Napredek raziskav o mehanizmu proti osteoporozi feniletanolnih glikozidov iz Cistanche Deserticola

Povzetek:Cistancheje dragocena negovalna zdravilna snov, znana kot "puščavski ginseng", in ima izjemno visoko zdravilno in užitno vrednost. Farmakološke raziskave so to potrdileCistanchedeluje antioksidativno, protivnetno, proti utrujenosti, proti staranju, proti osteoporozi, odvaja, ščiti jetra, uravnava imunski sistem in druge farmakološke učinke, med drugimfeniletanolni glikozidiso ena njegovih glavnih učinkovin. V zadnjih letih je učinek proti osteoporozifeniletanolni glikozidivCistancheje bil deležen široke pozornosti.Ehinakozidinverbaskozidso reprezentativne komponente. Napredek raziskav procesa presnovne transformacije in produktov in vivo in in vitro ter farmakodinamike in mehanizma delovanjaproti osteoporoziso pregledani, da bi zagotovili referenco za eksperimentalne raziskave, razvoj zdravil in zdrave hrane ter klinično uporabo Cistanche.

Ključne besede:Cistanche;feniletanolni glikozidi; metabolizem in vivo in in vitro;proti osteoporozi; farmakodinamika; mehanizem delovanja

Osteoporoza(OP) je sistemska presnovna bolezen kosti, za katero je značilnozmanjšana kostna gostota, zmanjšana trdnost kosti, poškodbe kostnega tkiva, izguba kostne mase in kostnih mineralov,povečana krhkost kosti, in dovzetnost za zlome [1] ], pogostejša pri starejših, je postala zdravstvena težava, s katero se sooča ves svet, kar povzroča vsesplošno zaskrbljenost ljudi po svetu [2]. Zdravila, ki spodbujajo tvorbo kosti, zavirajo resorpcijo kosti in imajo dvojne učinke, se v klinični praksi uporabljajo predvsem za preprečevanje in zdravljenje osteoporoze. V zahodni medicini kalcitonin [3], bisfosfonati [4], nadomestno zdravljenje z estrogenom [5], selektivni modulatorji estrogenskih receptorjev [6], denosumab [7], ranesel stroncijeva kislina [8] za zdravljenje osteoporoze, ta zdravila imajo težave z varnostjo, dolgotrajna uporaba teh zdravil bo povzročila različne stopnje kardiovaskularnih in cerebrovaskularnih bolezni, vensko tromboembolijo, raka dojke in druge neželene učinke [9].

75-odstotni izvleček feniletanol glikozidov Cistanche

Cistanche (Cistanche YCMa) je eden od tradicionalnih kitajskih zdravilnih materialov za tonike, znan tudi kot Da Yun in Cistanche. 10], prvič zapisano v "Shen Nong Baicao Jing", navedeno kot najvišji razred [11], sladko, slano, toplo, ki pripada meridianu ledvic, meridianu debelega črevesa, znan kot "puščavski ginseng". Cistanche je večletna parazitska rastlina, ki parazitira predvsem na koreninah puščavskih in puščavskih peskovih rastlin, kot sta rod Haloxylon in rod Salix. Trenutno je na svetu približno 22 vrst, ki so večinoma razširjene v toplih in suhih regijah Evrazije. Na Kitajskem obstaja 5 vrst Cistanche, ki so večinoma razširjene v Notranji Mongoliji, Xinjiangu, Qinghaiju, Ningxii in drugih puščavah ter puščavah na severozahodu Kitajske[12]. Cistanche je že od antičnih časov zdravilna in prehranska rastlina. Veliko literatur kaže, da Cistanche deluje proti staranju [13], proti vnetjem [14], proti oksidaciji [15], proti osteoporozi [16], proti depresiji [17], ima biološke učinke, kot so vlaženje črevesja in odvajalo [18], zato ima izjemno visoko ekonomsko vrednost [19]. Teorija tradicionalne kitajske medicine meni, da je glavni vzrok za osteoporozo pomanjkanje jeter, vranice in ledvic [20]. Cistanche ima učinek poživljanja ledvičnega janga in blagodejno vpliva na esenco in kri. Sodobne študije so dokazale, da Cistanche deluje proti osteoporozi [16, 21-22] in se lahko uporablja za zdravljenje osteoporoze. Feniletil glikozidi so ena glavnih aktivnih sestavin zdravila Cistanche. Prvič, "Farmakopeja Ljudske republike Kitajske" jasno določa, da sta ehinakozid in verbaskozid, reprezentativni komponenti feniletanol glikozidov, sestavini za nadzor kakovosti zdravila Cistanche [10]. Absolutna biološka uporabnost (F, odstotki) ehinakozida je 0,83 odstotka [23], peroralna biološka uporabnost (F, odstotki) verbaskozida pa 0,12 odstotka [24], kar je podobno feniletanolnim glikozidom Cistanche. Dejavnost je v nasprotju. Naravna zdravila imajo običajno značilnosti obsežnega predsistemskega metabolizma in njihovi aktivni metaboliti lahko izvajajo celoten zdravilni učinek [25]. Zato ta članek analizira njihov proces presnovne transformacije in vivo in in vitro ter presnovke, nato pa ugotavlja njihov terapevtski učinek na osteoporozo. učinkovine, farmakodinamika in mehanizem delovanja.

1 In vivo in in vitro metabolizem feniletanolnih glikozidov v Cistanche

1.1 In vivo raziskave metabolizma feniletanolnih glikozidov v Cistanche Li et al. [26] so uporabili UHPLC-Q-TOF-MS za preučevanje urina, blata in seruma podgan, ki so jim peroralno dajali vodne izvlečke Cistanche, in predhodno identificirali 71 metabolitov Cistanche. Med njimi je 25 prototipnih komponent in 46 metabolitov. Študije so pokazale, da se feniletanolni glikozidi večinoma presnavljajo v prebavilih podgan. Cui et al. [27] so podganam peroralno dajali 200 mg/kg ehinakozida in verbaskozida, zbrali njihovo plazmo, žolč, iztrebke in urin ter zbrane vzorce obdelali z UHPLC-ESI-Q-TOF-MS in ugotovili, da imata ehinakozid in verbaskozid očitno najprej jetra -pass učinek, njihov metabolizem v plazmi, blatu in urinu pa je podoben, predvsem s prerazporeditvijo, hidrolizo, redukcijo, dehidroksilacijo, metilacijo, sulfatacijo in glukozo

Glukuronidacija in druge presnovne poti proizvajajo 18 metabolitov, kot sta kofeinska kislina in hidroksitirozol, in ugotovljeno je bilo, da imata kofeinska kislina in hidroksitirozol podobno biološko aktivnost kot ehinakozid in verbaskozid. Lei Li in drugi [28] so zbrali iztrebke psov, ki so jih hranili s skupnimi feniletanol glikozidi, in jih analizirali s HPLC.

Izvedeno je bilo ločevanje, da smo dobili ehinakozid, verbaskozid, izoakteozid in 2'-acetil akteozid, rezultati pa so pokazali, da se je ehinakozid pretvoril v verbaskozid z reakcijo deglikacije v debelem črevesu.

1.2 In vitro presnova feniletanolnih glikozidov v Cistanche

Qian Hao et al [29] so inkubirali ehinakozid in človeško črevesno floro za različna časovna obdobja v anaerobnih pogojih in vitro ter uporabili HPLC-ESI-MS za odkrivanje ehinakozida in njegovih metabolitov ter ugotovili, da ehinakozid inulin presnavlja človeška črevesna flora v verbaskozid , izoverbakozid in chamaedrozid in vitro. [30] so proučevali presnovno pot skupnih glikozidov Cistanche v umetnem želodčnem soku in črevesnem soku ter uporabili UHPLCESI-Q-TOF-MS za analizo in identifikacijo njegovih komponent. Ugotovljeno je bilo, da je v umetnem želodčnem soku 14 prototipnih komponent in 55 presnovnih komponent, v umetnem črevesnem soku pa 4 prototipne komponente in 86 presnovne komponente. Presnova poteka v umetnem želodčnem soku in črevesnem soku po acetilaciji, acetilaciji, sulfataciji, glukuronidaciji in drugih poteh. [31] so ugotovili, da se feniletanolni glikozidi v glavnem presnavljajo v hidroksitirozol in kofeinsko kislino s pomočjo raziskav o presnovi decoctiona Cistanche pri podganah in vivo in presnovi človeškega in vitro gastrointestinalnega trakta. Skupina se nenehno presnavlja v 3-hidroksifenilpropionsko kislino, iridoidi pa se presnavljajo v njihove aglikone.

Z raziskavo in vivo in in vitro presnove feniletanolnih glikozidov Cistanche je bilo ugotovljeno, da gredo feniletanol glikozidi Cistanche predvsem skozi poti preureditve, hidrolize, redukcije, metilacije, demetilacije, hidroksilacije, dehidroksilacije, acetilacije, sulfacije in glukuronidacije. se presnavljajo v glavne produkte, kot so hidroksitirozol, kofeinska kislina, izoakteozid, 2'-acetil akteozid in chamaedrozid, med katerimi imajo ehinakozid [32], verbaskozid [33], kofeinska kislina [34] in hidroksitirozol [35] dobre učinke na zdravljenje. osteoporoze.

2 Farmakodinamika feniletanol glikozidov v zdravilu Cistanche proti osteoporozi

Xu Shanshan [32] je proučeval učinek ehinakozida na limfocite T na osteoblastih in ugotovil, da je supernatant kulture limfocitov T, ki je bil interveniran z ehinakozidom (10 odstotkov), deloval pri zdravljenju osteoblastov 72 ur in je imel pomemben učinek na osteoblaste. Proliferacijo in ekspresijo mRNA osteoprotegerina (OPG) je mogoče znatno pospešiti, hkrati pa lahko znatno zavira ekspresijo mRNA liganda receptorskega aktivatorja (RANKL) in igra vlogo pri zdravljenju osteoporoze. Chen Weina [33] et al. proučevali učinek akteozida na proliferacijo in diferenciacijo osteoblastov, gojenih in vitro pri neonatalnih podganah, in ugotovili, da lahko 1×10-7-1×10-9 mol/L akteozida pomembno spodbuja osteogenezo lobanje neonatalnih podgan . Proliferacija celic in verbaskozid s končno koncentracijo 1 × 10-7 mol/L lahko znatno povečata aktivnost alkalne fosfataze (P<0.05) after acting on neonatal rat calvarial osteoblasts for 72 h, which is beneficial to the treatment of osteoblasts. Osteoporosis plays a role. Shi Qifu [34] studied the effect of caffeic acid on the formation and differentiation of osteoclasts, and found that caffeic acid can directly act on osteoclast precursor cells and osteoclasts, and affect the formation and differentiation of osteoclasts.

Od koncentracije odvisna inhibicija. Študije so pokazale, da lahko hidroksitirozol poveča proliferacijo in diferenciacijo osteoblastov ter zmanjša nastanek osteoklastom podobnih celic, kar ima določen učinek na zdravljenje osteoporoze [35].

3 Protiosteoporozni mehanizem feniletanolnih glikozidov v Cistancheju

Mrežna farmakološka analiza je pokazala, da obstaja veliko sestavin v Cistancheju, ki imajo dobre učinke proti osteoporozi, kot so ehinakozid, materina sladica, genipinska kislina, verbaskozid, dekafeoil akteozid itd., glavni učinek transkripcijski faktorji, specifični za osteoblaste, transkripcijski faktor 2, povezan z Runtom. (RUNX2), interlevkin 6 (IL-6), faktor tumorske nekroze (TNF), kostni rastni proteinski faktor (BGP), osteoblast osteopontin (OPN), reaktivne kisikove vrste (ROS), mitogen-aktivirana protein kinaza (MAPK) ), FMS-podobna tirozin-kinaza 3 (FLT3), ubikvitin-specifična peptidaza 10 (USP10) in druge tarče imajo vlogo proti osteoporozi [36].

Ehinakozid in verbaskozid sta reprezentativni komponenti v Cistancheju z visoko vsebnostjo in močnim učinkom ter se v glavnem upirata osteoporozi z naslednjimi mehanizmi.

3.1 Estrogeni učinki

Zmanjšane ravni estrogena lahko vodijo do zmanjšane kostne gostote, zmanjšane kostne mase in osteoporoze [37]. Tradicionalna kitajska medicina za tonificiranje ledvičnega janga zdravi osteoporozo, ki jo povzroča pomanjkanje estrogena, tako da deluje na hipotalamus-hipofizo-gonade za uravnavanje ravni hormonov ali neposredno izvaja hormonom podobne učinke za uravnavanje delovanja jajčnikov[38]. Wang Linlin in drugi [39] so uporabili metodo luciferaze reporterskega plazmida za preučevanje fitoestrogenskega učinka ehinakozida in verbaskozida v Cistanche in ugotovili, da lahko ehinakozid in verbaskozid skupaj z estrogenom nasprotujeta estrogenu na elementu odziva na estrogen (ERE), s čimer izkazujeta aktivnost fitoestrogenov. .

3.2 Uravnavanje presnovnega ravnovesja Ca in P

Kalcij in fosfor sta bistvena elementa v sledovih za telo in pomembni sestavini kostnega tkiva, ki sodelujeta in vzdržujeta normalne fiziološke funkcije telesa [40]. Kost je eden glavnih tarčnih organov za uravnavanje presnove kalcija in fosforja. Deluje skupaj s kalcitoninom[41] in obščitničnim hormonom[42], da vzdržuje ravnovesje presnove kalcija in fosforja v telesu. Motnje presnove kalcija in fosforja so patološki mehanizem osteoporoze. Vsaka disfunkcija ščitnice lahko poruši kostno tkivo

Študije so pokazale, da lahko hidroksitirozol izboljša delovanje ščitničnih celic, vzdržuje kalcij na ravni stabilnega stanja med tvorbo in resorpcijo kosti, s čimer izboljša strukturo in mikrostrukturo kostnega tkiva ter deluje proti osteoporozi[43]. Li Caihong in drugi [44] so ugotovili, da lahko ehinakozid znatno spodbuja izražanje gena OPN v osteoblastih, hkrati pa ima tendenco spodbujanja izločanja proteina OPN. Kot eden od fenotipov osteoblastov ima osteopontin (OPN) pomembno vlogo pri mineralizaciji in resorpciji kostnega matriksa in lahko uravnava funkcije osteoblastov in osteoklastov, da doseže učinek zdravljenja osteoporoze [45]. Hidroksitirozol stimulira odlaganje kalcija na način, ki je odvisen od odmerka, zavira tvorbo osteoklastov s povečanim odlaganjem kalcija in ima terapevtski učinek na osteoporozo [46].

3.3 Antioksidativni stres

Superoksidni anion (O2-), vodikov peroksid (H2O2) in hidroksilni radikal (OH) predstavljajo 95 odstotkov reaktivnih kisikovih zvrsti (ROS) v telesu [47]. Osteoporoza in tvorba kosti, povečana resorpcija kosti itd. motijo ​​proces preoblikovanja kosti, kar vodi v osteoporozo [48]. Feniletanolna skupina in fenilpropenilna skupina v ehinakozidu in verbaskozidu imata obe orto-fenolne hidroksilne skupine [49]. To strukturo je enostavno kombinirati s kisikovimi prostimi radikali in zmanjšati škodo zaradi oksidativnega stresa na telesu [50]. Kofeinska kislina ne more le odstraniti superoksidnega aniona (O 2-) v telesu, ampak tudi zavira nastajanje prostih kisikovih radikalov in ima določen antioksidativni učinek v telesu [51]. Hidroksitirozol je znižal raven H2O2 v celicah osteoblasta MC3T3-E1 [45].

3.4 Signalna pot RANK-RANKL-OPG

Receptorski aktivator jedrnega faktorja-κB (RANK)-receptorski aktivator jedrnega faktorja-κB liganda (RANKL)-osteoprotegerin (OPG) signalni transkripcijski sistem [52] je ključni sklopitveni sistem, ki uravnava tvorbo kosti in resorpcijo kosti, je eden izmed patološki mehanizmi osteoporoze [53]. RANKL je

Ligand RANK, ki se specifično veže na oba, lahko spodbuja diferenciacijo osteoklastov in poveča resorpcijo kosti [54]. OPG je izločeni glikoprotein, ki se lahko kompetitivno veže na RANKL, učinkovito blokira kombinacijo RANK in RANKL ter zavira resorpcijo kosti [55]. Ehinakozid je lahko

Povečanje razmerja OPG/RANKL lahko varno in učinkovito prepreči izgubo kostne mase pri osteoporozi po menopavzi in ima določen učinek na zdravljenje osteoporoze [56]. Actascoside zavira resorpcijo kosti z znižanjem ravni izražanja RANK in RANKL, s čimer preprečuje osteoporozo [57]. Kofeinska kislina [58] lahko dvigne sistem OPG/RANKL za izboljšanje preoblikovanja kosti, izboljša sposobnost diferenciacije in zorenja osteoblastov ter ima določen terapevtski učinek na osteoporozo. Zhang et al [16] so proučevali delovanje proti osteoporozi signalne poti Cistanche RANKL/RANK/TRAF6- na metabolizem kosti pri podganah z ovariektomijo in ugotovili, da lahko izvleček Cistanche zniža izražanje IKK, NF- κ in FAT2 In ekspresija cFos je bila regulirana navzgor, kar kaže, da lahko izvleček Cistanche zavira diferenciacijo osteoklastov in resorpcijo kosti s preprečevanjem aktivacije NF-κ, ki jo povzroči ANKL/RANK/TRAF, in inaktivacije PI3K/AKT ter stimulacije c-Fos in zaviranje NFAT2, ima določen terapevtski učinek na ovariektomiranih osteoporotičnih podganah.

3.5 BMP2-Signalna pot Smad-Runx2

Kostni morfogenetski proteini (BMP) spadajo v superdružino transformirajočega rastnega faktorja (TGF-) in spodbujajo rast in razvoj kosti [59]. BMP2 je podtip BMP, ki sodeluje pri uravnavanju diferenciacije osteoblastov [60]. Družina proteinov Smads je edina transdukcijska molekula s prenosom signala v celicah TGF, ki se lahko kombinira z drugimi transkripcijskimi molekulami za prenos odzivnega signala iz celične membrane v jedro za regulacijo [61]. Runx 2 (znan tudi kot core binding factor a1, Cbfa1), študije so pokazale, da lahko ta faktor uravnava diferenciacijo osteoblastov z neposrednim ali posrednim uravnavanjem genov, povezanih z osteoblastom [62]. Regulacijski mehanizem poti BMP2-Smad-Runx2[63] je, da se BMP2 veže na svoj receptor, da aktivira kompleks Smads, kompleks Smads pa navzgor uravnava Runx2 pri diferenciaciji osteoblastov in hondrocitov, s čimer spodbuja osteoblaste proliferacijo ali osteogeno diferenciacijo, ki lahko zdravi osteoporozo

Loose sindrom [64]. Ehinakozid aktivira signalno pot BMP/Smad s povečano regulacijo ravni ekspresije BMP2 in Smad4, s čimer spodbuja proliferacijo podganjih osteoblastov [65]. Tahara [66] je ugotovil, da lahko serum, ki vsebuje ehinakozid, bistveno poveča raven BMP2,

Stopnje ekspresije mRNA Smad1/5/8, ZHX3, Runx2 in OSX ter beljakovin so pokazale, da so bile mezenhimske matične celice kostnega mozga inducirane v osteoblaste prek poti BMP2-Smad-Runx2.

3.6 Signalna pot MAPK-ERK

Signalna pot z mitogenom aktivirane protein kinaze (MAPK) [67], vključno s štirimi poddružinami, vključno z ERK, p38, JNK in ERK5, lahko posreduje pri prenosu zunajceličnih signalov do znotrajceličnih tarč, s čimer uravnava celično rast, razvoj, diferenciacijo in apoptozo [68]. ]. Študije so pokazale, da lahko ehinakozid dvigne ravni fosforilacije ERK, p38 in JUNK[69], da aktivira signalno pot MAPK/ERK, s čimer spodbuja diferenciacijo osteoblastov pri podganah, kar ima določen učinek na zdravljenje osteoporoze[65]. ] .

3.7 Signalna pot FLT3-USP10

FMS-podobna tirozin kinaza 3 (FLT3) je transmembranski receptor za tirozinazo, ki ob aktiviranju stimulira celično proliferacijo [70]. Študije so potrdile, da se FLT3 lahko veže na faktor, ki spodbuja kolonijo makrofagov (M-CSF), združi z RANKL, da inducira diferenciacijo osteoklastov in ima določen terapevtski učinek na osteoporozo [71]. Ubikvitin-specifična peptidaza (USP) 10 je ubikvitin-specifična beljakovina

Študije so pokazale, da USP10 ni le ključni deubikvitinacijski encim, ki je potreben za vzdrževanje stabilnosti FLT3, ampak lahko tudi inducira razgradnjo proteina FLT3 z zaviranjem aktivnosti USP10[72]. Actascoside lahko zavira z glukokortikoidi povzročeno osteoporozo pri podganah USP10/

Dejavnost poti FLT3, znižanje ravni ekspresije proteina USP10/FLT3 za izboljšanje osteoporoze pri podganah[73].

4 Povzetek in obeti

Cistanche, kot eno izmed tradicionalnih kitajskih krepilnih zdravil, ima širok spekter biološkega delovanja in izjemno visoko zdravilno in užitno vrednost. Zgornje študije o metabolizmufeniletanolni glikozidiv Cistanche in vivo in in vitro ter povzeti farmakodinamika in mehanizem delovanja proti osteoporozi ter učinkovine in mehanizem delovanjafeniletanolni glikozidiv Cistanche pri preprečevanju in zdravljenju osteoporoze so bili pojasnjeni. Preprečevanje in zdravljenje osteoporoze, ki jo povzroča zmanjšanje izločanja estrogena in upad različnih telesnih funkcij pri ženskah po menopavzi, je postavilo teoretične temelje. Z nenehnim razvojem znanosti in tehnologije ter poglabljanjem razumevanja ljudi oCistanche, je ugotovljeno, da je mogoče dokazati, da ima Cistanche dober učinek proti osteoporozi, ne glede na to, ali temelji na teoriji o "kosteh, ki upravljajo ledvice" v tradicionalni kitajski medicini ali sodobnih znanstvenih raziskavah. Vendar pa raziskave in vivo in in vitro presnovne transformacije in mehanizma proti osteoporozi drugih sestavin zdravila Cistanche niso popolne in v prihodnosti se lahko izvedejo nadaljnje raziskave. Upamo, da bo izdanih več zdravil proti osteoporozi in zdrave hrane Cistanche, tako da bo mogoče dragoceni vir Cistanche v celoti izkoristiti in učinkovito razvijati.

Podpora:

wallence.suen@wecistanche.com 0015292862950