Napredek raziskav o vlogi humanega antigena R(HuR), vezavnega proteina na RNA, pri pljučnem raku

Kontakt: Audrey Hu (Whatsapp:008613880143964) E-pošta:audrey.hu@wecistanche.com

Pljučni rak je glavni vzrok smrti zaradi raka, njegova obolevnost in umrljivost pa sta v ospredju, kar resno vpliva na čas preživetja in kakovost življenja bolnikov. Razvijanje novih tarč tumorskih celic in širjenje upravičene populacije bolnikov s pljučnim rakom je v zadnjih letih postalo vroča in težka raziskovalna tema. RNK-vezavni protein humani antigen R (HuR) ima pomembno vlogo pri nastanku in razvoju pljučnega raka. Lahko vpliva na prepisovanje, prevajanje in sintezo različnih genov, proteinov in molekul v celicah pljučnega raka z vezavo na specifično mRNA v celicah pljučnega raka. Ta korak lahko spodbuja proliferacijo, diferenciacijo in apoptozo celic pljučnega raka in drugih bioloških funkcij, kar je velikega pomena pri molekularni diagnozi, zdravljenju in prognozi pljučnega raka. Ta članek bo pregledal napredek raziskav bioloških lastnosti HuR in njegove interakcije s sorodnimi regulatornimi dejavniki pri pljučnem raku na podlagi relevantne domače in tuje literature.

cistanche

Pljučni rak je vodilni vzrok smrti zaradi raka po vsem svetu, s približno 2,1 milijona novih primerov in 1,8 milijona smrti po vsem svetu v letu 2018, kar predstavlja 11,6 odstotka oziroma 18,4 odstotka vseh pojavov raka in smrti [1]. Stopnja umrljivosti pljučnega raka v moji državi je na prvem mestu med malignimi tumorji, 5-letna stopnja preživetja pa je le 19,7 odstotka [2]. V zadnjih letih se je zahvaljujoč nenehnemu razvoju nastajajočih strategij proti raku, kot sta tarčna in imunoterapija, stopnja umrljivosti zaradi pljučnega raka nekoliko zmanjšala, kar odraža veliko izboljšanje metod zdravljenja [1]. Vse več raziskav potrjuje, da je pljučni rak bolezen, ki jo povzroča mutacija genov, in z nenehnim poglabljanjem temeljnih in kliničnih raziskav se je njegovo zdravljenje postopoma razvilo od pretekle empirične medicine in medicine, ki temelji na dokazih, do današnje individualizirane medicine. Obdobje natančne terapije. Natančno iskanje onkogenih pogonskih genov in terapevtskih ciljev, ki vodijo do pljučnega raka, je osnova natančnega zdravljenja pljučnega raka in je tudi temelj končnega uresničevanja personaliziranega in natančnega zdravljenja bolnikov s pljučnim rakom. Samo individualizirano zdravljenje lahko podaljša preživetje bolnikov in dodatno izboljša življenje bolnikov. kakovosti. RNK-vezavni protein humani antigen R (HuR) se izraža v različnih tkivih in celicah, njegove funkcije pa so obsežne in temeljito raziskane. Tesno je povezan s pojavom in razvojem različnih tumorjev, njegova vloga pri pljučnem raku pa je pritegnila pozornost številnih znanstvenikov. Ta članek v glavnem obravnava biološke značilnosti HuR in napredek raziskav medsebojnega delovanja povezanih regulatornih dejavnikov pri pljučnem raku.

Biološka funkcija HuR

RNK-vezavni protein HuR, znan tudi kot embrionalni smrtonosni nenormalni gen za vid 1 (ELAVL1), uravnava različne biološke aktivnosti, vključene v celice. HuR je član družine embrionalnih smrtonosnih nenormalnih vidov. Prav tako spada v to družino, vključno s HuB, HuC in HuD. Ti trije proteini se večinoma izražajo v živčnih tkivih. HuR je močno izražen tudi v drugih tkivnih celicah. . Študije so poročale, da lahko HuR zavira človeški nevroblastom in aktivnost telomeraze tako, da tekmuje z živčno specifičnima proteinoma HuB in HuD [3,4]. HuR je tesno povezan s pojavom in razvojem drugih tumorjev, vključno z rakom dojke [5,6], rakom debelega črevesa [7], rakom prostate [8] in pljučnim rakom [9,10]. HuR je nukleocitoplazemski shuttle protein, ki se lahko prosto premika med jedrom in citoplazmo. V glavnem je posledica regije HR nukleocitoplazmatskega zaporedja prenosa proteina HuR v strukturi HuR, ki ima pomembno vlogo pri premikanju nukleocitoplazme HuR. HuR ima tudi vezavno mesto mRNA, ki je še en pomemben del njegove biološke funkcije. Med postopkom prenosa iz jedra v citoplazmo se veže na specifično mRNA 3′-UTR preko vezavnega mesta mRNA, kar zagotavlja zaščito mRNA. stabilnost in prevajanje. Trenutne študije so potrdile, da preklopni mehanizem HuR v glavnem deluje prek treh signalnih poti: p38-MAPK[11], PKC[12] in 5'-AMP-aktivirana protein kinaza (AMPK)[13,14].

Funkcijo HuR uravnavajo predvsem posttranslacijske modifikacije, ki spremenijo njegovo podcelično lokalizacijo in njegovo sposobnost vezave ciljnih RNA. Takšne modifikacije vključujejo fosforilacijo, metilacijo, ubikvitinacijo, acetilacijo NED in proteolitično cepitev [15]. Pri medsebojnem delovanju različnih RNA HuR sodeluje predvsem pri regulaciji razvojnih miRNA (miR-126), celične homeostaze (miR-126, miR-92a) in patološke angiogeneze (miR{ {5}}b, miR-132) [16] . V literaturi je tudi potrjeno, da HuR prepozna in se veže na specifične mRNA, ščiti stabilnost mRNA ter sodeluje pri pakiranju in transportu eksosomskih RNA. Inverzna interakcija vezave HuR, AGO2 in miRNA spodbuja izvoz miRNA iz zunajceličnih veziklov preko ubikvitinacije [17]. Obstajajo razlike v znotrajcelični porazdelitvi HuR v tumorskih celicah in celicah normalnega tkiva. V celicah normalnega tkiva je v glavnem porazdeljen v jedru, v tumorskih celicah pa se izraža v visokih ravneh v citoplazmi. HuR se veže na ciljno mRNA tumorskih celic, spodbuja nastanek in razvoj tumorskih celic ter krepi biološko vedenje, kot so proliferacija tumorja, metastaze in angiogeneza. napredovanje in oddaljene metastaze. HuR kot osrednji regulator celične rasti, vnetja itd. uravnava gene, mRNA, miRNA in proteine ​​številnih molekul, vključno z vaskularnim endotelijskim rastnim faktorjem (VEGF), ciklooksigenazo 2 (COX-2), faktorjem tumorske nekroze ( TNF), matrične metaloproteinaze (MMP) in Snail itd., regulirajo navzgor in (ali) znižajo ekspresijo različnih proteinov za spodbujanje preživetja tumorja in metastaz.

koristi cistanche in HuR: proti raku

Vloga in mehanizem HuR pri pljučnem raku

V tkivih nedrobnoceličnega pljučnega raka (NSCLC) je bil HuR v obratni korelaciji z izražanjem proteina, ki veže ARE (TTP). V primerjavi s parafinskimi in zamrznjenimi vzorci tkiva bolnikov s pljučnim rakom je bila raven miR-133b znižana v normalnem pljučnem tkivu in je bila v korelaciji z izražanjem HuR in TTP, kar lahko vpliva na prognozo bolnikov z nedrobnoceličnim pljučnim rakom [18] . Nekateri znanstveniki so potrdili, da ima 40,9 odstotkov (54/132) vzorcev nedrobnoceličnega pljučnega raka citoplazmatski izraz HuR, ki je povezan s povečano gostoto limfnih žil ali gostoto mikrožil. Citoplazemska ekspresija HuR je pomembno vplivala na preživetje brez recidiva in celotno preživetje. Študije multivariatne analize so pokazale, da je visoka citoplazemska ekspresija HuR neodvisen prognostični dejavnik, ki vpliva na preživetje bolnikov s pljučnim rakom [19]. Raziskovalna skupina Vigouroux je poudarila, da je bilo v tkivu pljučnega raka v primerjavi z normalnim pljučnim tkivom ugotovljeno večje obarvanje citoplazme HuR (P<0.001), but="" it="" was="" not="" correlated="" with="" survival.="" further="" studies="" found="" that="" methyl="" (r217)="" hur="" levels="" were="" significantly="" correlated="" with="" both="" intracytoplasmic="" hur="" staining=""><0.001) and="" overall="" survival="" (p="0.01)." furthermore,="" hur-related="" ki-67="" and="" minichromosome="" maintenance="" protein="" 6="" (mcm6)="" are="" markers="" of="" poor="" prognosis="" in="" nsclc="">

Med pojavom in razvojem pljučnega raka ima HuR regulatorne funkcije na različnih molekulah v tumorskem mikrookolju, ki so tesno povezane z rastjo, metastazami in angiogenezo celic pljučnega raka. Polž lahko uravnava indukcijo epitelno-mezenhimskega prehoda (EMT), njegov glavni mehanizem pa je, da HuR prepozna in se veže na mesto 3'-UTR polžje mRNA, stabilizira in poveča raven polžje transkripcije ter spodbuja sintezo polžje , tako da je v tumorjih Snail močno izražen v celicah in visoka stopnja izražanja Snail lahko spodbuja EMT pljučnega raka prek signalne poti Smad1-Akt-GSK3, kar močno poveča sposobnost migracije in invazije tkivnih celic pljučnega raka in izboljšanje stopnje oddaljenih metastaz pljučnega raka [21]. HuR je tudi tesno povezan s COX-2 v celicah pljučnega raka. HuR pozitivno vpliva na COX-2. Z vezavo na ustrezna mesta drug drugega stabilizira mRNA pred poškodbami in razgradnjo, poveča raven transkripcije in skupaj deluje na tumorje, da koristi njihovi rasti. HuR ne vpliva samo na COX-2, ampak ima enak učinek tudi na VEGF. S kombinacijo z mRNA 3'-UTR VEGF spodbuja izražanje VEGF in s tem spodbuja angiogenezo [22]. Poročali so tudi, da dolga nekodirajoča RNA CASC9 spodbuja izražanje CDC6 z vezavo na HuR, s čimer spodbuja napredovanje NSCLC [9]. Crabp2 spodbuja metastaze pljučnega raka prek poti signalne transdukcije HuR in integrina 1-FAK-ERK [23]. Dolga nekodirajoča RNA FENDRR zmanjša izražanje gena 1 za odpornost na več zdravil (MDR1) s kompetitivno vezavo na protein HuR, ki veže RNA, in tako oslabi lastnosti matičnih celic celic NSCLC [10]. HuR ohranja lastnosti matičnih celic celic pljučnega raka z uravnavanjem osi med miR-873/CDK3 in miR-125a-3p/CDK3 [24]. Po aktivaciji tarčnega receptorja epidermalnega rastnega faktorja pljučnega raka (EGFR) se UDP-glukoza 6-dehidrogenaza (UGDH) fosforilira pri tirozinu 473 v celicah človeškega pljučnega raka. Fosforilirani UGDH medsebojno deluje s HuR in pretvori UDP-glukozo v UDP-glukuronsko kislino, s čimer oslabi z UDP-glukozo posredovano inhibicijo povezave HuR s polžjo mRNA in tako poveča stabilnost polžje mRNA. Povečana proizvodnja polža sproži EMT, ki spodbuja metastaze celic pljučnega raka [25]. Vidimo lahko, da HuR ne sodeluje samo pri EMT celic pljučnega raka in spodbuja metastaze celic pljučnega raka, ampak sodeluje tudi pri preureditvi energetske presnove celic pljučnega raka, kar učinkovito podpira proliferacijo in preživetje celic pljučnega raka.

Terapevtske možnosti HuR pri pljučnem raku

Odpornost tumorskih celic na različna terapevtska zdravila in molekularne tarče je glavni problem, s katerim se soočajo trenutne raziskave raka. Zmanjšana ekspresija HuR lahko zavre sintezo proteina Bim in funkcionalno ekspresijo. Raven izražanja Bim je povezana z učinkovitostjo terapije EGFR-TKI pri bolnikih s pljučnim rakom in vodi do odpornosti bolnikov z mutiranim pljučnim rakom EGFR na inhibitorje tirozin kinaze. Zato lahko čezmerna ekspresija HuR obnovi občutljivost celic NSCLC na gefitinib [26]. Nekatere študije so pokazale, da znižana regulacija tumor supresorskega gena Scribble poveča odpornost na zdravila s kopičenjem Snail, ki je pomemben transkripcijski faktor v procesu EMT. Izguba funkcije Scribble aktivira funkcijo HuR s spodbujanjem njegove translokacije iz jedra v citoplazmo. HuR lahko prepozna z AU bogate elemente mRNA, ki kodira polže, in tako uravnava prevajanje polžev. Poleg tega izguba translokacije HuR, ki jo povzroča Scribble, posreduje kopičenje polžev z aktiviranjem poti p38 MAPK [27]. Zato je HuR vključen v odpornost tumorskih celic na zdravila z uravnavanjem Scribble in Snail.

Zaviralec majhne molekule CMLD-2 proti HuR selektivno cilja na celice pljučnega raka, kar povzroči mitohondrijsko motnjo, aktivacijo kaspaze-9 in kaspaze-3 ter cepitev poli(ADP-riboza) polimeraze (PARP). ) v rakavih celicah. Nadaljnje raziskovanje mehanizma CMLD-2, ki cilja na rakave celice, in izboljšanje njegove učinkovitosti bo zagotovilo teoretično osnovo za razvoj terapije z majhnimi molekulami, usmerjene na HuR, ki naj bi se uporabljala v klinični praksi [28]. Raziskovalci razvijajo in uporabljajo večnamenski sistem za dostavo zdravil z nanodelci, ki uporablja poliamidni amid (PAMAM) za kombiniranje dostave kemoterapevtskih zdravil (cisplatina) in majhne interferenčne RNA (siRNA) HuR mRNA v celicah pljučnega raka, skupaj s funkcionalizacijo nanodelcev folne kisline kot tarčo - režim zavezujoče terapije za celice pljučnega raka, ki prekomerno izražajo folatne receptorje. Kombinacija nanodelcev siRNA in protitumorskih zdravil za zdravljenje pljučnega raka lahko bistveno zmanjša škodljive učinke protitumorskih zdravil na normalne pljučne epitelijske celice [29,30]. Muralidharan et al. [31] so uporabili model pljučnega raka pri mišji z imunsko pomanjkljivostjo, da bi raziskali učinkovitost liposomskih nanodelcev HuR siRNA, ki ciljajo na transferinske receptorje pri zdravljenju pljučnega raka. Rezultati so pokazali, da lahko siRNA specifično dostavi siRNA HuR v celice pljučnega raka, vozlički pljučnega raka pri miših so se znatno zmanjšali, ravni izražanja HuR, Ki-67 in CD31 pa so se znatno zmanjšale, kar kaže, da je kombinacija siRNA HuR in sistem ciljne dostave je zelo obetavna metoda za zdravljenje pljučnega raka.

Zdravljenje pljučnega raka: Cistanche inhuR

Povzemite

Pljučni rak je eden najpogostejših malignih tumorjev. Tako drobnocelični pljučni rak kot nedrobnocelični pljučni rak uravnavata mnogo dejavnikov, povezanih z razvojem tumorja, ti dejavniki pa se dopolnjujejo in skupaj delujejo na tumorska tkiva ter spodbujajo pojav in razvoj pljučnega raka. Kot transpovezovalni protein HuR sodeluje z različnimi regulativnimi dejavniki pri pljučnem raku, da poveča transkripcijsko izražanje ciljnih proteinov ali ciljnih genov, kar je koristno za kolonizacijo in rast celic pljučnega raka. Na podlagi poglobljene študije HuR, da bi našli gene in beljakovine, ki so tesno povezani s HuR pri pojavu in razvoju pljučnega raka, uporabite HuR kot tarčo za zdravljenje pljučnega raka, povečajte ali znižajte uravnavanje ustreznega vplivanja dejavniki, blokirajo proliferacijo in metastaze pljučnega raka ter zmanjšajo proliferacijo in metastaze pljučnega raka. Prinesite nov evangelij bolnikom s pljučnim rakom.

Opomba: cistanča je tradicionalno zdravilno zelišče, ki se uporablja za zdravljenje raka in tumorjev. Cistanche vsebuje glavni učinkoviti sestavini ehinakozid in akteozid, ki lahko pospešita proliferacijo celic in zmanjšata celično apoptozo. ti feniletanoidni glikozid cistanhe ima protivnetno funkcijo in lahko učinkovito ubije tumorske/rakaste celice.

reference:

1. SiegelRL, MillerKD, FuchsHE, et al. Statistika raka, 2021 [J]. CA Cancer J Clin, 2021, 71(1): 7-33. DOI: 10.3322/caac.21654.

2. ZengH, ChenWQ, ZhengRS et al. Spreminjanje preživetja raka na Kitajskem med 2003-15: združena analiza 17 populacijskih registrov raka [J]. Lancet Glob Health, 2018, 6(5): e555-e567. DOI: 10.1016/S2214-109X(18)30127-X.

3. ChengX, GuX, XiaT, et al. HuB in HuD zavirata aktivnost telomeraze z disociacijo HuR od TERC[J]. Nucleic Acids Res, 2021, 49(5): 2848-2858. DOI: 10.1093/nar/gkab062.

4. TangH, WangH, ChengXL, et al. Popravek avtorja: HuR uravnava aktivnost telomeraze z metilacijo TERC [J]. Nat Commun, 2018, 9(1): 2721. DOI: 10.1038/s41467-018-05213-5.