Usmerjanje na sistem renin-angiotenzin-aldosteron za preprečevanje hipertenzije in ledvične bolezni razvojnega izvora

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-pošta:audrey.hu@wecistanche.com

Chien-Ning Hsu^1,2in You-Lin Tain^3,4,*

Povzetek:

Sistem renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) je vpleten v hipertenzijo in bolezni ledvic. Ledvica v razvoju je lahko programirana z različnimi motnjami v zgodnjem življenju s tako imenovanim ledvičnim programiranjem, kar povzroči hipertenzijo in ledvično bolezen v odrasli dobi. Ta teorija je znana kot razvojni izvor zdravja in bolezni (DOHaD). Nasprotno pa bi lahko zgodnji posegi, ki temeljijo na RAAS, obrnili programske procese, da bi preprečili pojav bolezni s tako imenovanim reprogramiranjem. V tem pregledu v glavnem povzemamo (1) trenutno znanje o RAAS, ki je vpleten v ledvično programiranje; (2) trenutni dokazi, ki podpirajo povezave med nenormalnim RAAS in drugimi mehanizmi, ki stojijo za ledvičnim programiranjem, kot so oksidativni stres, pomanjkanje dušikovega oksida, epigenetska regulacija in disbioza črevesne mikrobiote; in (3) pregled, kako lahko intervencije reprogramiranja, ki temeljijo na RAAS, preprečijo hipertenzijo in ledvično bolezen razvojnega izvora. Za pospešitev prehoda intervencij, ki temeljijo na RAAS, za preprečevanje hipertenzije in ledvične bolezni je potrebno razširjeno razumevanje RAAS, vpletenega v ledvično programiranje, kot tudi večja osredotočenost na nadaljnji klinični prevod.

Ključne besede:kronična ledvična bolezen; hipertenzija; sistem renin-angiotenzin-aldosteron; dušikov oksid; razvojni izvori zdravja in bolezni (DOHaD); oksidativni stres; encim, ki pretvarja angiotenzin; nefron

Cistanche deserticola preprečuje bolezni ledvic

1. Uvod

Hipertenzija in kronična ledvična bolezen (CKD) sta zelo razširjeni bolezni po vsem svetu. WHO navaja, da ima hipertenzijo eden od štirih moških in ena od petih žensk [1]. CKD prizadene do deset odstotkov svetovnega prebivalstva [2]. Hipertenzija in kronična ledvična bolezen sta tesno povezani [3], tako da je kronična ledvična bolezen eden najpogostejših vzrokov za sekundarno hipertenzijo, hipertenzija pa je pomemben dejavnik pri napredovanju kronične ledvične bolezni. Najbolj znan primer je stenoza ledvične arterije, za katero sta značilni hipertenzija in progresivna izguba ledvične funkcije [4]. Prepoznan je bil kot prototip angiotenzinsko odvisne hipertenzije, kar je prispevalo k odkritju sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) [5].

Vse več dokazov kaže, da lahko tako hipertenzija kot ledvična bolezen izhajata iz zgodnjega življenja [6–8]. Med razvojem ledvic izpostavljenost suboptimalnemu intrauterinemu okolju povzroči vseživljenjske negativne vplive na strukturo in delovanje ledvic ter na kompenzacijske mehanizme ledvic s tako imenovanim ledvičnim programiranjem [9, 10]. Ledvica v razvoju je lahko programirana z različnimi motnjami v zgodnjem življenju, ki vodijo do hipertenzije in bolezni ledvic v odrasli dobi. Koncept, da neugodni pogoji med organogenezo povečajo ranljivost za razvoj bolezni odraslih, se imenuje hipoteza o izvoru ploda [11], v zadnjem času imenovana "Razvojni izvori zdravja in bolezni" (DOHaD) [12]. Po drugi strani pa ta koncept vodi k teoretičnemu premiku terapevtskega pristopa iz odraslega življenja v zgodnejšo fazo, namreč reprogramiranje, da se potencialno obrnejo procesi bolezni, preden klinična bolezen postane očitna [13,14].

Krvni tlak (BP) je pod strogim nadzorom zelo zapletenih mrež, vključno z RAAS, endotelijsko funkcijo, simpatičnim živčnim sistemom, natriuretičnimi peptidi, vnetjem in imunskim sistemom [15–17]. RAAS ima protiregulativno vlogo pri patogenezi in razvoju hipertenzije [17]. Obravnavanih je bilo več potencialnih molekularnih mehanizmov, ki sodelujejo pri razvojnem programiranju hipertenzije in ledvične bolezni, vključno z nenormalnim RAAS, oksidativnim stresom, pomanjkanjem dušikovega oksida (NO), disbiozo črevesne mikrobiote, nereguliranimi signali zaznavanja hranil, epigenetsko regulacijo in zmanjšanim številom nefronov. 6–9,13,14,18–20]. Med njimi RAAS ne igra samo ključne vloge pri uravnavanju krvnega tlaka, ampak tudi tesno sodeluje z drugimi mehanizmi. RAAS je glavna hormonska kaskada, sestavljena iz različnih peptidov angiotenzina z različnimi biološkimi funkcijami, ki jih posredujejo različni receptorji [21]. Obstajata dve glavni poti v RAAS: klasične in neklasične poti. Klasični RAAS je v glavnem sestavljen iz angiotenzinske konvertaze (ACE), angiotenzina (ANG) II in receptorja angiotenzina II tipa 1 (AT1R). V patofizioloških pogojih se lahko klasični RAAS aktivira, da sproži vazokonstrikcijo in vnetje ter tako spodbuja hipertenzijo in poškodbo ledvic [22]. Nasprotno pa neklasični RAAS, sestavljen iz receptorske osi ACE2-ANG-(1-7)-MAS, uravnava škodljive učinke signalizacije ANG II.

Omeniti velja, da sta obe osi RAAS povezani s fetalnim programiranjem [23,24]. Čeprav je blokada klasičnega RAAS razlog za trenutno antihipertenzivno in renoprotektivno terapijo [25], je malo podatkov o tem, ali lahko zgodnje ciljanje na RAAS prepreči hipertenzijo in ledvično bolezen razvojnega izvora.

V pregledu zato predstavljamo sodobno posodobitev RAAS, pri čemer pojasnjujemo njegovo vlogo pri hipertenziji in ledvični bolezni razvojnega izvora ter poudarjamo njegove povezave z drugimi mehanizmi. Poudarjamo tudi morebitne intervencije reprogramiranja, ki ciljajo na RAAS za preprečevanje razvojnega programiranja hipertenzije in bolezni ledvic. Podobno literaturo smo pridobili iz vseh člankov, indeksiranih v PubMed/MEDLINE. Uporabili smo naslednje ključne besede in njihove kombinacije: "renin", "angiotenzin", "kronična ledvična bolezen", "razvojno programiranje", "DOHaD", "potomstvo", "mati", "nefrogeneza", "nefron", "prorenin". receptor", "aldosteron", "mineralokortikoidni receptor", "nosečnost", "potomstvo", "reprogramiranje", "angiotenzinogen", "angiotenzinska konvertaza" in "hipertenzija". Dodatne študije so bile nato izbrane in ovrednotene na podlagi ustreznih referenc v ustreznih dokumentih. Zadnje iskanje je bilo opravljeno 30. januarja 2021.

korist izvlečka cistanche tubolosa:zdravljenje bolezni ledvic

2. RAAS in programirana ledvica

2.1. Intrarenalni RAAS

Ledvice so glavna tarča za različne komponente RAAS, ki vključujejo prorenin/renin, ANG II, ANG III (ANG-(2–8)), ANG-(1–7), ANG IV (ANG-(3– 8)), ANG-(1–9) in aldosteron [26]. Renin sproži niz dogodkov v RAAS. Ledvice so edini znani organ, kjer pride do pretvorbe prorenina v renin [27]. Substrat RAS, angiotenzinogen (AGT), se sprosti iz jeter in ga renin razcepi, da nastane ANG I. ACE je univerzalno prisoten v številnih tipih celic in tkivih/organih. ACE je znan predvsem po svoji sposobnosti, da cepi ANG I na ANG II, medtem ko cepi ne samo ANG I, ampak tudi številne druge substrate, vključno z bradikininom [28]. ANG II stimulira AT1R, da poveča reabsorpcijo natrija in zviša krvni tlak [29]. Nasprotno pa je receptor ANG II tipa 2 (AT2R) druga vrsta receptorja ANG II, ki posreduje pri vazodilataciji. V skorji nadledvične žleze ANG II povzroči sproščanje aldosterona. Aldosteron spodbuja zadrževanje natrija s stimulacijo prenašalca natrija v distalnih tubulih ledvic in tako zviša krvni tlak. Opozoriti je treba, da je za ledvični RAAS značilna najvišja tkivna koncentracija ANG II [30]. V ledvicah se lahko ANG II presnovi tudi v ANG III (ANG-(2–8)) z aminopeptidazo A (APA). Po drugi strani se ANG III predela v ANG IV (ANG-(3–8)) z aminopeptidazo N (APN) [30].

Po drugi strani pa ACE2, homolog ACE, pretvori ANG II v ANG- (1–7) ali pretvori ANG I v ANG-(1–9) [31]. ANG-(1–7) povzroča natriuretične in diuretične učinke v korist vazodilatacije preko posredovanja receptorja MAS [24]. ANG I se lahko pretvori tudi v ANG-(1–7) z endopeptidazo neprilizin (NEP) [30]. ANG-(1–7) pa lahko APA predela v (ANG-(2–7)) in APN nadalje presnavlja, da ustvari ANG-(3–7) [30]. Čeprav se je večina študij RAS osredotočila predvsem na ANG II, so drugi peptidni fragmenti Ang-(1-7), ANG III (ANG-(2–8)), ANG IV (ANG-(3–8)), ANG-(2–7) in ANG-(3–7) sta bila identificirana kot potencialno bioaktivna [30]. Ker lahko različni peptidi v RAAS delujejo usklajeno ali v nasprotju in da farmakološke spremembe RAAS povzročijo hkratne spremembe različnih peptidov ANG in kompenzacijske spremembe v številčnosti/aktivnosti sodelujočih encimov RAAS, je potrebno obsežnejše raziskovalno delo razumeti kompleksnost mreže peptidov RAAS in kako ta mreža vpliva na programiranje ledvic. Obdelava različnih peptidov ANG v RAAS v ledvicah je prikazana na sliki 1

2.2. Programirana ledvica: vzrok za hipertenzijo in ledvično bolezen pri odraslih?

Človeške ledvice so sestavljene iz nefronov, ki segajo od 250 000 do 1,1 milijona na ledvico [32]. Nefron je funkcionalna enota ledvice, vendar obstaja velika variabilnost z 10-kratno individualno razliko [32]. Tvorba nefronov, in sicer nefrogeneza, se pri ljudeh začne v 9. tednu in se nadaljuje do 36. tedna nosečnosti [33]. Začetek razvoja ledvice se zgodi, ko sečnični brstič iz nefričnega voda vdre v skupino mezenhimskih celic v kavdalnem koncu nefrične vrvi. Izdelava sečničnega popka je znana kot morfogeneza razvejanja [34], ki vodi do tvorbe nefronov in zbiranja urina.

sistem. Ključni regulator primarnega izraščanja in razvejanja sečničnih popkov je nevrotrofični faktor, pridobljen iz glialnih celic (GDNF) [35]. Predniki nefrona se epitelizirajo, da tvorijo ledvične vezikle, ki se podaljšajo do telesa v obliki črke S, preden se popolnoma razvijejo v nefron. Med 18. in 32. tednom pride do eksponentnega povečanja števila nefronov. V tretjem trimesečju je razvoj nefrona končan med 32. in 36. tednom nosečnosti [32]. V skladu s tem je običajno nefrogeneza končana ob donošenem terminu. Tako imajo nedonošenčki ob rojstvu verjetno zmanjšano obdarjenost z nefronom. Vendar je število nefronov pri nedonošenčkih odvisno ne le od gestacijske starosti, ampak tudi od intrauterinega okolja in perinatalne oskrbe. Oslabljena morfogeneza razvejanja bi lahko povzročila nizko obdarjenost z nefronom in širok spekter nepravilnega razvoja ledvic, in sicer prirojene anomalije ledvic in sečil (CAKUT).

Pomembna podpora ledvičnemu programiranju je prišla iz nizozemske kohortne študije o lakoti, ki je pokazala, da ima podhranjenost med nosečnostjo dolgotrajne posledice za zdravje odraslih, vključno s hipertenzijo in boleznijo ledvic [36,37]. Številne epidemiološke študije povezujejo prezgodaj rojstvo in nizko porodno težo kot dejavnika tveganja za ledvično bolezen in hipertenzijo v kasnejšem življenju [38–40]. Nizka porodna teža je lahko posledica intrauterine omejitve rasti (IUGR) ali prezgodnjega poroda, povezanega z nizkim številom nefronov [32,33,41]. Zmanjšano število nefronov povzroči kompenzacijsko glomerularno hiperfiltracijo in glomerularno hipertenzijo. S tem se začne začaran krog z nadaljnjo izgubo nefrona, ki povzroči zvišanje krvnega tlaka, upad delovanja ledvic in se lahko konča s kronično ledvično boleznijo.

Kljub temu števila nefronov pri živečih ljudeh ni mogoče določiti. Čeprav je uporaba nanodelcev na osnovi feritina kot kontrastnega sredstva za ciljno slikanje z magnetno resonanco (MRI) za merjenje števila nefronov v človeških ledvicah dosegla določen napredek [42], si validacija metode za neinvazivno in vivo oceno stanja nefrona zasluži več pozornosti. .

2.3. Vpliv RAAS pri programiranju delovanja ledvic

V razvijajočih se ledvicah so sestavine RAAS močno izražene in igrajo ključno vlogo pri posredovanju pravilne morfologije ledvic in fiziološkega delovanja [43, 44]. Pri podganah je vse komponente RAAS mogoče odkriti v embrionalnih ledvicah od 12 do 17 dni brejosti, pri čemer so pri plodovih in novorojenih podganah višje kot pri odraslih podganah [44]. Pri ljudeh so se nosečnice izogibale zdravilom, ki vplivajo na RAAS (npr. zaviralcem ACE [ACEI] ali zaviralcem angiotenzinskih receptorjev [ARB]) zaradi fetopatije ACEI/ARB in nepravilnega razvoja ledvic [45]. Nedonošenost je bila povezana s povečanjem ravni renina v plazmi in ANG II ter aktivnostjo ACE [46]. Živali brez genov RAAS razvijejo izrazito nenormalne ledvice [47, 48]. Po drugi strani pa živali, transgene za gene RAS, kažejo hipertenzijo [49]. Blokada RAAS z ARB losartanom med 1. in 12. dnevom poporodnega življenja pri podganah (v fazi nefrogeneze) povzroči zmanjšano število nefronov in hipertenzijo v odrasli dobi [50].

Nekateri dejavniki tveganja za razvoj hipertenzije in bolezni ledvic so bili ocenjeni v študijah na ljudeh. Kljub temu pa te opazovalne študije same po sebi ne morejo neposredno vzpostaviti vzročne zveze med zgodnjimi življenjskimi napadi in boleznijo pri odraslih. Poleg tega te študije na ljudeh ne osvetljujejo molekularnih mehanizmov, s katerimi nastaneta hipertenzija in ledvična bolezen, in zagotavljajo strategijo reprogramiranja. Zaradi etičnih premislekov o tem, kaj je v študijah na ljudeh izvedljivo in kaj ne, so živalski modeli velikega pomena. Glede na to, da imajo študije na ljudeh številne omejitve, so bili vzpostavljeni živalski modeli, da bi raziskali vrste motenj, ki poganjajo ledvično programiranje, možne mehanizme ledvičnega programiranja, ranljiva obdobja med razvojem ledvic in možne strategije reprogramiranja.

izvleček cistanche tubolosa: zdravljenje bolezni ledvic

3. Živalski modeli ledvičnega programiranja: Vpliv RAAS

3.1. Z RAAS povezano ledvično programiranje v živalskih modelih

Za preučevanje hipertenzije in ledvične bolezni razvojnega programiranja se zdaj vzpostavlja vse več živalskih modelov. Kot je opisano drugje [6–10, 13, 14, 18–20], lahko številni okoljski vplivi v zgodnjem življenju programirajo ledvice, kar povzroči hipertenzijo in ledvično bolezen v poznejšem življenju, kot so podhranjenost matere, materina bolezen, kajenje matere in izpostavljenost zdravilom ali okoljskim toksinom. Tabela 1 povzema študije na živalih, ki dokazujejo povezavo med nenormalnim RAAS, insulti v zgodnjem življenju in kasnejšo hipertenzijo ter boleznijo ledvic pri odraslih potomcih [51–88]. Ta pregled je omejen le na okoljske škode, ki se zgodijo med trajanjem nefrogeneze, s poudarkom na ledvičnem programiranju, povezanem z RAAS.

V tem pregledu živalske vrste segajo od podgan [51–60,62,63,65–69,71,73–77,79,80,82–87], miši [61,72,78,81], zajcev [ 70] in ovce [64,88]. Podgane in miši so bile prevladujoče živalske vrste, uporabljene v raziskavah za preučevanje hipertenzije in bolezni ledvic razvojnega izvora. Za razliko od človeške nefrogeneze, ki se zaključi v maternici, se razvoj ledvic pri glodalcih nadaljuje do 2 tedna po rojstvu [89]. V skladu s tem lahko okoljski dejavniki ne samo med nosečnostjo, ampak tudi v zgodnjem obdobju laktacije poslabšajo razvoj ledvic pri glodavcih, kar povzroči ledvično programiranje in bolezen ledvic pri odraslih. Tabela 1 prikazuje rezultate, ocenjene pri podganah, starih od 4 do 90 tednov. Ker je eno človeško leto enako dvema tednoma podgan v odrasli dobi [90], je večina ocenjenih rezultatov enaka starosti ljudi od otroštva do srednje odrasle dobe. Kljub temu v bistvu ni podatkov o velikih živalih za preučevanje vpliva RAAS na hipertenzijo in ledvično bolezen razvojnega izvora.

Tabela 1 kaže, da je podhranjenost matere najpogostejši dejavnik, povezan z boleznijo ledvic in hipertenzijo razvojnega izvora. Različne prehranske motnje lahko povzročijo ledvično programiranje, vključno z visoko porabo saharoze [51], dieto z visoko vsebnostjo fruktoze [52,53], omejevanjem beljakovin [58–63], omejevanjem kalorij [64], dieto z visoko vsebnostjo maščob [65,66]. ], dieta z veliko soli [67] in nizek vnos soli [68]. Drugič, materina bolezen prav tako moti ledvično programiranje. Ta zdravstvena stanja med nosečnostjo vključujejo hipertenzijo [69,70], KLB [71], sladkorno bolezen [72,73], kronodisrupcijo [74], preeklampsijo [75], okužbo [76], insuficienco placente [77] in hipoksijo. [78]. Drugi dejavnik, ki moti ledvično programiranje, je izpostavljenost okoljskim kemikalijam ali toksinom, kot so kajenje [79,80], kofein [81] in 2,3,7,8- tetraklorodibenzo-p-dioksin (TCDD) [82] . Poleg tega lahko ledvično programiranje sprožijo zdravila, kot sta pirolidin ditiokarbamat [83] ali glukokortikoid [84–88].

Najpogostejši neželeni ledvični izid ledvičnega programiranja, ki se preučuje, je hipertenzija [51–65,67–88]. Albuminurija je bila dokazana pri potomcih samic z omejitvijo beljakovin [58], sladkorno boleznijo [72] ali hipoksijo [78]. Stopnja glomerulne filtracije (GFR), indeks ledvične funkcije, je bila zmanjšana [66,76], nespremenjena [54,55,59,60] ali celo povečana [58] v različnih modelih ledvičnega programiranja. Poleg tega so glavne morfološke pomanjkljivosti, o katerih poročajo, zmanjšano število nefronov [57,76,78,79], hipertrofija ledvic [71], glomerularna hipertrofija [78] in tubulointersticijska poškodba [66,78]. Ta opažanja kažejo, da ledvično programiranje ni odvisno od enega določenega dejavnika in prikazuje širok razpon fenotipov.

3.2. Renin, (pro)renin in njun receptor pri programiranju ledvic

Neželeni ledvični izidi so povezani s povečanim izražanjem renina [53,74,75,78,81,83,85,86] in/ali PRR [74,85] pri večini, a ne pri vseh živalskih modelih (glejte tabelo 1 ). Renin v glavnem sintetizirajo jukstaglomerularne celice, ki se nahajajo v aferentnih arteriolah ledvic kot preprorenin [91]. Signalni peptid se med prenosom odcepi in ustvari prorenin. S cepitvijo N-terminalnega fragmenta 43-aminokisline se prorenin nato pretvori v aktivni renin. Ledvice izločajo renin in prorenin v krvni obtok. Poleg cepitve AGT za ustvarjanje ANG I renin veže PRR. Ta receptor veže tudi prorenin. Protein PRR je kodiran za Atp6ap2 (ATPaza 6 pomožni protein 2). Protein PRR obstaja v treh oblikah: (1) 35-39 kDa oblika polne dolžine, sestavljena iz 3 domen, (2) 28 kDa topna oblika in (3) skrajšana oblika [91].

Ker se kaskada RAAS začne z reninom, se postavlja vprašanje, ali lahko blokira RAAS na njegovi točki aktivacije (tj. renin) in tako prepreči ledvično programiranje? Prvi selektivni zaviralec renina, aliskiren, ni slabši od ACEI in ARB pri znižanju krvnega tlaka in je bil ocenjen kot učinkovito antihipertenzivno zdravilo [92]. Aliskiren zavira renin tako, da se veže na njegovo katalitično mesto in tako zavira aktivnost renina in prorenina, da blokira RAS. Vendar ravni renina in prorenina ostajajo visoke, kar bi verjetno lahko povzročilo signalizacijo PRR na način, neodvisen od ANG II.

Trenutno je bil PRR identificiran zaradi njegovih večnamenskih vidikov, vključno z (1) PRR izboljša RAAS s kataliziranjem proizvodnje ANG I, (2) PRR inducira signalno pot protein kinaz, aktiviranih z mitogenom (MAPK), (3) PRR je potreben kot podenota V-ATPaze, ki prenaša protone skozi plazemsko membrano, in (4) PRR sodeluje tako s kanoničnimi potmi Wnt/-katenin kot nekanoničnimi potmi Wnt/planarne celične polarnosti (PCP), ki so bistvene za razvoj zarodka [91]. ,93,94].

Številna poročila so pokazala, da lahko signalna pot PRR povzroči od ANG II odvisno hipertenzijo [91]. Živali s prekomerno ekspresijo prorenina so pokazale hudo hipertenzijo [95]. Za razliko od drugih komponent RAS so miši z izločitvijo PRR smrtonosne ali celo tkivno specifične in imajo kratko pričakovano življenjsko dobo [96], kar kaže na ključno funkcijo PRR, ki je neodvisna od (pro)renina. Vendar je trenutno malo dokazov o vlogi ANG II neodvisne poti prenosa signala PRR na programirano hipertenzijo.

Naše prejšnje poročilo je pokazalo, da je antenatalna uporaba deksametazona (DEX) povečala ekspresijo mRNA renina (kratna sprememba=2.41) in PRR (kratna sprememba=2.37) v fazi nefrogeneze [85]. Povečanje izražanja renina je bilo vztrajno do 4. meseca starosti in je bilo povezano s povišanim krvnim tlakom, kar kaže na vpliv PRR na programirano hipertenzijo, ki jo povzroča DEX. Nato smo opazili, da je materina visoka vsebnost fruktoze povečala izražanje ledvičnega renina od 1 dneva (kratna sprememba=3.05) do 3 mesecev (kratna sprememba=3.38) starosti [97]. Te ugotovitve so skladne s prejšnjimi študijami, ki so pokazale povečanje aktivnosti renina v plazmi pri potomcih v različnih modelih programiranja [62,63,68]. Trenutno obstaja malo zanesljivih informacij v zvezi s proteinom PRR in njegovim nadaljnjim signaliziranjem v živalskih modelih programiranja ledvic. Ali bi zmanjšana ekspresija PRR lahko pojasnila odsotnost od PRR odvisnih učinkov med inhibicijo RAS, je treba še dodatno pojasniti [94]. Poleg tega smo opazili, da so bile spodnje signalne poti signalnih poti PRR, MAPK in Wnt identificirane kot pomembne poti Kjotske enciklopedije genov in genomov (KEGG) v ledvicah potomcev z uporabo sekvenciranja RNK naslednje generacije v modelu inhibicije NO [ 98]. Vse te ugotovitve kažejo, da bi lahko bila pot PRR terapevtska tarča za programirano hipertenzijo.

Regulativne poti, povezane s PRR v različnih modelih programiranja, so prikazane na sliki 2.

3.3. Klasična os RAAS pri programiranju ledvic

Obstajajo nasprotujoči si rezultati v zvezi z regulacijo klasičnih komponent RAAS navzgor in navzdol (tabela 1), kar je v veliki meri posledica širokega starostnega razpona, pri katerem so ocenjevali potomce. V večini študij so odrasli potomci razvili hipertenzijo in bolezen ledvic, kar je sovpadalo s povečanim izražanjem ACE [64–66,72,74,76,82,86] in AT1R [51,54,55,59 ,62,63,67,69,72–74,78–81,84] in aktivnost ACE [73,77,88].

Zelo malo študij je preučevalo RAAS v povezavi z ledvičnim programiranjem na različnih razvojnih stopnjah. Pri materinem modelu podgan z dieto z nizko vsebnostjo beljakovin [56] je bila ledvična ekspresija AT1R zatrta ob rojstvu, medtem ko je bila njegova ekspresija povečana pri 4 tednih starosti. V drugem modelu ledvičnega programiranja, ki ga je povzročila placentna insuficienca pri podganah Sprague Dawley, so odrasli potomci razvili hipertenzijo v povezavi s povečanim reninom in mRNA AGT ter povečano aktivnostjo ACE pri 16 tednih starosti [77]. Nasprotno pa je bila ekspresija mRNA renina in AGT ob rojstvu zmanjšana [77]. Te ugotovitve v modelih ledvičnega programiranja skupaj kažejo na prehoden dvofazni odziv z znižano regulacijo klasičnih komponent RAAS v neonatalnem stadiju, ki se s starostjo normalizira. Različne poškodbe v zgodnjem življenju lahko motijo ​​to normalizacijo pri odraslih, tako zelo, da se klasična os RAS neustrezno aktivira, kar vodi do naraščajočega krvnega tlaka in razvoja bolezni ledvic pri odraslih potomcih. Poleg tega aberantna neonatalna supresija intrarenalnega RAAS prispeva k spremembam morfologije ledvic [9], kar se ujema s študijami, ki poročajo o blokadi RAAS z ACEI ali ARB [45].

Omeniti velja, da je lahko nenormalna aktivacija RAAS transgeneracijska. V modelu materine prehrane z visoko vsebnostjo fruktoze [99] so opazili zvišanje krvnega tlaka pri potomcih prve in druge generacije, z največjim zvišanjem ravni renina, ANG II in aldosterona v krvi pri potomcih tretje generacije. Poleg tega je materin vnos visoke fruktoze povečal ledvično izražanje mRNA ACE in AT1R v več generacijah potomcev do tretje. Vse večja bo potreba po boljšem razumevanju, ali ima transgeneracijska aktivacija RAAS potencialni vpliv na druge modele ledvičnega programiranja.

3.4. Neklasična os RAAS pri programiranju ledvic

Ker neklasična os RAAS na splošno nasprotuje delovanju klasične osi RAAS, velja, da k tem patologijam prispeva tudi zmanjšan tonus receptorskega sistema ACE2-ANG-(1-7)-MAS . Tako kot klasična os RAAS je bila tudi neklasična os RAAS povezana s fetalnim programiranjem [24]. Tabela 1 prikazuje hipertenzijo in ledvično bolezen pri odraslih potomcih, ki sovpadata z znižano neklasično potjo RAAS v več modelih ledvičnega programiranja, vključno z materino dieto z malo beljakovinami [61], materino kronično ledvično boleznijo [71], materinim diabetesom [72] in modelom izpostavljenosti glukokortikoidom. [87,88]. Vendar so bila poročila v nasprotju s povečanim izražanjem ACE2 v modelu neprekinjene izpostavljenosti svetlobi [74].

3.5. Aldosteron pri programiranju ledvic

Aldosteron je glavni regulator homeostaze natrija. Izoforma 1 kinaze, regulirana s serumom in glukokortikoidi (SGK1), je ključni mediator delovanja aldosterona v distalnem nefronu za uravnavanje skoraj vseh prenašalcev natrija [100]. V primerjavi z drugimi komponentami v RAAS je bilo ocenjevanju vpliva aldosterona na živalskih modelih ledvičnega programiranja namenjene manj pozornosti. Kot je prikazano v tabeli 1, je samo eno poročilo pokazalo, da je bila raven aldosterona v obtoku povišana pri 8-teden starih potomcih, skotenih samicam, ki so bile izpostavljene dieti z nizko vsebnostjo beljakovin [57]. Vendar pa so ledvične prenašalce natrija proučevali v več modelih ledvičnega programiranja, kot je predporodna uporaba glukokortikoidov [84,101], dieta z nizko vsebnostjo beljakovin [58,102], model neprekinjene izpostavljenosti svetlobi [74] in kombinirana dieta z visoko vsebnostjo fruktoze in soli [103]. ]. Različne poškodbe v zgodnjem življenju so pokazale, da je ledvično programiranje povezano s povečanimi ravnmi mRNA in številčnostjo beljakovin več prenašalcev natrija, kot so natrijev vodikov izmenjevalec tipa 3 (NHE3), kotransporter Na-K-2Cl (NKCC2), Na plus / K plus podenota ATPaze a1 (NaKATPaza) in Na plus /Cl-kotransporter (NCC). Omeniti velja, da lahko SGK1 aktivirajo glukokortikoid in sol, razen aldosterona [104]. Torej, če so aberantni prenašalci natrija v zgoraj omenjenih živalskih modelih ledvičnega programiranja neposredno regulirani z aldosteronom ali ne čakajo na nadaljnja pojasnila. Poleg tega nastajajoči dokazi kažejo, da je s fruktozo povzročena hipertenzija povezana z uravnavanjem transporterja natrija NHE3 in transporterja klorida domnevnega anionskega transporterja 1 (PAT1), da se spodbudi absorpcija natrija in klorida [105]. Ker je veliko prejšnjega dela, ki je preučevalo delovanje RAAS, neposredno preučevalo prenašalce natrija, bo treba bolje razumeti medsebojno delovanje med RAAS in prenašalcem kloridov pri hipertenziji.

cistanche, ki živi v puščavi

4. Osrednja vloga RAAS pri posredovanju skupnih mehanizmov, ki so podlagaLedvično programiranje

Glede na različne poškodbe zgodnjega življenja, ki izzovejo podobne ledvične izide pri odraslih potomcih, lahko obstajajo nekateri skupni mehanizmi patogeneze pri programiranju ledvic. Doslej je bilo ugotovljenih več specifičnih mehanizmov za razlago ledvičnega programiranja. Ti mehanizmi vključujejo nenormalen RAAS, oksidativni stres, pomanjkanje dušikovega oksida (NO), disbiozo črevesne mikrobiote, neregulirane signale zaznavanja hranil, epigenetsko regulacijo in zmanjšano število nefronov [6–10,13,18–20]. Pomembno je omeniti, da je med temi predlaganimi mehanizmi RAAS tesno povezan z drugimi kot središče pri določanju procesov programiranja ledvic. Vzajemno delovanje med RAAS in drugimi predlaganimi mehanizmi, na katerih temelji ledvično programiranje kot odgovor na neugodne insulte v zgodnjem življenju, je prikazano na sliki 3. Vsak mehanizem bo obravnavan posebej.

4.1. Oksidativni stres

Kot je navedeno drugje [106,107], je ključna vloga oksidativnega stresa, vpletenega v hipertenzijo in ledvično bolezen razvojnega izvora, podprta s številnimi kliničnimi in eksperimentalnimi študijami. Neravnovesje obrambnega sistema antioksidantov in proizvodnje reaktivnih kisikovih spojin (ROS) povzroča oksidativni stres, ki vpliva na razvoj ploda [108]. Podatki iz več živalskih modelov kažejo, da je oksidativni stres vpleten v ledvično programiranje [106,107]. Med njimi sta nenormalni RAAS in oksidativni stres povezana z ledvičnim programiranjem v modelih prenatalne izpostavljenosti DEX [84], materine diete z visoko vsebnostjo fruktoze [53], diete z visoko vsebnostjo maščob [66], materine kronične bolezni ledvic [71], preeklampsije [75]. ], materina izpostavljenost TCDD in deksametazonu [82] ter predporodna DEX in dieta z veliko maščobami po odstavitvi [86]. Dobro je znano, da je ANG II, ki deluje prek AT1R, močan aktivator NADPH oksidaze v ledvicah, tako zelo, da poveča proizvodnjo ROS, ki vpliva na razvoj hipertenzije [109]. Po drugi strani pa ima od ROS odvisno povečanje AGT vlogo pri napredovanju diabetične nefropatije [110].

V modelu ledvičnega programiranja smo opazili, da je neustrezno aktivacijo RAAS mogoče obnoviti z antioksidativno terapijo [86]. Poročali so, da dimetil fumarat (DMF) aktivira 2-povezan faktor 2, ki izvira iz jedrskega faktorja eritroid (Nrf2, glavni igralec pri antioksidativni obrambi) in ščiti pred poškodbami zaradi oksidativnega stresa [111]. Naše prejšnje delo je pokazalo, da dajanje DMF v nosečnosti ščiti odrasle potomce pred hipertenzijo, programirano s predporodnim DEX in poporodno dieto z visoko vsebnostjo maščob, kar je bilo pomembno za znižano ekspresijo mRNA renina, AGT, ACE in AT1R [86]. Čeprav klinična preskušanja uporabljajo induktorje Nrf2 za zdravljenje kronične ledvične bolezni, je bila aktivacija Nrf2 povezana z neugodnimi učinki, kot sta proteinurija in nefrogeni diabetes insipidus [112,113]. V kolikšni meri je lahko aktivacija Nrf2 koristna za CKD in kako sta Nrf2 in oksidativni stres medsebojno povezana z RAAS, sta vprašanji, ki čakata na nadaljnja pojasnila.

Drugo poročilo je pokazalo, da se zaščitni učinki melatonina, močnega antioksidanta, proti programirani hipertenziji pripisujejo povečani ravni ACE2 v ledvicah [75]. Poleg tega smo predhodno preučili model hipertenzije, povzročene z izpostavljenostjo svetlobi pri materi, in ugotovili, da je zdravljenje z melatoninom pri materi zaščitilo potomce pred hipertenzijo in sovpadalo s povečano ekspresijo ACE2 v ledvicah [74]. Poleg tega je terapija z melatoninom preprečila zvišanje krvnega tlaka potomcev, kar je sovpadalo s povečano številčnostjo beljakovin ACE2 v modelu omejevanja kalorij pri materi [114]. Ta opažanja kažejo, da je medsebojno delovanje med RAAS in oksidativnim stresom vpleteno v ledvično programiranje in posledično neželene rezultate za ledvice.

4.2. Pomanjkanje dušikovega oksida

Vloga pomanjkanja NO pri posredovanju hipertenzije in bolezni ledvic razvojnega izvora je bila deležna precejšnje pozornosti [19,115]. Eden glavnih vzrokov za pomanjkanje NO je posledica povečanega asimetričnega dimetilarginina (ADMA), endogenega zaviralca NOS [116]. Usmerjanje na pot ADMA/NO za znižanje ADMA in obnovitev NO je veljalo za pristop reprogramiranja za preprečevanje ledvičnega programiranja in posledično hipertenzije in bolezni ledvic [19,115].

ANG II lahko zmanjša biološko uporabnost NO s spodbujanjem oksidativnega stresa, medtem ko lahko NO uravnoteži vazokonstrikcijski učinek ANG II [117]. Pri materinem modelu izpostavljenosti L-NG-nitro arginin metil estru (L-NAME, zaviralec NO sintaze) je zmanjšanje NO povzročilo dvig krvnega tlaka, ki je sovpadal s povečano ekspresijo mRNA renina in ACE v ledvicah potomcev [75]. V drugem modelu ledvičnega programiranja je blokada RAAS z aliskirenom zaščitila potomce odraslih podgan pred hipertenzijo, ki je bila programirana z omejitvijo kalorij pri materi [118]. Zaščitni učinek aliskirena ni usmerjen le na RAAS, temveč tudi preko regulacije poti NO, ki jo predstavljajo znižanja ravni ADMA v plazmi in zvišanje ravni NOx (NO2- plus NO3-) v urinu [ 118]. Podobno kot pri modelih ledvičnega programiranja so poročali, da zgodnje zdravljenje z aliskirenom blokira razvoj hipertenzije, povezane z znižanjem ravni ADMA v plazmi pri spontano hipertenzivnih podganah (SHR), kar je najpogosteje uporabljen model hipertenzije [119]. Ker ima ravnotežje med potjo ADMA/NO in RAAS odločilno vlogo pri patogenezi ledvičnega programiranja, bo vedno večja potreba po boljšem razumevanju mehanizmov delovanja RAAS na ledvično programiranje, s poudarkom na njegovem medsebojnem delovanju z NO .

4.3. Zmanjšano število nefrona

Pomanjkanje števila nefronov povzroči visok glomerularni kapilarni tlak in glomerulno hiperfiltracijo, kar posledično vodi v nadaljnjo izgubo nefrona v kasnejšem življenju [8]. V skladu s tem se je nizko število nefronov štelo za vitalni mehanizem, na katerem temelji programiranje ledvic. Več epidemioloških študij potrjuje, da sta nizka porodna teža in nedonošenost, dva klinična nadomestna označevalca števila nefronov, dejavnika tveganja za hipertenzijo v odrasli dobi in bolezni ledvic [120–122]. Pri podganah so odrasli potomci pokazali zmanjšano število nefronov, ko je bila uporaba DEX 2 dni v embrionalnih dneh 13–14 ali 17–18 [101]. Te ugotovitve so pokazale obstoj razvojnih oken občutljivosti na okoljske razmere med razvojem ledvic. Kot smo že omenili, blokada RAAS v laktaciji, pozni fazi nefrogeneze pri glodavcih, vodi do zmanjšanega števila nefronov in hipertenzije v odrasli dobi [50].

Več živalskih modelov ledvičnega programiranja, kot je prikazano v tabeli 1, je pokazalo, da lahko različna neugodna intrauterina stanja vodijo do nizke obdarjenosti nefrona in aberantnega RAAS sočasno, kot v primeru materine omejitve beljakovin [56], izpostavljenosti matere lipopolisaharidom (LPS) [76]. ] in prenatalno hipoksijo [78]. Prenatalna izpostavljenost hipoksiji je povzročila zmanjšanje števila nefronov za 25 odstotkov in zvišanje krvnega tlaka pri mladičih odraslih miši samcev, kar je povezano s povečanjem ledvične ekspresije mRNA renina (~2--krat) in AT1R ter koncentracije renina ( ~50-odstotno povečanje) [78].

Vendar nizka nefronska obdarjenost sama po sebi ni bistvena za hipertenzijo in ledvično bolezen razvojnega izvora [8]. Vloge RAAS pri spreminjanju nefrona

obdarjenost v ozadju ledvičnega programiranja je še treba ugotoviti, vendar je predmet velikega zanimanja.

4.4. Epigenetska regulacija

Epigenetska regulacija je še en pomemben mehanizem, na katerem temelji fetalno programiranje [123]. Epigenetski mehanizmi so sestavljeni iz metilacije DNA, modifikacije histonov in nekodirajočih RNA (ncRNA). Globalni vzorci metilacije DNK v več organih so bili ovrednoteni v različnih modelih razvojnega programiranja, kot so materina dieta z nizko vsebnostjo beljakovin [124], materino kajenje [125] in pomanjkanje mikrohranil [126]. Manj pozornosti pa je bilo posvečeno ledvicam. Aberantna metilacija DNA je bila povezana s hipertenzijo razvojnega izvora [127]. Pri SHR je povečana ekspresija AT1R pomembna za progresivno hipometilacijo v promotorju AT1R, ko se hipertenzija pojavi pri 20 tednih starosti [128]. Vendar so poročali, da je gen AT1R hiper- ali hipometiliran v različnih modelih programirane hipertenzije [23,129].

Poleg tega pride do epigenetske modifikacije histona, ko je N-terminalni rep izpostavljen različnim post-translacijskim modifikacijam [130]. Ena najpogostejših epigenetskih modifikacij je acetilacija histona, ki jo katalizirajo histon acetiltransferaze (HAT). Nasprotno pa histonske deacetilaze (HDAC) določajo deacetilacijo histonov. Preslušavanje med HDAC in RAAS naj bi spodbudilo razvejanje uretičnega brsta med razvojem ledvic [18]. Poročali so o HDAC za regulirano izražanje več genov, ki pripadajo RAAS, vključno z AGT, reninom, ACE in AT1R [131]. Naša prejšnja študija je pokazala, da je trihostatin A, zaviralec HDAC, preprečil neonatalno DEX-inducirano programirano hipertenzijo, ki jo spremlja znižanje AGT, ACE in ACE2 [87].

ncRNA so vpletene v več epigenetskih procesov [132], mikroRNA (miRNA) pa so najpogosteje proučevane majhne ncRNA. V zvezi z geni, ki jih regulira RAAS, je analiza vezavnih mest miRNA s TargetScan [133] pokazala, da 368 različnih družin miRNA cilja na elemente RAAS, od katerih večina deli transkripte. V modelu omejevanja beljakovin pri materi je bil prehod ledvičnega epitelija v mezenhim povezan z zmanjšano ravnjo miR-200a, miR-141 in miR-429 [134]. Drugo poročilo je pokazalo, da sta mmu-miR-27a in mmu-miR-27b uravnavala ACE, medtem ko je mmumir-330 znižala AT2R pri potomcih, rojenih samicam z omejitvijo beljakovin [135]. Vendar pa lahko ena sama miRNA uravnava številne mRNA, zaradi česar je dešifriranje natančnih mehanizmov, vključenih v ledvično programiranje, bolj zahtevno. Potrebne so dodatne študije na ljudeh in eksperimentalne študije, da se razjasni natančna narava mehanizmov v ozadju in razvijejo možne terapevtske aplikacije.

4.5. drugi

V ozadju ledvičnega programiranja, s katerim bi lahko deloval RAAS, obstajajo še drugi poročani mehanizmi: (1) neregulirani signali zaznavanja hranil, (2) disbioza črevesne mikrobiote in (3) spolne razlike. Prvič, prehranske motnje v zgodnjem življenju lahko poslabšajo signale zaznavanja hranil, ki vplivajo na razvoj ploda in posledično programirajo hipertenzijo v kasnejšem življenju [136]. Receptor, aktiviran s peroksisomskim proliferatorjem (PPAR), eden od signalov za zaznavanje hranil, lahko posredujejo drugi signali za zaznavanje hranil za uravnavanje izražanja ciljnih genov PPAR [137]. Omeniti velja, da več ciljnih genov PPAR pripada komponentam RAAS ali prenašalcem natrija, kot sta renin in SGK1 [138]. Kot je bilo pregledano drugje [138], nastajajoči dokazi kažejo, da lahko zgodnje posredovanje modulatorjev PPAR prepreči hipertenzijo razvojnega izvora. Tako se domneva, da lahko RAAS vpliva na signale zaznavanja hranil za programiranje hipertenzije in bolezni ledvic.

Drugič, neugodne intrauterine razmere lahko motijo ​​mikrobno ravnovesje v črevesju, kar ima za posledico kasnejše neugodne posledice za potomce, vključno s hipertenzijo [139]. Predhodne raziskave so pokazale, da ima ACE2 nekatalitično vlogo v biologiji črevesja in modulira sestavo črevesne mikrobiote [140]. Ker je bila disbioza črevesnega mikrobioma povezana s hipertenzijo z moduliranjem črevesnega RAAS [141], so te ugotovitve nakazovale, da bi lahko obstajala povezava med črevesno mikrobioto in RAAS, ki je podlaga za patogenezo ledvičnega programiranja, čeprav to ostaja špekulativno.

Nazadnje, nastajajoči dokazi podpirajo razlike, odvisne od spola, pri hipertenziji in ledvični bolezni razvojnega izvora [142,143]. Omeniti velja, da so o RAAS poročali kot o spolno specifičnem odzivu na okoljske žalitve [144]. Prav tako je sprememba v odzivu ledvičnega transkriptoma na različne insulte odvisna od spola [52,145,146]. Vendar večina živalskih modelov programiranja ledvic, kot je prikazano v tabeli 1, večinoma preiskuje samo moške namesto obeh spolov. Zato bo vse večja potreba po razjasnitvi vpliva RAAS na mehanizme, odvisne od spola, ki stojijo za ledvičnim programiranjem, in po tem, da bi lahko razvili nove spolno specifične strategije, usmerjene na RAAS, da bi preprečili programirano hipertenzijo in ledvično bolezen razvojnega izvora pri obeh spolih.

Čeprav zgoraj opisane številne mehanične povezave, deluje RAAS kot osrednja povezava za hipertenzijo in ledvično bolezen razvojnega izvora. Boljše razumevanje interakcije med RAAS in drugimi običajnimi mehanizmi ter usmerjanje na RAAS za razvoj intervencije reprogramiranja sta ključnega pomena za zgodnje preprečevanje ali zdravljenje predhipertenzije in subklinične ledvične bolezni.

rezine cistanche tubolosa

5. Usmerjanje na RAAS kot strategije reprogramiranja

Strategije reprogramiranja, usmerjene v RAAS za preprečevanje razvojnega programiranja hipertenzije in bolezni ledvic, ki so bile uporabljene v različnih živalskih modelih, so navedene v tabeli 2 [52,63,118,119,147–154]. Trenutno so poročali o več terapevtskih posegih, kot so zaviralec renina [52,118,119], ACEI [63,147–150], ARB [118,151,152], protismiselni AT1R [153] in aktivator ACE2 [154]. Glavni zaščitni učinki različnih intervencij, ki temeljijo na RAAS, na neželene ledvične izide so proti hipertenziji [52, 63, 118, 119, 147–154], sledijo albuminurija [149], ledvična disfunkcija [150] in ledvična fibroza [154]. Učinke reprogramiranja terapij, ki temeljijo na RAAS, so preučevali pri podganah, starih od 9 tednov do 6 mesecev, kar je skoraj enako človeški starosti od otroštva do mladosti. Vendar se je večina študij osredotočila le na moške in ni testirala različnih odmerkov. Ali se ti opaženi učinki pojavljajo na način, odvisen od odmerka ali spola, čakajo nadaljnje študije za pojasnitev.

Predlagana je bila zgodnja blokada klasične osi RAAS za reprogramiranje neustrezno aktiviranega RAAS za preprečevanje hipertenzije in bolezni ledvic razvojnega izvora.

Zdravljenje mladih potomcev z zaviralcem renina aliskirenom [52,118], ACEI kaptoprilom [63] ali ARB losartanom [118,151] med 2–4 tedni starosti so najpogostejša terapevtska obdobja za izravnavo učinkov razvojnega programiranja na krvni tlak.

Do danes je aliskiren edini zaviralec renina, odobren za zdravljenje hipertenzije. Vendar aliskiren ne more preprečiti interakcije med PRR in njegovim ligandom. Čeprav so na živalskih modelih poročali o koristnih učinkih inhibitornega peptida PRR, peptida regije ročaja in PRO20 [155,156], je učinkovitost v specifičnosti teh peptidov vprašljiva [94]. Tako upamo, da bi lahko oblikovanje specifičnega nepeptidnega zaviralca PRR v bližnji prihodnosti povzročilo ugodno inhibicijo (pro)renin-PRR.

Vsa predhodna dela, ki so preučevala posege reprogramiranja, so preučevala le podgane. Ker je nefrogeneza pri podganah končana v drugem postnatalnem tednu, se skoraj vsi posegi blokade RAAS za preprečevanje hipertenzije in bolezni ledvic začnejo že dva tedna po rojstvu. Čeprav je bila protismiselna dostava AT1R izvedena 5. dan po rojstvu pri SHR [153], njen učinek na število nefronov še ni bil raziskan.

Poleg klasične osi v RAAS nastajajoči dokazi zagotavljajo zaščitno vlogo neklasične osi pri uveljavljeni hipertenziji in ledvični bolezni, kar utira pot novim terapevtskim pristopom [21]. Kljub temu je bilo malo pozornosti namenjene uporabi tega pristopa pri programirani hipertenziji in bolezni ledvic. Glede na tabelo 2 je le ena študija poročala, da bi dajanje diminazen aceturata (DIZE), domnevnega aktivatorja ACE2, ali ANG -(1–7) med nosečnostjo lahko zmanjšalo hipertenzijo in ledvično fibrozo pri odraslih potomcih SHR [154]. Zaradi aktivacije osi ACE2-ANG-(1-7)-MA, ki ima terapevtski potencial pri ugotovljeni hipertenziji in ledvični bolezni, obstaja stalna potreba po dodatnih študijah za pojasnitev njenih učinkov reprogramiranja pri programiranju ledvic. V literaturi manjka globlje razumevanje tega, katera najpomembnejša komponenta RAAS je za ciljni pristop in kateri čas je optimalno terapevtsko okno, ki ga je treba uporabiti za preprečevanje hipertenzije in bolezni ledvic razvojnega izvora.

6. Sklepi

Trenutni dokazi so zagotovili obsežne, a nepopolne podatke v zvezi s potencialno terapevtsko vlogo posegov, ki temeljijo na RAAS, pri hipertenziji in ledvični bolezni razvojnega izvora. Ta pregled ponuja kratek pregled različnih terapij, ki temeljijo na RAAS in kažejo koristi pri programiranju delovanja ledvic, vključno z zaviralcem renina, ACEI, ARB, protismiselnim AT1R in aktivatorjem ACE2.

Doslej je ena velika nerešena težava ta, da skoraj nobena študija ni uporabila celovitega pristopa za istočasno kvantificiranje izražanja/dejavnosti celotnega repertoarja komponent RAAS v poskusu. Zaradi zapletene narave signalizacije RAAS je učinek ponovnega programiranja kot odgovor na posege, ki temeljijo na RAAS v zgodnjem življenju, bodisi posamično ali v kombinaciji, nepopoln in ga je težko predvideti. Zato je potrebno prihodnje delo pri razvoju idealne metodologije, da bi dobili bolj celovit pogled na RAAS in zagotovili, da bi se terapija, ki temelji na RAAS, uporabljala le v pravo smer. Poleg tega bo treba pozornost nameniti odločitvi o optimalnem odmerku glede na spol, da bi povečali korist brez povečanja toksičnosti pred kliničnim prevodom.

Kljub znatnemu napredku pri dostopnosti široke palete zdravil, ki temeljijo na RAAS, je bilo manj pozornosti namenjene raziskovanju njihovih učinkov reprogramiranja na hipertenzijo in bolezni ledvic. Drug izziv je, da posebna razvojna okna za različne terapije, ki temeljijo na RAAS, za reprogramiranje procesov, ki povzročajo hipertenzijo in ledvično bolezen, še vedno čakajo na nadaljnja pojasnila.

Za zdaj je naš pregled naredil korak naprej s povezavo RAAS s hipertenzijo in ledvično boleznijo razvojnega izvora, kar lahko prinese vpogled v nove intervencije, ki temeljijo na RAAS, za preprečevanje motenj, povezanih z ledvičnim programiranjem, v kliničnem okolju.

izvleček cistanche tubolosa: izboljša delovanje ledvic

Avtorski prispevki:C.-NH: prispeval k ustvarjanju koncepta, pripravi osnutka rokopisa, kritični reviziji rokopisa, interpretaciji podatkov in odobritvi članka; Y.-LT: prispeval k pripravi osnutka rokopisa, interpretaciji podatkov, ustvarjanju koncepta, kritični reviziji rokopisa in odobritvi članka. Vsi avtorji so prebrali in se strinjali z objavljeno različico rokopisa.

Financiranje:To raziskavo je financirala Spominska bolnišnica Chang Gung, Kaohsiung, Tajvan, štipendije CMRPG8J0251, CMRPG8J0252, CMRPG8J0253, CMRPG8J0891 in CMRPG8J0892.

Izjava institucionalnega revizijskega odbora:Se ne uporablja.

Izjava o informirani privolitvi:Se ne uporablja.

Nasprotja interesov:Avtorji izjavljajo, da ni navzkrižja interesov. Financerji niso imeli nobene vloge pri načrtovanju študije; pri zbiranju, analizah ali interpretaciji podatkov; pri pisanju rokopisa ali pri odločitvi o objavi rezultatov.

1 Department of Pharmacy, Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital, Kaohsiung 833, Tajvan;cnhsu@cgmh.org.tw

2 Fakulteta za farmacijo, Medicinska univerza Kaohsiung, Kaohsiung 807, Tajvan

3 Department of Pediatrics, Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital in Chang Gung University College of Medicine, Kaohsiung 833, Tajvan

4 Inštitut za translacijske raziskave v biomedicini, Spominska bolnišnica Chang Gung Kaohsiung in Medicinski fakultet Univerze ChangGung, Kaohsiung 833, Tajvan

Reference

1. Svetovna zdravstvena organizacija. Hipertenzija. 2019. Dostopno na spletu: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hypertension (dostopano 12. januarja 2021).

2. Lozano, R.; Naghavi, M.; Foreman, K.; Lim, S.; Shibuya, K.; Abojans, V.; Abraham, J.; Adair, T.; Aggarwal, R.; Ahn, SY; et al. Globalna in regionalna umrljivost zaradi 235 vzrokov smrti za 20 starostnih skupin v letih 1990 in 2010: sistematična analiza za študijo Globalnega bremena bolezni 2010. Lancet 2012, 380, 2095–2128.

3. Weir, MR Hipertenzija in ledvice: pogledi na razmerje med ledvično boleznijo in srčno-žilnimi boleznimi. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 2009, 4, 2045–2050.

4. Herrmann, SM; Textor, SC Renovascular Hypertension. Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. 2019, 48, 765–778.

5. Basso, N.; Terragno, NA Zgodovina o odkritju sistema renin-angiotenzin. Hipertenzija 2001, 38, 1246–1249.

6. Zandi-Nejad, K.; Luyckx, VA; Brenner, BM Hipertenzija pri odraslih in bolezen ledvic: Vloga programiranja ploda. Hipertenzija 2006, 47, 502–508.

7. Chong, E.; Yosypiv, IV Razvojno programiranje hipertenzije in bolezni ledvic. Int. J. Nephrol. 2012, 2012, 760580.

8. Tain, YL; Hsu, CN Razvojni izvor kronične ledvične bolezni: Ali se moramo osredotočiti na zgodnje življenje? Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 381.

9. Kett, MM; Denton, KM Programiranje ledvic: razlog za skrb? Am. J. Physiol. Regul. Celo število. Comp. Physiol. 2011, 300, R791–R803.

10. Paixao, AD; Alexander, BT Kako perinatalno materino okolje vpliva na ledvice za razvoj hipertenzije. Biol. Reprod. 2013, 89, 144.

11. Barker, DJ Fetalno programiranje koronarne bolezni srca. Trendi. Endocrinol. Metab. 2002, 13, 364–368.

12. Haugen, AC; Schug, TT; Collman, G.; Heindel, JJ Evolucija DOHaD: Vpliv znanosti o zdravju okolja. J. Dev. Orig. Health Dis. 2015, 6, 55–64.

13. Tain, YL; Joles, JA Reprogramiranje: Preventivna strategija pri hipertenziji s poudarkom na ledvicah. Int. J. Mol. Sci. 2016, 17., 23.

14. Paauw, ND; van Rijn, BB; Lely, AT; Joles, JA Nosečnost kot kritično okno za uravnavanje krvnega tlaka pri materi in otroku: Programiranje in reprogramiranje. Acta Physiol. 2017, 219, 241–259.

15. Lee, RM; Borkowski, KR; Leenen, FH; Tsoporis, J.; Coughlin, M. Kombinirani učinek neonatalne simpatektomije in demodulacije nadledvične žleze na krvni tlak in vaskularne spremembe pri spontano hipertenzivnih podganah. Circ. Res. 1991, 69, 714–721.

16. Vavˇrinovd, A.; Behuljak, M.; Bencze, M.; Vodička, M.; Ergang, P.; Vanˇeˇckovd, I.; Zicha, J. Zmanjšanje krvnega tlaka, povzročeno s simpatektomijo pri odraslih normotenzivnih in hipertenzivnih podganah, se prepreči s povečano kardiovaskularno občutljivostjo na vazokonstriktorje. hipertenzije. Res. 2019, 42, 1872–1882.

17. Paz Ocaranza, M.; Riquelme, JA; Garcia, L.; Jalil, JE; Chiong, M.; Santos, RAS; Lavandero, S. Protiregulacijski sistem renin-angiotenzin pri kardiovaskularnih boleznih. Nat. Rev. Cardiol. 2020, 17, 116–129.

18. Bagby, SP. Prehrana matere, nizko število nefronov in hipertenzija v poznejšem življenju: Poti prehranskega programiranja. J. Nutr. 2007, 137, 1066–1072.

19. Hsu, CN; Tain, YL Regulacija proizvodnje dušikovega oksida pri razvojnem programiranju hipertenzije in bolezni ledvic. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 681.

20. Hsu, CN; Tain, YL Programiranje zgodnjega življenja in reprogramiranje bolezni ledvic pri odraslih in hipertenzije: Vzajemno delovanje med materino prehrano in oksidativnim stresom. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21. 3572.