Radioterapija raka prostate in naključno obsevanje testisov: Vpliv na delovanje gonad

Dolgoročni učinek supresije androgenov je bil v veliki meri dokazan pri bolnikih z rakom prostate (PCa), s širokim razponom hormonsko povzročenih stranskih učinkov, vključno s povečanim tveganjem za srčne dogodke, osteoporozo, metabolični sindrom in oslabljeno spolno funkcijo [1]. ,2]. Medtem ko je že dolgo znano, da naključno obsevanje testisov pri bolnikih s PCa vpliva na delovanje Leydigovih celic in proizvodnjo testosterona [3, 4], ostajata obseg in klinični učinek zmanjšanja testosterona po izključni radioterapiji v veliki meri podcenjena.

Kliknite za cistanche beneficios za testosteron

S tem želimo osvetliti obstoječe dokaze o naključnem obsevanju testisov in z obsevanjem povzročenem hipogonadizmu med radioterapijo PCa ter razpravljati o prihodnjem tehničnem razvoju za zmanjšanje obsevanja testisov. Obstoj razmerja med odmerkom in odzivom med naključnim obsevanjem testisov in znižanjem ravni testosterona po kurativni radioterapiji z zunanjim žarkom (EBRT) za PCa še zdaleč ni dobro ugotovljen (tabela 1).

Pri bolnikih, ki so bili zdravljeni z dozo 68 Gy s standardno frakcionacijo z uporabo tehnike 3-dimenzionalne konformne radioterapije (3D-CRT) in so prejeli povprečno dozo 2 Gy na moda, so Zagars et al. ocenili 9-odstotno stopnjo znižanja ravni testosterona 3 mesece po obsevanju, vendar niso dokazali jasne povezave med odmerki za testise in potencialnim hipogonadalnim učinkom [5].

Po drugi strani pa so Ishiyama in sod. opazili linearno razmerje med odmerkom, dostavljenim v testise, in tveganjem za razvoj hipogonadizma, ki ga povzroča sevanje. [6]: ob dovajanju odmerka 76 Gy s tehniko radioterapije z modulirano intenzivnostjo (IMRT) se je povprečna doza, dovedena v testise, povečala sorazmerno na 5,3 Gy. Odmerek 7 Gy, dostavljen v moda, je povzročil 2-kratno zmanjšanje ravni testosterona.

Po izključni EBRT [7] je 75 odstotkov bolnikov občutilo znatno znižanje ravni testosterona, z medianim znižanjem od izhodišča do najnižje vrednosti za 30 odstotkov in medianim časom do prvega znižanja 6,4 meseca. Do 45 odstotkov bolnikov je imelo biokemični hipogonadizem po kurativni EBRT, z manjšo možnostjo okrevanja testosterona, opaženo zlasti pri bolnikih z visokim indeksom telesne mase, višjo starostjo in nižjim najnižjim nivojem testosterona.

Medtem ko pri večini bolnikov opazimo popolno okrevanje ravni testosterona 12 do 18 mesecev po zaključku EBRT [8, 9], do 40 odstotkov bolnikov ne more obnoviti svojih izhodiščnih ravni testosterona [9]. Čeprav je vpliv naključnega obsevanja testisov na delovanje gonad določen, nadaljnje posledice na spolno funkcijo ostajajo do danes špekulativne.

Kot so pokazali Yuan in drugi, so bolniki kljub temu, da so se ravni testosterona 19 mesecev po tem, ko se je SBRT vrnil na izhodiščno raven in so hormonski rezultati EPIC ostali stabilni, pokazali 10,9-točkovno zmanjšanje spolnih rezultatov EPIC pri 19- do 24- mesečno obdobje, kar kaže na kompleksnejšo etiologijo spolne disfunkcije pri bolnikih, zdravljenih s kurativno radioterapijo [10].

Čeprav je bilo to znižanje rezultatov spolne domene EPIC skladno le z majhno klinično zaznavno razliko, je treba pozornost zmanjšati naključno obsevanje testisov, skupaj z optimizacijo odmerka za ogrožene organe, kot so bulbus penisa, pudendalne arterije ali nevrovaskularni snopi [ 11–14] je treba predlagati, da bi ohranili erektilno funkcijo. Pickles et al. [15].

Višji odmerki, dostavljeni v moda, so običajno povezani z globljim in dolgotrajnejšim najnižjim nivojem testosterona in daljšim časom okrevanja testosterona. Ali je podaljšano okrevanje testosterona, povzročeno z obsevanjem testisov, povezano z boljšim biokemičnim nadzorom bolezni na dolgi rok, ostaja neodgovorjeno in zgolj špekulativno vprašanje [16].

Opozoriti je treba, da čas do okrevanja testosterona po radioterapiji z visokimi odmerki v kombinaciji z odvzemom androgena ni pokazal vpliva na klinični neuspeh v randomiziranem preskušanju faze III DART01/05 [17]. Kar zadeva tehnike radioterapije, si nekatere točke zaslužijo posebno pozornost. Prvič, medtem ko lahko široka uporaba stereotaktičnega obsevanja telesa (SBRT) zmanjša celotni odmerek za testis v primerjavi s standardnimi frakcioniranimi režimi, je potrebna previdnost, da se izognemo žarkom, ki neposredno prečkajo moda, in omejimo razpršeni odmerek, kadar ni uporabljajo se koplanarne robotske naprave [18].

V seriji 26 bolnikov, ki so bili zdravljeni s 36,25 Gy v 5 frakcijah s CyberKnife [19], je bila povprečna doza, dovedena v moda, 2,1 Gy, podobno kot pri drugih serijah s tehnikami 3D-CRT [20,21] ali IMRT [6]. , vendar sorazmerno višji v primerjavi s shemami z višjimi skupnimi dostavljenimi odmerki. Kljub temu v tej seriji z mediano absolutnega zmanjšanja 3,3 nmol/L po 1 letu (–23 odstotkov) pri nobenem bolniku po zdravljenju ni prišlo do hipogonadizma, povezanega z zdravljenjem. V največji seriji 636 bolnikov, zdravljenih s SBRT, Yuan et al. niso mogli dokazati bistvene spremembe ravni testosterona, tudi če je bila podskupina bolnikov z normalnim delovanjem gonad pred zdravljenjem edina, ki je občutila znatno zmanjšanje ravni testosterona v vseh obdobjih (približno 20 odstotkov) [10].

Drugič, rutinska uporaba slikovnega vodenja z uporabo kilovoltažne računalniške tomografije s stožčastim žarkom (kVCBCT) predstavlja dodaten vir naključnega obsevanja, kar ima za posledico do 300-odstotno povečanje doze v testisih [22]. Medtem ko dozimetrični vpliv spletnega sledenja tumorjem na kumulativno dozo, dostavljeno testisom, do danes ni bil raziskan, lahko neionizirajoči sistemi za sledenje predstavljajo alternativo brez obsevanja za intrafrakcijski nadzor gibanja [23].

Podobno lahko uporaba prilagodljivih sistemov, ki uporabljajo radioterapijo, vodeno z magnetno resonanco (MRgRT), predstavlja nadaljnji korak naprej pri zmanjševanju toksičnosti, povzročene s sevanjem, kot je prikazano v preskušanju faze III MIRAGE [24]. Če povzamemo, v širokem spektru s sevanjem povzročenih toksičnosti hipogonadizem, povzročen z naključnim obsevanjem testisov, predstavlja pogosto zanemarjen in podcenjen stranski učinek, opažen pri moških s PCa, zdravljenih s kurativno radioterapijo. Čeprav je razmerje med spolno funkcijo in nadzorom bolezni treba še razjasniti, se pri kurativnem obsevanju bolnikov s PCa močno spodbujajo pristopi k optimizaciji načrtovanja in vodenju slik, ki poskušajo omejiti odmerke testisov.

Reference

[1] D'Amico AV, Denham JW, Crook J, Chen MH, Goldhaber SZ, Lamb DS, et al. Vpliv terapije za supresijo androgenov pri raku prostate na pogostnost in čas smrtnih miokardnih infarktov. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol 2007;25(17):2420–5.

[2] Bruchovsky N, Klotz L, Crook J, Phillips N, Abersbach J, Goldenberg SL. Rezultati kakovosti življenja, obolevnosti in umrljivosti prospektivne študije faze II intermitentne supresije androgenov pri moških z dokazi o ponovitvi za prostato specifičnega antigena po radioterapiji za lokalno napredovali rak prostate. Clin Genitourin Cancer 2008; 6 (1): 46–52.

[3] Rowley MJ, Leach DR, Warner GA, Heller CG. Vpliv stopnjevanih odmerkov ionizirajočega sevanja na človeški testis. Radiat Res 1974; 59: 665–78.

[4] Izard MA. Delovanje Leydigovih celic in sevanje: pregled literature. Radiother Oncol J Eur Soc Ther Radiol Oncol 1995;34(1):1–8.

[5] Zagars GK, Pollack A. Serumske ravni testosterona po zunanjem sevanju za klinično lokaliziran rak prostate. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;39(1):85–9.

[6] Ishiyama H, Teh BS, Paulino AC, Yogeswaren S, Mai WY, Xu Bo, et al. Raven testosterona v serumu po radioterapiji z modulirano intenzivnostjo pri bolnikih z rakom prostate z nizkim tveganjem: ali odmerek testisa korelira z ravnijo testosterona? J Radiat Oncol 2012; 1 (2): 173–7.

[7] Pompe RS, Karakiewicz PI, Zaffuto E, Smith A, Bandini M, Marchioni M, et al. Radioterapija z zunanjim žarkom vpliva na serumski testosteron pri bolnikih z lokaliziranim rakom prostate. J Sex Med 2017; 14: 876–82.

[8] Markovina S, Weschenfelder DC, Gay H, McCandless A, Carey B, DeWees T, et al. Nizka incidenca novega biokemičnega hipogonadizma po intenzivno modulirani radioterapiji raka prostate. Practice Radiat Oncol 2014; 4 (6): 430–6.

[9] Pickles T, Agranovich A, Berthelet E, Duncan GG, Keyes M, Kwan W, et al. Okrevanje testosterona po podaljšani adjuvantni androgeni ablaciji za karcinom prostate. Rak 2002; 94 (2): 362–7.

[10] Yuan Ye, Aghdam N, King CR, Fuller DB, Weng J, Chu FI, et al. Ravni testosterona in kakovost spolnega življenja po stereotaktični radioterapiji telesa za raka prostate: večinstitucionalna analiza prospektivnih preskušanj. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2019; 105 (1): 149–54.

[11] Roach M, Nam J, Gagliardi G, El Naqa I, Deasy JO, Marks LB. Učinki odmerka sevanja na volumen in penilni bulbus. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;76:S130-134.

[12] Spratt DE, Lee JY, Dess RT, Narayana V, Evans C, Liss A, et al. Radioterapija, ki varčuje žile za lokaliziran rak prostate za ohranitev erektilne funkcije: poskus 2. faze z enim krakom. Eur Urol 2017;72(4):617–24.

[13] Teunissen FR. Adaptivna radioterapija, vodena z MR, ki varčuje z nevrovaskularnimi boleznimi pri raku prostate; Opredelitev potencialne populacije za zdravljenje z varčevanjem z erektilno funkcijo. J Sex Med nd:5.

[14] Teunissen FR, Wortel RC, Hes J, Willigenburg T, de Groot-van Breugel EN, de Boer JCJ, et al. Prilagodljiva magnetnoresonančno vodena nevrovaskularna varčna radioterapija za ohranjanje erektilne funkcije pri bolnikih z rakom prostate. Phys Imaging Radiat Oncol 2021; 20: 5–10.

[15] Pickles Tom, Graham Peter. Člani pobude za kohortne izide agencije British Columbia Cancer Agency. Kaj se zgodi s testosteronom po monoterapiji z obsevanjem prostate in ali je pomembno? J Urol 2002; 167 (6): 2448–52.

[16] King CR, Kapp DS. Zdraviti medenične vozle ali ne: ali bi večji odmerek razpršenih testisov iz celih medeničnih polj zmedel rezultate preskušanj raka prostate? J Clin Oncol 2009; 27 (36): 6076–8.

[17] Zapatero A, Alvarez ´ A, Guerrero A, Maldonado X, Gonz´ alez San Segundo C, Cabeza MA, et al. Prognostična vrednost ravni kastracije testosterona po odvzemu androgena in radioterapiji z visokimi odmerki pri lokaliziranem raku prostate: rezultati preskušanja faze III. Radiother Oncol 2021; 160: 115–9.

[18] King CR, Lo A, Kapp DS. Testikularni odmerek iz kibernetskega noža za prostato: opozorilo. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;73(2):636–7.

[19] Oermann EK, Suy S, Hanscom HN, Kim JS, Lei S, Yu X, et al. Nizka incidenca novega biokemičnega in kliničnega hipogonadizma po monoterapiji s hipofrakcionirano stereotaktično radioterapijo telesa (SBRT) za raka prostate z nizkim do srednjim tveganjem. J Hematol OncolJ Hematol Oncol 2011; 4 (1).

[20] Grigsby PW, Perez CA. Učinki radioterapije z zunanjim žarkom na endokrino funkcijo pri bolnikih s karcinomom prostate. J Urol 1986;135:726–7.https://doi.org/10.1016/s0022-5347(17)45831-9.

[21] Tomi´c R, Bergman B, Bamber JE, Littbranb B, Lofroth ¨ PO. Učinki zunanje radioterapije pri raku prostate na serumske koncentracije testosterona, folikle stimulirajočega hormona, luteinizirajočega hormona in prolaktina. J Urol 1983;130(2):287–9.

[22] Deng J, Chen Z, Yu JB, Roberts KB, Peschel RE, Nath R. Testikularni odmerki pri slikovno vodeni radioterapiji raka prostate. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012; 82 (1): e39–47.

[23] Bell LJ, Eade T, Kneebone A, Hruby G, Alfieri F, Bromley R, et al. Začetne izkušnje s spremljanjem gibanja znotraj frakcije z uporabo Calypso vodene volumetrične modulirane obločne terapije za dokončno zdravljenje raka prostate. J Med Radiat Sci 2017; 64: 25–34.

[24] Kishan AU, Ma TM, Lamb JM, Casado M, Wilhalme H, Low DA, et al. Stereotaktična telesna radioterapija raka prostate, vodena z magnetno resonanco v primerjavi z računalniško tomografijo: randomizirano klinično preskušanje MIRAGE. JAMA Oncol 2023.