Redka soobstoj prirojene adrenalne hiperplazije zaradi 21-pomanjkanja hidroksilaze in Turnerjevega sindroma: poročilo o primeru in kratek pregled literature

Povzetek

The coexistence of congenital adrenal hyperplasia (CAH) due to 21-hydroxylase deficiency and Turner syndrome (TS) is rare. We report on a 6-year-old Portuguese girl with mosaic TS [45, XO(39)/47, XXX(21)] presenting with premature pubarche at the age of 5 years. Laboratory findings showed elevated 17-hydroxyprogesterone, dehydroepiandrosterone sulfate, androstenedione, and total testosterone, and her sex-determining region Y (SRY) was negative. CYP21A2 gene analysis revealed two mutations (c.[844G>T]; [CYP21A2del]), v skladu z neklasično obliko CAH. Do popolne delecije alela CYP21A2 je prišlo de novo. Pri 6 letih in 4 mesecih se je pojavila pospešena hitrost rasti in začeli so jemati hidrokortizon v odmerku 5 mg/m2/dan.

Kliknite za odmerjanje cistanche tubulosa za testosteron

Ta primer poudarja potrebo po izvedbi globalnih pregledov za odkrivanje znakov virilizacije pri spremljanju bolnikov s TS. Podpira tudi poročano genetsko kombinacijo TS in CAH. Zato je treba upoštevati CAH pri bolnikih s TS z negativnimi znaki SRY in znaki virilizacije, tudi če ni nizke rasti.

Uvod

Turnerjev sindrom (TS) je pogosta genetska motnja pri mladih ženskah, za katero so značilni neplodnost, prezgodnje pomanjkanje jajčnikov, nizka rast in druge nepravilnosti (1). Nekateri bolniki imajo klasično monosomijo X (45, X), drugi pa različen mozaizem 45, X, vključno z mozaično monosomijo X s celično linijo, ki nosi Y. Virilizacija, ki se pojavi pri bolnikih s TS, bi morala spodbuditi iskanje celične linije s kromosomom Y, saj so ti posamezniki v nevarnosti za razvoj malignih gonadnih tumorjev in imajo lahko dvoumne genitalije, kot pri prirojeni adrenalni hiperplaziji (CAH) (2,3). .

CAH zaradi pomanjkanja 21-hidroksilaze (21-OH) je eden najpogostejših vzrokov za virilizacijo pri ženskah. Obstajajo tri oblike: klasična izguba soli, preprosta virilizacija in neklasična ali s poznim nastopom, pri čemer je slednja najpogostejša oblika (4). CAH in TS nista zelo redki bolezni, vendar je njuna kombinacija redka in lahko povzroča zmedo (4,5). Poročamo o primeru TS s sočasnim pomanjkanjem 21-OH. Drugo stanje je bilo prepoznano šele med spremljanjem z oceno bolnikovih znakov pubertete. Od matere je bilo pridobljeno pisno informirano soglasje.

Poročilo primera

Bolniku, za katerega je znano, da je mozaik za TS [45, XO(39)/47, XXX(21)], so diagnosticirali med amniocentezo in potrdili postnatalni kariotip. Na Otroški endokrinološki oddelek je bila napotena pri 20 mesecih. Rodila se je v roku druge nosečnosti 35-letne matere. Njena porodna teža je bila 2.565 g, dolžina 45 cm, obseg glave pa 32,5 cm.

Starša nista bila v sorodstvu. Pri fizičnem pregledu je pokazala dober splošni videz, nizko posteriorno poraščenost, mikrognatijo in Tannerjevo stopnjo 1. Med spremljanjem je imela ponavljajoče se vnetje srednjega ušesa. Ehokardiografija, opravljena kot del rutinskih preiskav pri bolnikih s TS, ni pokazala patologije. Pri 5 letih in 8 mesecih se je pojavila prezgodnja pubarha s tremi temnimi gostimi sramnimi dlakami na velikih sramnih ustnicah (sramne dlake 2. stopnje po Tannerju in dojke 1. stopnje po Tannerju). Njena višina je bila 109,2 cm [-0,62 standardna deviacija (SD)], njena teža pa 19,4 kg (0,09 SD).

Začetni laboratorijski izvidi so pokazali {{0}}hidroksiprogesteron (17- OHP) 18 (0.03-0.9) ng/mL, dehidroepiandrosteron sulfat 2,76 (<0.05-0.57) ug/mL, androstenedione 1.4 (0.08-0.5) ng/mL, total testosterone 0.3 (<0.03-0.1) ng/ml, LH <0.1 (0.02-0.3) mUI/mL and FSH 2.6 (1.0-4.2) mUI/mL (Table 1). Repeated laboratory work-up confirmed these results (Table 1). Renal and pelvic ultrasonography demonstrated normal kidneys without renal anomalies and a uterus with dimensions of 2.3x0.7x1.1 cm.

Both ovaries were 1.2x0.6 cm. Analysis of the sex-determining region Y (SRY) gene was negative. Analysis of the CYP21A2 gene revealed the presence of the mild variant c.844G>T [str. (Val282Leuc)] v hemizigoti, povezano z 50-odstotno encimsko aktivnostjo 21-OH, in prisotnost nefunkcionalnega alela, popolna delecija CYP21A2 (CYP21A2del), povezana z ničelno encimsko aktivnostjo {{8} }OH.

These results were consistent with a partial deficiency of 21-OH compatible with the nonclassical form of CAH. Her mother did not present with any of the genetic alterations and her father was a carrier of the mild variant c.844G>T. Her 13-year-old sister had recurrent otitis media and premature pubarche starting at the age of six. Her genetic testing also identified mild variant c.844G>T, povezano z encimsko aktivnostjo 50 odstotkov 21-OH, pri heterozigotnosti, v genu CYP21A2, čeprav to ni zadostovalo za diagnozo CAH.

Sestrin zadnji laboratorijski izvid je pokazal natrij 137 (136-146) mmol/L, kalij 4,6 (3.5-5.1) mmol/L, 17-OHP 4,19 ({{1{{15 }}}}.18- 2.3) ng/mL, androstendion 3,4 (0.77-2.25) ng/mL, skupni testosteron {{20}} ,3 (0.13-0,32) ng/mL, LH 5,0 (<12.0) mUI/mL and FSH 4.1 (<9.6) mUI/mL.

Pri 6 letih in 4 mesecih je bila bolnica teža 24,3 kg (0.98 SD) in njena višina 119,8 cm (0.54 SD), s pospešeno hitrostjo rasti (1{{ 23}}.6 cm v 10 mesecih). Začelo se je zdravljenje s hidrokortizonom v odmerku 5 mg/m2/dan. Med zadnjim obiskom pri 6 letih in 7 mesecih je bila njena teža 25,3 kg (1,03 SD), višina pa 121,3 cm (0,51 SD). Opravljene so bile laboratorijske preiskave (tabela 1) pod hidrokortizonom v odmerku 5 mg/m2/dan, vendar z neredno komplianco. Potreba po zdravljenju je bila okrepljena, da bi se izognili zapletom.

Diskusija

Opisali smo nov primer CAH zaradi pomanjkanja 21-OH pri 6-letni portugalski deklici z mozaično obliko Turnerjevega kariotipa. Prvi znak virilizacije pri naši bolnici je bila prezgodnja pubarha pri starosti 5 let. Znano je, da ima mozaizem TS, vendar je imela le nekaj stigm TS in ni bila nizke rasti.

Laboratory investigation revealed elevated levels of 17-OHP and androgens, with normal sodium, potassium, FSH, LH, IGF1, cortisol, adrenocorticotropic hormone, active renin, and aldosterone levels. As is strongly recommended, an SRY gene analysis was performed and this was negative. Continuing the investigation, the rare occurrence of coexisting CAH was investigated (2). Her elevated basal 17-OHP level and the CYP21A2 gene analysis (CYP21A2 genotype: c.[844G>T]; [CYP21A2del]) postavili diagnozo neklasične oblike pomanjkanja 21-OH.

Ker njena mati ni imela nobenih genetskih sprememb, je mogoče sklepati, da je do popolne delecije alela CYP21A2 prišlo de novo. Stopnja pojavljanja de novo mutacij v alelih CYP21A2 pri prizadetih bolnikih s pomanjkanjem 21-OH je bila ocenjena na 1-2 odstotkov. Genetsko testiranje njene sestre ni potrdilo neklasičnega CAH, čeprav tudi ni dovolilo, da bi ga popolnoma izključili.

To redko kombinacijo TS in CAH so prvi opisali del Arbol et al. (6) leta 1983. Doslej so v literaturi poročali o desetih primerih tako s TS kot s CAH zaradi pomanjkanja 21-OH (1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11). Za razliko od večine predhodno prijavljenih primerov, ki so bili diagnosticirani kot TS med preiskavo dvoumnih genitalij ali predstavljeni s sočasno diagnozo (2,3,6,7,8,9,10), je bila v našem primeru diagnoza TS postavljena na začetku .

Samo trije primeri, za katere je znano, da imajo TS, so bili kasneje diagnosticirani kot CAH (1, 5, 11). Kot pri našem bolniku je imela večina prejšnjih primerov različne stopnje virilizma (2). Samo en primer 28-letne ženske, ki je imela med IVF zmanjšano občutljivost endometrija, ni pokazal virilizma (1). Prav tako so imeli vsi doslej opisani primeri, razen enega, mozaični Turnerjev kariotip (2,8). Diagnoza sočasne CAH, zlasti neklasičnega tipa, je pri bolnikih s TS težavna, saj so tipični znaki, kot so nizka rast, amenoreja in hirzutizem, lahko prisotni pri obeh boleznih (2,11).

Poleg tega je v zgodnji starosti, kot je v našem primeru, še težje odkriti soobstoječo CAH, saj se nekateri od teh znakov obeh bolezni, vključno z nizko rastjo, še niso manifestirali. Zato je pomembno vključiti genitalne preiskave za znake virilizacije v rutinske obiske pri bolnikih s TS (4) in meriti 17-ravni OHP, zlasti ob prisotnosti zmerne do hude virilizacije (2).

Končna višina bolnikov s sočasnim TS in CAH se zaradi obeh bolezni ponavadi poslabša (3). Hiperandrogenizem brez nasprotovanja, ki ga povzroča CAH, lahko povzroči začetno zorenje okostja. Vendar pa lahko prikrije rastno motnjo, ker prezgodnje zaprtje rastnih plošč povzroči kratke končne višine (2). Poleg tega nezadostno hormonsko nadomestno zdravljenje ali prekomerno zdravljenje CAH povzroči tudi končno nizko rast (7). Hkrati lahko TS povzroči nizko rast. Vendar pa je razširjenost nizke rasti pri redkih posameznikih z mozaicizmom 45, X/47, XXX le 64,3 odstotka, kar je veliko manj pogosto kot pri čisti monosomiji 45, X (več kot 95 odstotkov) (12).

Zato menimo, da lahko bolnikov kariotip privede do boljše rasti. Špekuliralo se je, da je to lahko povezano s prisotnostjo celičnih linij 47, XXX, ker se sindrom trojnega X pogosto kaže pri višji rasti (12). Kljub temu končna višina odrasle osebe ni zagotovljena brez zdravljenja z rastnim hormonom (GH) (13).

Medtem ko je mogoče doseči dobre rezultate pri bolnikih s CAH z rednim spremljanjem in zdravljenjem, lahko pri TS zdravljenje z GH, ki se začne s suprafiziološkimi odmerki in v zgodnji starosti (pred starostjo 4 let), povzroči znatno povečanje višine, kljub odsotnosti pomanjkanja GH pri TS (7,11). V prejšnjem primeru enoletnega bolnika s TS in CAH so poleg zdravljenja z ustreznimi odmerki glukokortikoidov in mineralokortikoidov začeli zdravljenje z GH, ko so pozneje opazili upočasnitev rasti (7). Naša pacientka ni imela nizke rasti, verjetno zaradi pospešenega zorenja okostja in nekaj delne zaščite, ki jo zagotavlja njen kariotip, kot je bilo že omenjeno.

However, due to the coexistence of the two pathologies and irregular therapeutic compliance, her growth potential may be compromised. In our country, Portugal, GH treatment is approved for TS when there is a diagnosis confirmed by chromosomal analysis, chronological age >2 leti, kostna starost<12 years before puberty, height <-2 SD, and z-score of the height velocity <10th percentile for 1 year. After improving our patient's compliance and adequately controlling her CAH, we can question whether our patient will benefit from the earliest possible GH treatment, because her height may never be <-2 SD, but growth may end too soon

Zaključek

V zaključku smo predstavili bolnika z neklasično obliko CAH zaradi pomanjkanja 21-OH in mozaičnega TS, ki se je pojavil s prezgodnjo pubarho. Kolikor nam je znano, je to prvo poročilo o tej redki kombinaciji pri portugalskem bolniku. Pregled literature je pokazal, da je to že četrti primer, ko je bila diagnoza CAH postavljena pozneje kot diagnoza TS. Če se pri bolnikih s TS odkrijejo znaki virilizma, je treba posumiti na redko sočasno CAH v odsotnosti SRY.

Se nanašajoences

1 Cohen MA, Sauer MV, Lindheim SR. 21-pomanjkanje hidroksilaze in Turnerjev sindrom: razlog za zmanjšano dojemljivost endometrija. Fertil Steril 1999; 72: 937-939.

2. Lee KF, Chan AO, Fok JM, Mak MW, Yu KC, Lee KM, Shek CC. Pozna predstavitev preprostega virilizirajočega pomanjkanja 21-hidroksilaze pri Kitajki s Turnerjevim sindromom. Hong Kong Med J 2013; 19: 268-271.

3. Maciel-Guerra AT, Guerra G Jr, Marini SH, Matias Baptista MT, Marques-de-Faria AP. Ženski psevdohermafroditizem zaradi klasičnega pomanjkanja 21-hidroksilaze pri deklici s Turnerjevim sindromom. Clin Genet 1997; 51: 351-353.

4. Onder A, Aycan Z, Cetinkaya S, Kendirci HN, Bas VN, Agladioglu SY. Ocena pomanjkanja 21-hidroksilaze in delovanja nadledvične žleze pri mladih ženskah s Turnerjevim sindromom. J Pediatr Endocrinol Metab 2012; 25: 681-685.

5. Ságová I, Stančík M, Pavai D, Kantárová D, Vaňuga A, Vaňuga P. [Redka kombinacija Turnerjevega sindroma in prirojene hiperplazije nadledvične žleze s 21-pomanjkanjem hidroksilaze: prikaz primera]. VnitrLek 2018;64:432- 436.

6. del Arbol JL, Soto Más JA, Fernández-Abril JA, Raya Muñoz J, Martínez Tormo F, Gómez Rodríguez J, Gómez Capilla JA, Peña Yáñez A. Turnerjev sindrom, ki ga povzroča delecija dolgega kraka kromosoma X, povezana z adrenogenitalni sindrom, ki ga povzroča delno pomanjkanje 21-hidroksilaze. Rev Clin Esp 1983; 171: 67-71.

7. Kendirci HN, Aycan Z, Çetinkaya S, Baş VN, Ağladıoğlu SY, Önder A. Redka kombinacija: prirojena hiperplazija nadledvične žleze zaradi pomanjkanja 21-hidroksilaze in Turnerjevega sindroma. J Clin Res Pediatr Endocrinol 2012; 4: 213-215.

8. Larizza D MM, Cascone E, Danielle P, Cuccian M. Genetska in hormonska preiskava pomanjkanja 21-hidroksilaze pri Turnerjevem sindromu. V: Pintor C, Muller EE, Loche S, New MI (ur.). Napredek v pediatrični endokrinologiji Berlin in Heidelberg: Pythagora Press, Milano & Springer-Verlag, 1992; 189-194.

9. Montemayor-Jauregui MC, Ulloa-Gregori AO, Flores-Briseño GA. Povezan adrenogenitalni in Turnerjev sindrom mozaicizem. Plast Reconstr Surg 1985;75:877-881.

10. Rabbani B, Mahdieh N, Sayarifar F, Ashtiani MT, New M, Parsa A, Akbari MT, Rabbani A. Dekle s Turnerjevim sindromom 45, X/46, XX in obliko prirojene hiperplazije nadledvične žleze, ki izgublja sol. na regulativne spremembe. Clin Lab 2012; 58: 1063-1066.

11. Atabek ME, Kurtoğlu S, Keskin M. Ženski psevdohermafroditizem zaradi klasičnega pomanjkanja 21-hidroksilaze in insulinske rezistence pri deklici s Turnerjevim sindromom. Turk J Pediatr 2005; 47: 176-179.

12. Tang R, Lin L, Guo Z, Hou H, Yu Q. Ocena ovarijske rezerve pri ženski z mozaicizmom 45, X/47, XXX: poročilo o primeru in pregled literature. Mol Genet Genomic Med 2019; 7: e00732. Epub 2019 8. maj

13. Yoo SH, Ahn MB, Kim SH, Cho WY, Jung MH, Suh BK, Cho K. Primer 45, X/47, XXX mozaičnega Turnerjevega sindroma: klinične manifestacije in učinek zdravljenja z rastnim hormonom. J Genet Med 2020; 17: 47-50.

Isabel Inácio1, Joana Serra-Caetano2, Rita Cardoso2, Isabel Dinis2, Alice Mirante2

1Centro Hospitalar do Baixo Vouga, Oddelek za endokrinologijo, Aveiro, Portugalska

2Hospital Pediátrico de Coimbra, Oddelek za pediatrično endokrinologijo, sladkorno bolezen in rast, Coimbra, Portugalska