reference
1. Wild CP, Espina C, Bauld L, Bonanni B, Brenner H, Brown K, et al. Evropa za preprečevanje raka. Mol Oncol. 2019; 13 (3): 528–34.
2. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Globalna statistika raka 2018: GLOBOCAN ocenjuje incidenco in umrljivost po vsem svetu za 36 vrst raka v 185 državah. CA Cancer J Clin. 2018; 68 (6): 394–424.
3. Bristow RG, Alexander B, Baumann M, Bratman SV, Brown JM, Camphausen K, et al. Združevanje natančne radioterapije z molekularnim ciljanjem in imunomodulacijskimi sredstvi: smernica Ameriškega združenja za radiacijsko onkologijo. Lancet Oncol. 2018;19(5):e240–51.
4. Cunha JAM, Flynn R, Belanger C, Callaghan C, Kim Y, Jia X, et al. Prihodnje smeri brahiterapije. Semin Radiat Oncol. 2020;30(1):94–106.
5. Erbas B, Tuncel M. Ocena delovanja ledvic med zdravljenjem z radionuklidi peptidnih receptorjev. Semin Nucl Med. 2016; 46 (5): 462–78.
6. Orth M, Lauber K, Niyazi M, Friedl AA, Li M, Maihofer C, et al. Trenutni koncepti klinične radiološke onkologije. Radiat Environ Biophys. 2014;53(1):1–29.
7. De Ruysscher D, Niedermann G, Burnet NG, Siva S, Lee AWM, Hegi‑ Johnson F. Toksičnost radioterapije. Primeri Nat Rev Dis. 2019;5(1):13.
8. de Crevoisier R, Chauvet B, Barillot I, Lafond C, Mahe M, Delpon G. Slikovno vodena radioterapija. Radioterapija raka. 2016; 20 (dodatek): S27-35.
9. Teoh M, Clark CH, Wood K, Whitaker S, Nisbet A. Volumetrična modulirana obločna terapija: pregled trenutne literature in klinične uporabe v praksi. Br J Radiol. 2011;84(1007):967–96.
10. Gregoire V, Guckenberger M, Haustermans K, Lagendijk JJW, Menard C, Potter R, et al. Slikovno vodstvo pri radioterapiji za boljše zdravljenje raka. Mol Oncol. 2020; 14 (7): 1470–91.
11. Corradini S, Alongi F, Andratschke N, Belka C, Boldrini L, Cellini F, et al. MR‑smerjanje v klinični realnosti: trenutni izzivi zdravljenja in prihodnje perspektive. Radiat Oncol. 2019; 14 (1): 92.
12. Kugele M, Mannerberg A, Norring Bekke S, Alkner S, Berg L, Mahmood F, et al. Površinsko vodena radioterapija (SGRT) izboljša natančnost nastavitve pacientke z rakom dojke. J Appl Clin Med Phys. 2019; 20 (9): 61–8.
13. Langendijk JA, Lambin P, De Ruysscher D, Widder J, Bos M, Verheij M. Izbira pacientov za radioterapijo s protoni z namenom zmanjšanja neželenih učinkov: pristop na podlagi modela. Radiother Oncol. 2013; 107 (3): 267–73.
14. Durante M, Orecchia R, Loefer JS. Terapija z nabitimi delci pri raku: klinična uporaba in prihodnje perspektive. Nat Rev Clin Oncol. 2017; 14 (8): 483–95.
15. Paix A, Antoni D, Waissi W, Ledoux MP, Bilger K, Fornecker L, et al. Celotno obsevanje telesa v režimih kondicioniranja alogenske presaditve kostnega mozga: pregled. Crit Rev Oncol Hematol. 2018; 123: 138–48.
16. Schaue D, McBride WH. Priložnosti in izzivi radioterapije za zdravljenje raka. Nat Rev Clin Oncol. 2015; 12 (9): 527–40.
17. Wei J, Wang B, Wang H, Meng L, Zhao Q, Li X, et al. Normalna poškodba tkiva zaradi sevanja: oksidativni stres in epigenetski mehanizmi. Oxid Med Cell Longev. 2019;2019:3010342.
18. Lord CJ, Ashworth A. Odziv na poškodbe DNK in zdravljenje raka. Narava. 2012;481(7381):287–94.
19. Goldstein M, Kastan MB. Odziv na poškodbo DNK: posledice za odziv tumorja na obsevanje in kemoterapijo. Annu Rev Med. 2015; 66: 129–43.
20. Mahamud O, So J, Chua MLK, Bristow RG. Usmerjanje na popravljanje DNK za natančno radioterapijo: uravnoteženje terapevtskega razmerja. Curr Probl Cancer. 2017; 41 (4): 265–72.