Napredek raziskav glikozida Cistanche pri izboljšanju bolezni centralnega živčnega sistema

Povzetek:Glikozid Cistanche je glavna aktivna sestavina Cistanche deserticola z različnimi farmakološkimi aktivnostmi, kot so protitumorsko, protivnetno, krepitev imunskega sistema, anti-hepatotoksičnost, antioksidant itd. Glikozid Cistanche lahko ščiti pred boleznijo centralnega živčnega sistema prek več tarč in poti, na primer, glikozid Cistanche deluje antidepresivno in ima zaščitni učinek pri Alzheimerjevi bolezni, Parkinsonovi bolezni, ishemični kapi in multipli sklerozi. Da bi še razširili uporabo glikozida cistanche v kliničnem zdravljenju, ta članek obravnava izboljšanje bolezni centralnega živčnega sistema s glikozidom cistanche in njegov mehanizem delovanja.

Feniletanol glikozid je glavna aktivna sestavina Cistanche deserticola

Ključne besede: Cistanche glikozid; Antidepresivni učinek; Alzheimerjeva bolezen; Parkinsonova bolezen; Ishemična možganska kap; Multipla skleroza

Cistanche deserticola je trajna zelnata rastlina iz rodu Cistanche iz družine Berberidaceae, prvotno zapisana v "Shennong Herbal Classic". Njegovi zdravilni viri so predvsem iz rastlin Berberidaceae Cistanche deserticola, Cistanche arrowleaf, Cistanche pubescent ali posušeni listi Cistanche koreana. Ima funkcije tonificiranja jeter in ledvic, krepitve mišic in kosti, odganjanja vetra in vlage ter koristi esenci in čiju [1]. Izvleček Cistanche deserticola vsebuje več kot 260 spojin, med katerimi je glavna učinkovina Cistanche deserticola glikozid. Raziskave kažejo, da ima glikozid cistanche različne farmakološke dejavnosti, kot so protitumorsko, protivnetno, krepi imunski sistem, deluje proti hepatotoksičnosti, deluje antioksidativno itd. [3-5]. V zadnjih letih je veliko število študij pokazalo, da imajo lahko glikozidi Cistanche zaščitne učinke na bolezni osrednjega živčnega sistema prek več tarč in poti. Na primer, glikozidi Cistanche imajo antidepresivne učinke in zaščitne učinke pri Alzheimerjevi bolezni, Parkinsonovi bolezni, ishemični kapi in multipli sklerozi. Da bi še razširili uporabo glikozida cistanche v kliničnem zdravljenju, ta članek obravnava izboljšanje bolezni centralnega živčnega sistema s glikozidom cistanche in njegov mehanizem delovanja.

Kitajsko zelišče cistanche – Zdravljenje depresije s tonificiranjem ledvic

1. Antidepresivni učinek

Depresija je kompleksna in pogosta motnja duševnega zdravja, z glavnimi simptomi, vključno s čustvi, pesimistično naravnanostjo, pomanjkanjem strasti in vitalnosti, slabim spanjem in kakovostjo življenja ter visokim tveganjem za samomor. Glikozidi Cistanche so pokazali antidepresivne učinke pri različnih klasičnih modelih depresije, ki se kažejo predvsem v skrajšanju časa nepremičnosti in povečanju uživanja sladkorja [7]. Pan et al. [8] so ugotovili, da lahko podganji samci Wistar, ki prejemajo neprekinjen 4-tedenski ig 60 mg/kg glikozida Cistanche, znatno ublažijo izgubo užitka, ki jo povzroči kronični nepredvidljivi blagi stres, in zavirajo serumske ravni kortikosterona in sproščanja kortikotropina. faktor (CRF). Liu Yunqin idr. [9] so ugotovili, da lahko 60 mg/kg glikozida cistanche 30 znatno zmanjša izražanje kortikotropin sproščajočega hormona (CRH), adrenokortikotropnega hormona (ACTH) in adrenokortikalnega aktina (CORT) v možganskem tkivu depresivnih miši in njegovih vezna sila lahko ublaži depresivno vedenje miši. V skladu s tem Wu et al. [10] so tudi ugotovili, da neprekinjeno ig glikozida Cistanche (5, 10, 20 mg/kg) 28 dni lahko ublaži nastanek averzije, ki jo povzroči socialni frustracijski stres pri miših, kar je mogoče doseči z uravnavanjem delovanja hipotalamusa. os hipofize nadledvične skorje (HPA) in izražanje možganskega nevrotrofičnega faktorja (BDNF). Poleg tega lahko neprekinjen 35--dnevni ig glikozida Cistanche pri 20 in 40 mg/kg pri podganah znatno obrne povečano izražanje GR, z glukokortikoidi povzročene kinaze 1 (SGK 1) in FK506 vezavnega proteina 5 (FKBP5) v hipokampusu in prefrontalnem korteksu depresivnih podgan, s čimer se izvaja antidepresivni učinek [11].

Zgornje študije kažejo, da je antidepresivno delovanje glikozidov Cistanche mogoče doseči z uravnavanjem nevroendokrinega sistema ali ponovno vzpostavitvijo uravnavanja negativne povratne zveze osi HPA. V zadnjih letih so raziskave pokazale, da lahko glikozidi Cistanche izvajajo svoje antidepresivne učinke z uravnavanjem vnetja centralnega živčnega sistema [9,12]. Liu et al. [12] so ugotovili, da lahko glikozidi Cistanche pri 20 in 40 mg/kg izboljšajo depresiji podobno vedenje, ki ga povzroči kronični nepredvidljivi blag stres pri podganah, po možnosti z zaviranjem jedrskih faktorjev hipokampusa - κ B（NF- κ B) Aktivacija signalnih poti in Nod -podobni receptorski protein 3 (NLRP3) inflamasomi/kaspaza-1/interlevkin-1 (IL-1) Axis povečuje protivnetne in antioksidativne sposobnosti možganskega tkiva. Serumski faktor tumorske nekroze (TNF) po i.g. glikozida Cistanche pri miših (30,60 mg/kg) – ravni IL-6 so bile znatno nižje od tistih v skupini z depresijo in so se z naraščanjem odmerka zmanjševale [9]. Glikozid Ig Cistanche 20 mg/kg lahko izboljša nevroinflamatorni odziv hipokampusa pri miših z zaviranjem signalizacije proteina B1 z visoko mobilnostjo skupine (HMGB1)/naprednih končnih produktov glikacije (RAGE), medtem ko aktivira Toll-like receptor 4 (TLR4) - strižni tip X-box vezavnega proteina 1 (XBP1), povezanega signala NF- κ B za izvajanje nevroprotektivnih učinkov [13]. Zhang Yanxiu [14] je in vitro zdravil astrocito z glukokortikoidom, da bi simuliral stanje astrocita v zgodnji fazi depresije, analiziral antidepresivno pot delovanja učinkovin različnih kitajskih zdravil in ugotovil, da po zdravljenju s cistančnim glikozidom (5, 10, 20) mmol/L), se je izražanje proteina, ki veže tioredoksin (TXNIP) v modelnih celicah zmanjšalo, raven tioredoksina 1 (TRX-1) se je povečala, raven skupnih reaktivnih kisikovih vrst (ROS) v celicah pa se je zmanjšala, In zavirajo aktivacijo inflammasoma NLRP3 in IL-1. Zorenje beljakovin zaradi cepitve povzroči zaščitni učinek na astrocite. Xue Yalan idr. [15] so ugotovili, da lahko glikozid cistanche 20 mg/kg zmanjša superoksid dismutazo (SOD), glutation peroksidazo (GSH Px), dušikov oksid (NO) in vnetni faktor TNF v hipokampusu podgan, IL-6 ,IL-1 raven za izboljšanje depresiji podobnega vedenja pri podganah. Zgornji rezultati raziskav poudarjajo ključno vlogo imunskega vnetja centralnega živčnega sistema v antidepresivni poti glikozidov Cistanche.

Učinki Cistanche-Zdravljenje depresije s tonificiranjem ledvic

Kliknite tukaj za ogled izdelkov čaja Cistanche deserticola

【Vprašajte za več】 E-pošta:cindy.xue@wecistanche.com/Whats App: 0086 18599088692/Wechat: 18599088692

Poleg tega je lahko antidepresivni učinek glikozidov Cistanche povezan tudi z drugimi mehanizmi. Po zdravljenju s 40 in 80 mg/kg glikozida Cistanche 35 dni so se ravni izražanja proteina mGluR1, mGluR5 in mRNA v hipokampusu in prefrontalnem korteksu miši SD znatno zmanjšale, medtem ko so se nivoji proteina EAAT2 in mRNA povečali. Depresivno vedenje miši SD je bilo znatno omililo [16]. Zhang Cong et al. [17] so ugotovili, da je ikariin v odmerkih 10, 20 in 40 mg/kg znatno zvišal ravni norepinefrina (NA), dopamina (DA) in 5-hidroksitriptamina (5-HT) v hipokampusu, korteksu. , in striatum podgan, ublažitev depresiji podobnega vedenja, ki ga povzroči kronični nepredvidljivi blagi stres. Cao et al. [18] so ugotovili, da lahko različni odmerki (12,5, 25, 50 mg/kg) glikozida Cistanche deserticola pri zdravljenju izboljšajo simptome depresije podganjih samic v menopavzi z uravnavanjem poti PI3K/Akt, spodbujanjem uravnavanja PI3K v metilenep85 in katalitično ekspresijo. metilenep110, povečanje relativne ekspresije p-Akt, spodbujanje ekspresije anti-apoptotičnega faktorja Bcl-2 in s tem povečanje ravni Bcl-2/Bax.

2. Zaščitni učinki pri Alzheimerjevi bolezni

Učinki Cistanche-proti Alzheimerjevi bolezni

Alzheimerjeva bolezen je sindrom nevrokognitivne disfunkcije, ki predstavlja približno 70 odstotkov celotnega števila starejših bolnikov z demenco. Glavna klinična manifestacija je znatno zmanjšanje učnih in spominskih sposobnosti [19]. Začetek Alzheimerjeve bolezni vključuje različne patološke in fiziološke procese, kot so nenormalna agregacija beljakovin, nevrovnetje, poškodbe mitohondrijev in oksidativni stres [20]. Med njimi amiloidni protein (A) Zunajcelično kopičenje in znotrajcelično združevanje proteina Tau (znano tudi kot nevrofibrilarni pentlji) sta glavni nevropatološki značilnosti Alzheimerjeve bolezni, zato je protein A Tau postal pomembna tarča za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni. Zhang et sodelujoči [21] so konstruirali transgene miši z Alzheimerjevo boleznijo z amiloidnim prekurzorskim proteinom (APP) in ugotovili, da je ikariin zmanjšal APP in zmanjšanje ekspresije encima 1, ki cepi APP (BACE-1) v mišjem hipokampusu A Obremenitev in amiloidni plaki izboljšajo učenje V skladu s tem so Li in sodelavci [22] tudi ugotovili, da lahko ikariin zmanjša hipokampalno raven APP in A po neprekinjenem zdravljenju z ig Cistanche glikozidom 60 mg/kg 3 mesece. imel vlogo proti Alzheimerjevi bolezni.Poleg tega sta raven fosforilacije in proces fosforilacije proteina Tau tesno povezana z razvojem Alzheimerjeve bolezni. Zeng et al. [23] so poročali, da lahko glikozid Cistanche (20 mmol/L) znatno zmanjša A z zaviranjem hiperfosforilacije na mestih Ser396, Ser404 in Thr205 proteinov Tau v celicah PC12 25-35, ki povzroča citotoksičnost in apoptozo.

Li Ying et al. [24] so uporabili celični model, podoben Alzheimerjevi bolezni, induciran s kislino Okada v celicah SH-SY5Y po ​​posegu z glikozidom Cistanche deserticola (2,5 mmol/L) in ugotovili, da lahko glikozid Cistanche deserticola spodbuja proliferacijo celic SH-SY5Y, kar bistveno zmanjša p- Stopnje izražanja tau in spremlja ga glikogen sintaza kinaza 3 （GSK-3 ） Zmanjšano izražanje. Po zdravljenju z ig glikozidom Cistanche (30, 60 mg/kg) pri treh transgenih miših z Alzheimerjevo boleznijo je bilo ugotovljeno, da se je stopnja fosforilacije proteina Tau v skupini ikariina znatno zmanjšala pri Ser396/404, Ser199/202, Thr231, Thr217 in Ser422 mesta, s čimer se izboljša poškodba nevronov in izvaja učinek glikozida Cistanche proti Alzheimerjevi bolezni [25].

Holinergična hipoteza je bila prav tako obsežno raziskana v procesu glikozidov Cistanche proti Alzheimerjevi bolezni. On et al. [26] so pokazali, da lahko različni odmerki glikozidov Cistanche (75, 150 mg/kg) v ig hitro izboljšajo kognitivno okvaro pri miših z zaviranjem aktivnosti acetilholinesteraze (AChE). Poleg tega poročila iz literature kažejo, da lahko glikozid Cistanche (30, 60, 120 mg/kg) znatno izboljša sposobnost učenja in spomina pri podganah z Alzheimerjevo boleznijo, ki jo povzroči 25-35, lahko povezana z njihovimi zaščitnimi učinki na presnovo holinergičnih nevrotransmiterjev in njihovi učinki na hipokampus - Zaviralni učinek izražanja sekretaze je povezan [27]. Ma et al. [28] so ugotovili, da lahko različne koncentracije glikozidov Cistanche (0,1, 1, 10, 20 mmol/L) spodbujajo preživetje, proliferacijo in migracijo nevralnih izvornih celic in vitro. Podobno je bilo v poskusih na živalih ugotovljeno, da lahko igicariin 20 mg/kg spodbuja proliferacijo in diferenciacijo nevralnih izvornih celic podgan v nevrone, s čimer se poveča število holinergičnih nevronov v bazalnem prednjem delu možganov. Gao Linna idr. [29] so tudi poročali, da lahko glikozid cistanhe (50, 100, 200 mg/kg) poveča vsebnost acetilholina v možganski skorji miši z Alzheimerjevo boleznijo, izboljša vezavno sposobnost M-holinergičnega receptorja (MCBC) in aktivnost acetilholin transferazo (ChAT) v korteksu miši, s čimer se izboljša učenje in spomin miši. Zgornji rezultati raziskav kažejo, da lahko glikozidi Cistanche izboljšajo delovanje živčnega sistema prek holinergične hipoteze, s čimer izboljšajo sposobnost učenja in spomina.

Signalna kaskada BDNF ima pomembno vlogo v patogenezi Alzheimerjeve bolezni. Sheng et al. [30] so pokazali, da imajo različni odmerki Cistanche glikozidov (30, 60, 120 mg/kg) v njem vpliv na A 1-42 podgane, ki jih povzroča Alzheimerjeva bolezen, imajo nevroprotektivne učinke, ki lahko obrnejo zmanjšano izražanje PSD{{ 5}}, BDNF, pTrkB, pAkt in pCREB ter preprečijo propadanje sinaptične strukture. Lu et al. [31] so zdravili A z 20 mmol/l glikozida Cistanche. Po modeliranju celic je bilo ugotovljeno, da se je aktivnost in sposobnost diferenciacije nevralnih matičnih celic v skupini glikozidov Cistanche povečala, kar je spremljalo zmanjšanje ravni BDNF in TrkB ter povečanje ERK /Akt ravni fosforilacije. Medtem so Tang et al. [32] so ugotovili, da lahko zdravljenje z 20 mmol/L glikozida Cistanche obrne A prek signalne poti GR/BDNF. Poškodba hipokampalnih nevronov, ki jo povzroči 25-35, se v glavnem kaže v povečanju viabilnosti celic, zaviranju celične apoptoze in sproščanje laktat dehidrogenaze, spodbujanje aktivnosti SOD in izražanja GR, BDNF, Bcl-2 ter zaviranje izražanja kaspaze-3 in Bax.

3. Zaščitni učinki pri Parkinsonovi bolezni

Učinki Cistanche-Anti-Parkinsonova bolezen

Parkinsonova bolezen je ena najpogostejših nevrodegenerativnih bolezni, za katero je značilna predvsem progresivna degeneracija in izguba dopaminergičnih nevronov v substantia nigra compacta [33]. Klasične klinične značilnosti Parkinsonove bolezni vključujejo predvsem bradikinezijo, rigidnost mišic in statični tremor. Raziskave so pokazale, da imata oksidativni stres in nevrovnetje pomembno vlogo pri napredovanju Parkinsonove bolezni. Vnetni mediator TNF-, IL-1, povišane ravni IL-6, iNOS in drugih v striatumu in substanti nigra vodijo do disfunkcije dopaminskih nevronov [34]. Prekomerna ekspresija sprožilnega receptorja 2 (TREM2), izraženega na mieloidnih celicah, ščiti dopaminergične nevrone z zmanjšanjem nevroinflamatornega odziva [35]. V modelu Parkinsonove bolezni, ki jo povzroča MPTP, pomanjkanje TLR4 povzroči IL{{10}}, izražanje iNOS in COX-2 je zmanjšano, izražanje vnetja NLRP3 pa je zmanjšano [ 36]. Zato je lahko zaviranje nevroinflamacije potencialna strategija za zdravljenje Parkinsonove bolezni. Jiang Mingchun [37] je vzpostavil mikroglialni vnetni model z uporabo lipopolisaharida in našel TNF v skupini lipopolisaharidov- , IL-1, stopnje izražanja COX-2 in iNOS mRNA so se povečale, medtem ko se je izražanje vnetnih dejavnikov zmanjšalo po zdravljenju z različnimi koncentracijami ikariina (1, 10, 20, 50 mmol/L). Zhang et al. [38] so vzpostavili model Parkinsonove bolezni s stereotaktično injekcijo 6-hidroksidopamina (6-OHDA) in ugotovili, da Cistanche glikozid 60 mg/kg zavira nevroinflamatorni odziv pri miših in povzroča nevroprotektivne učinke na dopaminergične nevrone z aktiviranje signalov faktorja 2 (Nrf2), povezanih z jedrskim faktorjem E2. Istočasno lahko 0,1 mmol/L glikozida Cistanche v kombinaciji z L-3,4-dihidroksifenilalaninom (L-DOPA, učinkovito zdravilo za zdravljenje Parkinsonove bolezni) znatno zmanjša 6-OHDA-inducirano poškodbe celic PC12 in apoptoza, s čimer se izboljša izguba dopaminergičnih nevronov; Poleg tega lahko kombinirana terapija obeh zavira vnetni faktor TNF-, IL-1, izražanje beljakovin COX-2 [39]. Zgornji rezultati raziskav kažejo, da lahko glikozidi Cistanche izboljšajo poškodbe dopaminergičnih nevronov prek nevroinflamatornega sistema.

Poleg tega je mitohondrijska disfunkcija priznan začetni dejavnik za dopaminergično nevronsko degeneracijo [40]. Raziskave so pokazale, da imajo - Synuclein, LRRK2, CHCHD2 in VPS35 pomembno vlogo pri razvoju Parkinsonove bolezni in so tesno povezani z funkcijami, povezanimi z mitohondriji [41]. - Poroča se, da sinuklin ne vpliva le na morfologijo mitohondrijev, ampak tudi aktivira receptorje z uravnavanjem peroksisomskih proliferatorjev Co aktivacijski faktor 1- （PGC1 ） Vpliva na biogenezo mitohondrijev [42]. LRRK2 in VPS35 posredujeta pri patoloških učinkih mitohondrijev prek interakcije z mitohondrijsko fisijo/fuzijo [43-44]. Zmanjšana ekspresija CHCHD2 bo zmanjšala aktivnost mitohondrijskega kompleksa IV, kar vodi do povečane proizvodnje ROS in mitohondrijske fragmentacije [45]. Študije so pokazale, da je pri podganah s Parkinsonovo boleznijo z mitohondrijsko poškodbo, ki jo povzroča rotenon, neprekinjeno 5--tedensko dajanje ig glikozida Cistanche (15,30 mg/kg) znatno povečalo število dopaminergičnih nevronov in mitohondrijsko dihalno funkcijo pri podganah, - ekspresija proteina sinukleina se zmanjša, kar povzroči zaščitni učinek na mitohondrije [46]. Druga študija je poudarila, da lahko dajanje 15 in 30 mg/kg Cistanche glikozida ig ublaži poškodbe dopaminergičnih nevronov pri podganjem modelu Parkinsonove bolezni, ki jih povzroča rotenon, predvsem v povezavi z aktivacijo SIRT3, uravnavanjem aktivnosti mitohondrijskega kompleksa II in zmanjšanje kopičenja ROS [47]. Poleg tega so Zeng et al. [48] ​​so ugotovili, da lahko glikozidi Cistanche izboljšajo delovanje mitohondrijev in zmanjšajo poškodbe nevronov z uravnavanjem celične avtofagije (ki se kaže predvsem s povečanjem LC3- Ⅱ, beljakovin Beclin-1 in zmanjšanjem ekspresije proteina P62) po dajanju 15 in 30 mg/kg ig za podgane s Parkinsonovo boleznijo.

4. Zaščitni učinki pri ishemični možganski kapi

Učinki Cistanche-Anti-Parkinsonova bolezen

Možganska kap, znana tudi kot možganska kap, je akutna možganska poškodba, ki jo povzroči razpok ali nenamerna obstrukcija možganskih krvnih žil, kar povzroči ustrezno fizično disfunkcijo. Možganska kap vključuje ishemično možgansko kap in hemoragično možgansko kap, pri čemer ishemična možganska kap predstavlja 80 odstotkov možganske kapi. Trenutno patogeneza ishemične možganske kapi vključuje predvsem motnje presnove energije, ekscitatorno toksičnost glutamata, celično apoptozo in vnetje [50]. Zheng et al. [51] so vzpostavili model ishemične kapi z uporabo metode prehodne okluzije srednje možganske arterije (MCAO) in ugotovili, da lahko različni odmerki glikozidov Cistanche (10, 20, 40 mg/kg) v ig izboljšajo nevrološke izpade, možganski edem in patološko poškodbo. pri podganah; Poleg tega glikozid cistanhe spodbuja preživetje nevronov, zavira aktivacijo mikroglije in IL-1. Izražanje GRP78, NLRP3, kaspaze-1 in drugih proteinov se zmanjša, s čimer se ublažijo vnetne poškodbe. Wu et al. [52] so ugotovili, da glikozid Cistanche 60 mg/kg lahko izboljša zmanjšanje telesne mase, poškodbe živcev, volumen infarkta in patološke spremembe pri miših z akutno ishemično kapjo; Poleg tega lahko zavira tudi apoptozo nevronskih celic, odziv na oksidativni stres in kopičenje zunajceličnega matriksa, s čimer doseže učinkovito zdravljenje ishemične možganske kapi. Dai et al. [53] so ugotovili, da je glikozid Cistanche 60 mg/kg povzročil TNF v možganskem tkivu podgan MCAO, znižana ekspresija IL-6, C-kaspaze-3 in Bax aktivira receptorje, ki jih aktivira peroksisomski proliferator. (PPAR)/Nrf2/NF- κ Poti B in JAK2/STAT3 povečata izražanje Bcl-2, kar kaže, da se lahko glikozidi Cistanche izražajo prek PPAR/Nrf2/NF- κ B in JAK2/STAT3/NF- Pot κ B zavira NF- κ Aktivacija B pri eksperimentalni možganski kapi spodbuja nevroprotekcijo, ki jo povzroča blaga hipotermija. V skladu s tem Xiong et al. [54] so tudi ugotovili, da lahko glikozidi Cistanche zavirajo NF po 3 zaporednih dneh ig zdravljenja z glikozidi Cistanche (10, 30 mg/kg)- κ B, PPAR, vnetni odziv, posredovan s PPAR, ima nevroprotektivni učinek na ishemično kap pri podganah. Poleg tega je kombinirano zdravljenje z igicariinom 60 mg/kg in mezenhimskimi matičnimi celicami pokazalo, da lahko kombinirano zdravljenje bistveno izboljša nevrološke pomanjkljivosti in obnašanje motoričnih in somatosenzoričnih funkcij pri podganah ter se odzove na ishemično kap z aktiviranjem PI3K in ERK1/ 2 poti v hipokampusu in korteksu za povečanje izražanja vaskularnega endotelnega rastnega faktorja (VEGF) in BDNF [55].

Druge študije so pokazale, da lahko dajanje 100 mg/kg Cistanche glikozida ig poveča kortikalni SIRT1 in PGC-1 pri eksperimentalnih podganah s kapjo. Izražanje gena za zaščito pred ishemično poškodbo možganov lahko postane nevroprotektivno sredstvo za ishemično poškodbo možganov [ 56]. Zgornje študije kažejo, da imajo glikozidi Cistanche nevroprotektivne učinke na ishemično možgansko kap prek antiapoptotičnih, protivnetnih in različnih signalnih poti, s čimer postanejo potencialna sestavina zdravila za zdravljenje ishemične možganske kapi.

5. Zaščitni učinek pri multipli sklerozi

Poskus Cistanche deserticola

Multipla skleroza je vnetna bolezen centralnega živčnega sistema, za katero so značilni kronična demielinizacija, poškodba aksonov in mielinskih ovojnic. Približno 85 odstotkov bolnikov z multiplo sklerozo ima remisijo ponovitve, ki se kaže kot motorične, senzorične, mentalne in kognitivne okvare s progresivnim poslabšanjem [57]. Faza remisije se na splošno šteje za fazo regeneracije mielina, ki je kritičen čas za popravilo poškodovanih mielinskih ovojnic in aksonov [58]. Zato lahko zdravljenje z zdravili v obdobju remisije pomembno vpliva na regeneracijo mielina. V živalskem modelu multiple skleroze, povzročene s cikloheksanon oksalildihidrazonom (CPZ), je bilo ugotovljeno, da lahko različni odmerki ikariina (6,25, 12,5, 25 mg/kg) pri ig spodbujajo regeneracijo mielina pri miših, izboljšajo popravilo aksonov in povečajo število zrelih oligodendrocitov in spodbujajo izražanje živčnega rastnega faktorja (NGF). Ti rezultati kažejo, da lahko glikozidi Cistanche ublažijo simptome multiple skleroze s spodbujanjem regeneracije oligodendrocitov in izražanja NGF [59].

Številna poročila iz literature kažejo, da ima nevrovnetje pomembno vlogo pri njegovi patogenezi in zdravljenju. Če se pri bolnikih z multiplo sklerozo v mononuklearnih celicah periferne krvi ugotovi povečanje ravni IL-17 in znižanje ravni IL-4; Po zdravljenju z glikozidom Cistanche so bile ravni IL-17 in IL-4 zavrte, kar je zmanjšalo vnetni odziv [60]. Han Qingxian [61] je ugotovil, da lipopolisaharid inducira mikroglijo k izločanju velike količine TNF in vitro- , IL-1 Vnetni dejavniki, medtem ko zdravljenje s 15 mg/ml Cistanche glikozida povzroči TNF- , IL{{10} } Stopnja upadanja; In vivo poskusi z uporabo CPZ za izdelavo modela demielinizacije so ugotovili, da lahko ip Cistanche glikozid 50 mg/kg izboljša demielinizacijo miši CPZ in zavira vnetni faktor TNF-, IL-1 Spodbuja izražanje anti- vnetnih dejavnikov IL-10 in TNF- izražanje. 25 mg/kg glikozida Cistanche smo dajali poskusnim mišim z avtoimunskim encefalomielitisom (EAE) in ugotovili, da lahko glikozid Cistanche zavre pogostost pojavljanja celic Th17 v monocitih centralnega živčnega sistema pri miših in vpliva na diferenciacijo celic Th1 in Th17 z uravnavanjem dendritičnih celic. To nakazuje, da glikozid Cistanche izboljša EAE in zavira diferenciacijo celic Th1 in Th17 [62]. Cong et al. [63] so tudi pri miših EAE ugotovili, da lahko kontinuirano zdravljenje z ig glikozidom Cistanche (12,5, 25 mg/kg) 42 dni znatno izboljša vnetje hrbtenjače in demielinizacijo pri miših EAE; Poleg tega so glikozidi Cistanche znatno zmanjšali iNOS in TNF, povečana z EAE-, CD206 in transformirajočim rastnim faktorjem 1（TGF- 1). Vendar pa so dodatno zmanjšali transkripcijo IL-10 mRNA pri miših; Še pomembneje je, da lahko glikozidi Cistanche znatno zmanjšajo NF, povezano z vnetjem, v možganih miši EAE - κ B. Fosforilacija AKT, ERK1/2, p38, c-Jun in MEK kaže, da glikozidi Cistanche večinoma izboljšajo napredovanje EAE z znižanjem regulacije glavne z vnetjem povezane signalne poti pri miših. Zato zgornji rezultati raziskav kažejo, da lahko glikozidi Cistanche izboljšajo multiplo sklerozo prek nevroinflamatornega sistema.

6. Zaključek

Cistanche glikozidi kot glavna učinkovina v tradicionalni kitajski medicini Cistanche deserticola imajo zaščitni učinek na depresijo, ki vključuje predvsem uravnavanje HPA osi, zaviranje vnetnih reakcij ter uravnavanje izražanja nevrotransmiterjev in njihovih receptorjev; Zaščitni učinek na Alzheimerjevo bolezen je v glavnem povezan z zaviranjem A. Ekspresija je povezana z nivoji fosforilacije proteina Tau, vpliva na izražanje holinergičnih nevrotransmiterjev in BDNF signalnih kaskadnih reakcij; Učinek izboljšanja Parkinsonove bolezni je povezan z vnetnim odzivom in mitohondrijsko disfunkcijo; Zaščitni učinki na ishemično možgansko kap vključujejo predvsem anti-apoptotične in protivnetne odzive; Hkrati je zaščitni učinek pri multipli sklerozi dosežen tudi z uravnavanjem z vnetjem povezanih signalnih poti. Ti rezultati kažejo, da je zaščitni učinek glikozida cistanche na bolezni osrednjega živčnega sistema dosežen prek več tarč in poti.

Cistanche v prahu

Zaradi zapletenosti mehanizma delovanja cistančnega glikozida in razlike v farmakoloških učinkih in vivo in in vitro je treba v prihodnjih raziskavah uporabiti nove tehnologije, kot so transkriptom, proteomika, metabolomika itd., da bi poglobljeno raziskali izražanje cistanche glikozid na različnih ravneh. Za raziskovanje molekularnih poti se lahko uporabijo agonisti, antagonisti, izločitev/prekomerna ekspresija genov in druge metode za pojasnitev izražanja signalnih poti ter molekul navzgor in navzdol, ki jih uravnavajo glikozidi Cistanche, da bi našli več novih poti in tarč za glikozide Cistanche.

Reference

[1] Jiang Qinghu, Liu Feng, Yu Dongyue, et al. Hitro odkrivanje zdravilnih sestavin v Cistanche deserticola na podlagi hiperspektralne analize [J] Spectroscopy and Spectral Analysis, 2022, 42 (5): 1445-1450

[2] Gong Huaqian, Gao Min, Chai Yihui et al. Napredek raziskav o kemičnih sestavinah in farmakoloških učinkih Cistanche deserticola [J] Journal of Hubei University for Nationalities: Medical Edition, 2021, 38 (4): {{4} }

[3] Tao CC, Wu Y, Gao X, et al. Protitumorski učinki ikaritina proti raku dojke so povezani z estrogenskimi receptorji [J]. Curr Mol Med, 2021, 21(1): 73-85.

[4] Zhang W, Xing B, Yang L, et al. Ikaritin zmanjša ishemijo miokarda in reperfuzijsko poškodbo s protivnetnimi in antioksidativnimi stresnimi učinki pri podganah [J]. Am J Chin Med, 2015, 43(6): 1083-1097.

[5] Wei Q, Wang B, Hu H, et al. Ikaritin spodbuja osteogenezo mezenhimskih matičnih celic kostnega mozga z uravnavanjem izražanja sklerostina [J]. Int J Mol Med, 2020, 45(3): 816-824.

[6] Hankin B L. Mladostniška depresija: opis, vzroki in intervencije [J]. Epilepsy Behav, 2006, 8(1): 102- 114.

[7] Gong MJ, Han B, Wang SM, et al. Icariin obrne s kortikosteronom povzročeno depresiji podobno vedenje, zmanjšanje nevrotrofičnega faktorja hipokampalnih možganov (BDNF) in motenj presnovnega omrežja, ki jih je razkrila metabonomika na podlagi NMR pri podganah [J]. J Pharm Biomed Anal, 2016, 123: 63-73.

[8] Pan Y, Hong Y, Zhang QY et al. Okvarjeno hipotalamično inzulinsko signaliziranje pri podganah CUMS: Obnovljeno z ikarininom in fluoksetinom z zaviranjem sistema CRF [J]. Psychoneuroendocrinology, 2013, 38(1): 122-134.

[9] Liu Yunqin, Yuan Hanbin, Xiao Wenhao, et al Cistanche glikozidi vplivajo na delovanje nevroendokrinega sistema živalskih modelov depresije z uravnavanjem osrednje osi CRF in HPA [J] Chongqing Medical Journal, 2022, 51 (9): {{4 }}

[10] Wu X, Wu J, Xia S, et al. Icaritin nasprotuje razvoju socialne averzije po poraznem stresu s povečanjem GR mRNA in BDNF mRNA pri miših [J]. Behav Brain Res, 2013, 256: 602-608.

[11] Wei K, Xu Y, Zhao Z, et al. Icariin spremeni izražanje glukokortikoidnega receptorja, FKBP5 in SGK1 v možganih podgan po izpostavljenosti kroničnemu blagemu stresu [J]. Int J Mol Med, 2016, 38(1): 337-344.

[12] Liu B, Xu C, Wu X et al. Icariin ima antidepresivni učinek pri nepredvidljivem kroničnem blagem stresnem modelu depresije pri podganah in je povezan z regulacijo nevroinflamacije hipokampusa [J]. Nevroznanost, 2015, 294: 193-205.

[13] Liu L, Zhao Z, Lu L, et al. Ikariin in ikaritin sta izboljšala nevrovnetje hipokampusa z zaviranjem vnetnih signalov, povezanih s HMGB1-, v modelu vnetja, povzročenega z lipopolisaharidom, pri miših C57BL/6J [J]. Int Immunopharmacol, 2019, 68: 95-105.

[14] Zhang Yanxiu Stopnja stresa Kortikosteron inducira astrocite k posredovanju IL-1 z NLRP3 Predhodna študija vnetne telesne aktivacije o mehanizmu imunskih vnetnih sprememb, za katere je značilna zrelost in intervencija sestavin tradicionalne kitajske medicine [D] Nanjing: Univerza Nanjing, 2017

[15] Xue Yalan, Xu Jingting, Qiu Jihong Učinek glikozida Cistanche na depresiji podobno vedenje in poškodbe nevronov pri podganah z depresijo [J] Journal of Clinical and Experimental Medicine, 2021, 20 (20): 2152-2156

[16] Zhang Xiaoxiao Učinek glikozida Cistanche na depresiji podobno vedenje in izražanje Ⅰ mGluR in EAAT2 v možganih miši pred rojstvom stresa [D] Xi'an: Northwest University, 2017

[17] Zhang Cong, Lu Huiqin, Hu Chuxuan et al Učinek glikozidov Cistanche na depresivno vedenje in ravni nevrotransmiterjev, ki jih povzročijo kronični nepredvidljivi blagi dražljaji pri podganah [J] Chinese Journal of Pharmacy, 2018, 53 (15): {{ 4}}

[18] Cao LH, Qiao JY, Huang HY et al. Aktivacija signalizacije PI3K-AKT in ikariin: možni učinki na podganji model, podoben depresiji v perimenopavzi [J]. Molecules, 2019, 24 (20): 3700.

[19] Hebert LE, Scherr PA, Bienias JL, et al. Alzheimerjeva bolezen pri prebivalstvu ZDA: ocene razširjenosti z uporabo popisa iz leta 2000 [J]. Arch Neurol, 2003, 60(8): 1119-1122.

[20] Behl C, Ziegler C. Onkraj amiloidnega širjenja pogleda na Alzheimerjevo bolezen [J]. J Neurochem, 2017, 143(4): 394- 395.

[21] Zhang L, Shen C, Chu J, et al. Ikariin zmanjša izražanje APP in BACE-1 in zmanjša - amiloidno obremenitev v APP transgenem mišjem modelu Alzheimerjeve bolezni [J]. Int J Biol Sci, 2014, 10(2): 181- 191.

[22] Li F, Dong HX, Gong QH et al. Icariin zmanjša tako ravni APP kot A in poveča nevrogenezo v možganih miši Tg2576 [J]. Nevroznanost, 2015, 304: 29- 35.

[23] Zeng KW, Ko H, Yang HO, et al. Icariin oslabi z amiloidom povzročeno nevrotoksičnost z inhibicijo hiperfosforilacije proteina tau v celicah PC12 [J]. Neuropharmacology, 2010, 59(6): 542-550.

[24] Li Ying Cistanche glikozidi/saponini na p-Tau in GSK-3 v AD podobnih celicah SH-SY5Y Študija o vplivu ravni izražanja PP2A na PP2A [D] Zunyi: Zunyi Medical University, 2019

[25] Zhang Ying Cistanche glikozidi imajo nevroprotektivne učinke na APP/PS1/Tau transgeni model miši AD z izboljšanjem disfunkcije metabolizma glukoze v možganih [D] Zunyi: Zunyi Medical University, 2019

[26] He XL, Zhou WQ, Bi MG et al. Nevroprotektivni učinki ikariina na okvaro spomina in nevrokemične pomanjkljivosti pri miših, nagnjenih k staranju 8 (SAMP8) [J]. Brain Res, 2010, 1334: 73-83.

[27] Nie J, Luo Y, Huang XN et al. Ikariin zavira beta-amiloidni peptidni segment 25-35, ki ga povzroča izražanje beta-sekretaze v hipokampusu podgan [J]. Eur J Pharmacol, 2010, 626(2-3): 213-218.

[28] Ma D, Zhao L, Zhang L, et al. Icariin spodbuja preživetje, proliferacijo in diferenciacijo nevralnih matičnih celic in vitro in pri podganjem modelu Alzheimerjeve bolezni [J]. Matične celice Int, 2021, 2021: 9974625.

[29] Gao Linna, Tang Qianqi, He Xiaoli itd. Učinek glikozida Cistanche na sposobnost učenja in spomina ter aktivnost holinergičnega sistema SAMP10 pri hitro starajočih se miših [J] Chinese Journal of Traditional Chinese Medicine, 2012, 37 (14) : 2117-2121

[30] Sheng C, Xu P, Zhou K et al. Icariin zmanjša sinaptične in kognitivne pomanjkljivosti v A (1-42)-induciranem podganjem modelu Alzheimerjeve bolezni [J]. Biomed Res Int, 2017, 2017: 7464872.

[31] Lu Q, Zhu H, Liu X et al. Ikariin vzdržuje proliferacijo in diferenciacijo hipokampalnih živčnih matičnih celic, zdravljenih z A (25-35), prek signalne poti BDNF-TrkB-ERK/Akt [J]. Neurol Res, 2020, 42(11): 936-945.

[32] Tang C, Liu X, Zhu H, et al. Antagonizirajoči učinek ikaritina na apoptozo in poškodbe hipokampalnih nevrocitov, ki jih povzroča amiloid beta preko GR/BDNF signalne poti [J]. J Recept Signal Transduct Res, 2020, 40(6): 550-559.

[33] Caspers J, Rubbert C, Eickhoff SB, et al. Znotraj in medmrežne spremembe senzomotorične mreže pri Parkinsonovi bolezni [J]. Nevroradiologija, 2021, 63(12): 2073-2085.

[34] Tansey MG, Mccoy MK, Frank-Cannon T C. Nevroinflamatorni mehanizmi pri Parkinsonovi bolezni: Potencialni okoljski sprožilci, poti in tarče za zgodnje terapevtske intervencije [J]. Exp Neurol, 2007, 208(1): 1-25.

[35] Ren M, Guo Y, Wei X et al. Prekomerna ekspresija TREM2 oslabi nevrovnetje in zaščiti dopaminergične nevrone v eksperimentalnih modelih Parkinsonove bolezni [J]. Exp Neurol, 2018, 302: 205-213.

[36] Campolo M, Paterniti I, Siracusa R, et al. Odsotnost TLR4 zmanjša nevrovnetje in aktivacijo inflammasoma pri modelu Parkinsonove bolezni in vivo [J]. Brain Behav Immun, 2019, 76: 236-247.

[37] Jiang Mingchun Eksperimentalna študija cistančnega glikozida in cistanhe pri zaviranju vnetnega odziva mikroglije in zaščiti dopaminergičnih nevronov prek GPER in IGF-1R [D] Qingdao: Univerza Qingdao, 2017

[38] Zhang B, Wang G, He J, et al. Icariin zmanjša nevrovnetje in izvaja nevroprotekcijo dopamina na način, odvisen od Nrf2- [J]. J Nevroinflammation, 2019, 16 (1): 92.

[39] Lu DS, Chen C, Zheng YX et al. Kombinirano zdravljenje z icariinom in L-DOPA proti nevrotoksičnosti dopamina, povzročeni z 6-OHDA [J]. Front Mol Neurosci, 2018, 11: 155.

[40] Devi L, Raghavendran V, Prabhu BM, et al. Mitohondrijski uvoz in kopičenje alfa-sinukleinskega oslabljenega kompleksa I v človeških dopaminergičnih nevronskih kulturah in možganih Parkinsonove bolezni [J]. J Biol Chem, 2008, 283(14): 9089-9100.

[41]Park JS, Davis RL, Sue C M. Mitohondrijska disfunkcija pri Parkinsonovi bolezni: Nova mehanična spoznanja in terapevtske perspektive [J]. Curr Neurol Neurosci Rep, 2018, 18(5): 21.

[42] Ryan SD, Dolatabadi N, Chan SF et al. Izogeni človeški iPSC Parkinsonov model kaže z nitrozativnim stresom povzročeno disfunkcijo pri transkripciji MEF2-PGC1 [J]. Celica, 2013, 155(6): 1351-1364.

[43] Stafa K, Tsika E, Moser R, et al. Funkcionalna interakcija LRRK2, povezanega s Parkinsonovo boleznijo, s člani superdružine dynamin GTPase [J]. Hum Mol Genet, 2014, 23(8): 2055-2077.

[44] Wang W, Wang X, Fujioka H et al. S Parkinsonovo boleznijo povezan mutant VPS35 povzroča mitohondrijsko disfunkcijo z recikliranjem kompleksov DLP1 [J]. Nat Med, 2016, 22(1): 54-63.

[45] Aras S, Bai M, Lee I, et al. MNRR1 (prej CHCHD2) je biorganelarni regulator mitohondrijske presnove [J]. Mitohondrij, 2015, 20: 43-51.

[46] Zhou Qian Zaščitni učinek glikozida Cistanche na model Parkinsonove bolezni, induciran z rotenonom v mitohondrijih možganov podgan [D]. Zunyi: Zunyi Medical College, 2017

[47] Wang Xueting Cistanche glikozid ublaži poškodbe dopaminergičnih nevronov, ki jih povzroči rotenon, z aktiviranjem SIRT3 in uravnavanjem aktivnosti mitohondrijskega kompleksa II [D] Zunyi: Zunyi Medical University, 2020

[48] ​​Zeng R, Zhou Q, Zhang W et al. Aktivacija avtofagije, ki jo posreduje icariin, daje zaščitni učinek na nevrotoksičnost, ki jo povzroča rotenon, in vivo in in vitro [J]. Toxicol Rep, 2019, 6: 637-644.

[49] Thrift AG, Dewey HM, Macdonell RA, et al. Incidenca glavnih podtipov možganske kapi: začetne ugotovitve študije pojavnosti možganske kapi v severovzhodnem Melbournu (NEMESIS) [J]. Stroke, 2001, 32(8): 1732-1738.

[50] Zhu T, Wang L, Wang LP, et al. Terapevtski cilji nevroprotekcije in nevrorestoracije pri ishemični možganski kapi: aplikacije naravnih spojin iz zdravilnih zelišč [J]. Biomed Pharmacother, 2022, 148: 112719.

[51] Zheng J, Liao Y, Xu Y, et al. Icariin ublaži ishemično možgansko kap z zaviranjem vnetja, ki ga posreduje signalna pot stresa endoplazmatskega retikuluma pri podganah [J]. Clin Exp Pharmacol Physiol, 2022, 49(7): 719-730.

[52] Wu CT, Chen MC, Liu SH et al. Bioaktivna flavonoida ikaritin in ikariin ščitita pred apoptozo, povezano z reperfuzijo možganske ishemije, in kopičenjem zunajceličnega matriksa v mišjem modelu ishemične kapi [J]. Biomedicina, 2021, 9(11): 1719.

[53] Dai M, Chen B, Wang X et al. Icariin izboljša nevroprotekcijo, ki jo povzroča blaga hipotermija, z zaviranjem aktivacije NF-κB pri eksperimentalni ishemični možganski kapi [J]. Metab Brain Dis, 2021, 36(7): 1779-1790.

[54] Xiong D, Deng Y, Huang B et al. Icariin zmanjša cerebralno ishemijo-reperfuzijsko poškodbo z zaviranjem vnetnega odziva, ki ga posredujejo NF-κB, PPAR in PPAR pri podganah [J]. Int Immunopharmacol, 2016, 30: 157- 162.

[55] Liu D, Ye Y, Xu L, et al. Icariin in mezenhimske matične celice sinergistično spodbujajo angiogenezo in nevrogenezo po cerebralni ishemiji preko poti PI3K in ERK1/2 [J]. Biomed Pharmacother, 2018, 108: 663-669.

[56] Zhu HR, Wang ZY, Zhu XL, et al. Icariin ščiti pred možgansko poškodbo s povečanjem SIRT1-odvisnega izražanja PGC-1alfa pri eksperimentalni možganski kapi [J]. Neuropharmacology, 2010, 59(1-2): 70-76.

[57] Thöne J, Linker R A. Laquinimod pri zdravljenju multiple skleroze: Pregled dosedanjih podatkov [J]. Drug Des Devel Ther, 2016, 10: 1111-1118.

[58] Fox RJ, Bacon TE, Chamot E et al. Razširjenost simptomov multiple skleroze v življenjski dobi: podatki iz registra NARCOMS [J]. Neurodegener Dis Manag, 2015, 5(6 Suppl): 3-10.

[59] Zhang Y, Yin L, Zheng N et al. Icariin okrepi proces remielinizacije po akutni demielinizaciji, ki jo povzroči izpostavljenost kuprizonu [J]. Brain Res Bull, 2017, 130: 180-187.

[60] Li Qiongyu Učinek glikozida Cistanche na ekspresijo mRNA PBMC ER in vnetne dejavnike pri bolnikih z multiplo sklerozo [D] Guangzhou: Guangdong University of Pharmacy, 2015

Študija Han Qingxian o nevroprotektivnem učinku in mehanizmu skupnih glikozidov Cistanche deserticola na demielinizirajočih miših CNS, ki jih povzroča CPZ [D] Taiyuan: Univerza tradicionalne kitajske medicine Shanxi, 2021

[62] Shen R, Deng W, Li C et al. Naravni flavonoidni glukozid icariin zavira diferenciacijo celic Th1 in Th17 ter blaži eksperimentalni avtoimunski encefalomielitis [J]. Int Immunopharmacol, 2015, 24(2): 224-231.

[63] Cong H, Zhang M, Chang H, et al. Icariin izboljša napredovanje eksperimentalnega avtoimunskega encefalomielitisa z znižanjem regulacije glavnih vnetnih signalnih poti v mišjem modelu relapsa-remisije multiple skleroze [J]. Eur J Pharmacol, 2020, 885: 173523.