Nedavni vpogled v vlogo PPAR‑ /δ pri nevroinfamaciji in nevrodegeneraciji ter njegovi potencialni tarči za terapijo

Prosim kontaktirajtejimmy.wu@wecistanche.comza več informacij

Cistanchevsebuje peroksisomski proliferator aktivirani receptor (PPAR) /δ spada v družino hormonsko in lipidno aktiviranih jedrnih receptorjev, ki sodelujejo pri presnovi dolgoverižnih maščobnih kislin, holesterola in sfingolipidov. Podobno kot PPAR- in PPAR- deluje tudi PPAR- /δ kot transkripcijski faktor, ki ga aktivirajo prehranski lipidi in endogeni ligandi, kot so dolgoverižne nasičene in večkrat nenasičene maščobne kisline, ter izbrani presnovni produkti lipidov, kot so eikozanoidi, levkotrieni, lipoksini in hidroksieikozatetraenojske kislinemikroniziran prečiščen flavonoid ulomek. Skupaj z drugimi PPAR-ji PPAR- /δ kaže transkripcijsko aktivnost prek interakcije z retinoidnim X receptorjem (RXR). Na splošno je bilo dokazano, da PPAR uravnavajo celično diferenciacijo, proliferacijo in razvoj ter pomembno modulirajo glukozo, presnovo lipidov, mitohondrijsko funkcijo in biogenezo. Zdi se, da ima PPAR- /δ posebno vlogo pri vnetnih procesih in zaradi svojih proangiogenih in anti-/pro-kancerogenih lastnosti se ta receptor šteje za terapevtsko tarčo za zdravljenje presnovnega sindroma, dislipidemije, karcinogeneze in sladkorne bolezni.

cistanches koristi

Do zdaj je bila večina študij opravljenih na perifernih organih in kljub njegovi prisotnosti v možganskih celicah in v različnih predelih možganov ostaja njegova vloga pri nevrodegeneraciji in nevrovnetju slabo razumljena. Ta pregled je namenjen opisu nedavnih spoznanj o vplivufitokemikalijein njihovi novi agonisti nevrovnetja in nevrodegenerativnih motenj, vključno z Alzheimerjevo in Parkinsonovo boleznijo, Huntingtonovo boleznijo, multiplo sklerozo, možgansko kapjo in travmatskimi poškodbami. Pomemben cilj je pridobiti nove vpoglede za boljše razumevanje prehranskih in farmakoloških predpisov PPAR-/δ ter najti obetavne terapevtske strategije, ki bi lahko ublažile te nevrološke motnje.

zmajeva zelišča cistanche

ekstrakt cistanchevsebuje sfingolipide in maščobne kisline. Znano je, da transkripcijska aktivnost PPAR sodeluje pri različnih celičnih funkcijah, vključno z diferenciacijo celic, proliferacijo in razvojem (Hong et al.2019). Ti receptorji se heterodimerizirajo z retinoidnim X receptorjem (RXR), dimer pa uravnava izražanje genov kot odziv na maščobne kisline, pridobljene s hrano, kot tudi eksogene agoniste. Aktivacija teh receptorjev z endogenimi ali eksogenimi ligandi lahko sproži transdukcijo signalov in inducira interakcijo z lipoproteini, koaktivatorji ali korepresorji (Evans in Mangelsdorf).2014; Varga idr.2011). PPAR nimajo le vloge pri uravnavanju metabolizma in signalizacije lipidov, ampak tudi pri vzdrževanju homeostaze ogljikovih hidratov in glukoze. Podobno kot PPAR- in PPAR- v tej družini je bil PPAR- /δ, ki je znan tudi kot PPAR-δ, kloniran iz mišjega genoma in identificiran kot jedrski receptor sirote v 90. letih (Hong et al.2019). Kasneje sta bili z alternativnim spajanjem gena identificirani dve obstoječi izoformi tega proteina

NR1C2. PPAR-/δ vsebujebioflavonoidi citrusovdomene, ki so skupne drugim članom družine jedrskih receptorjev, vključno z amino-terminalno AF{1}} trans-aktivacijsko domeno, DNA-vezavno domeno ter dimerizacijsko in ligand-vezavno domeno z od liganda odvisno trans-aktivacijsko funkcijo AF{{ 7}} na območju karboksi terminala (Azhar2010). Amino-terminalna AF-1 trans-aktivacijska domena je odgovorna za aktivacijo transkripcije.cistanchezagotavlja konstitutivno aktivacijsko funkcijo, neodvisno od vezave liganda. Vezavna domena DNA (DBD, domena C), ki je sestavljena iz dveh motivov cinkovega prsta, je vključena v prepoznavanje DNA in interakcijo protein-protein. Medtem ko zgibno domeno (domena D) nasledi C-terminalna ligand-vezavna domena (LBD, domene E/F), ki ne vsebuje le ligand-vezavnega žepa, ampak tudi področja, pomembna za dimerizacijo in AF{{5} } domena. Domneva se, da vezava liganda inducira strukturne spremembe v domeni AF-2, kar omogoča rekrutacijo koaktivatorskih proteinov, pomembnih za aktivacijo transkripcije, in tako služi kot stikalo za aktiviranje PPAR (Brunmeir in Xu2018). Doslej je znana le ena posttranslacijska modifikacija za PPAR- /δ. Koo in sodelavci so pokazali, da SUMOilacijo PPAR-/δ pri K104 odstrani SUMO-specifična proteaza 2 (SENP2) in to spodbuja izražanje genov FAO v mišicah (Koo et al.2015). PPAR-/δ je sestavljen iz 441 aminokislin z molekulsko maso 49,9 kDa. Glede na Gene Cards je ta protein široko izražen in zaznan v človeških tkivih, vključno z možgani, trebušno slinavko, jetri in srcem (Hong et al.2019). Čeprav se PPAR-/δ izraža v celicah v vseh možganskih regijah, se zdi, da imajo nevroni najvišjo izraženost.

maca ginseng cistanche morski konjiček

Warden idr. (2016) je pokazal lokalizacijocistanche tubulosa odmerekvnos za odrasle mišje in človeške možgane. Z uporabo kvantitativne PCR in dvojne imunofluorescenčne mikroskopije je preiskava med deli možganov pokazala najvišjo raven mRNA in proteinov v prefrontalnem korteksu (Warden et al.2016). Čeprav so bile v možganih odkrite vse izooblike PPAR v nevronih in astrocitih, se zdi, da ima PPAR-/δ nizko imunoreaktivnost v mikrogliji v primerjavi z drugimi člani PPAR. Analiza podcelične lokalizacije je pokazala, da je PPAR- /δ v nevronih prisoten tako v citoplazmi kot v jedru. Kljub temu se lahko njegova znotrajcelična lokalizacija spremeni glede na patofiziološke pogoje in uporabljeno terapijo (Gamdzyk et al.2018). Do nedavnega so bile študije o vlogi PPAR- /δ večinoma izvedene s perifernimi organi/tkivi (Phua et al.2020). Njegovo izražanje je odkrito v zgodnji fazi embriogeneze, motnja tega gena pa je smrtna zaradi resnih okvar placente. Za izločene živali so značilne spremembe kožne in maščobne mase ter motnje v razvoju možganov. Zdi se, da ima PPAR-/δ ključno vlogo pri razvoju zarodka in njegova delecija lahko povzroči visoko stopnjo umrljivosti okoli embrionalnega dne 10,5 (E10,5) (Hall et al.2008; Nadra idr.2006).

V tem času razvoja je bilo mogoče zaznati izražanje PPAR- /δ v vseh možganskih regijah, vključno z možgansko skorjo, talamusom, malimi možgani in možganskim deblom, pri čemer je dosegel najvišjo raven med E 13,5 in E 15,5 (Gofot et al.2007; Braissant in Wahli1998) inkoristi flavonoidov. Izražanje PPAR- /δ je bilo ugotovljeno v nevronih, astrocitih, oligodendrocitih in nedavno tudi v celicah mikroglije (Schnegg in Robbins).2011; Carniglia et al.2013). Poleg tega se ta receptor izraža tudi v endotelijskih celicah možganskih kapilar, kar kaže na vpletenost v regulacijo krvno-možganske pregrade (Akanuma et al.2008). Študije z uporabo gensko spremenjenih ničelnih miši PPAR-/δ so pokazale spremembe v teži možganov, sočasno pa je bila tudi telesna teža manjša v primerjavi s kontrolo širokega tipa (Peters et al.2000). Histološke študije so pokazale motnje mielinizacije v corpus callosum, pogosteje pri ženskah kot pri moških (Markham et al.2009).