Varnost in serokonverzija imunoterapij proti okužbi s SARS-CoV-2: sistematični pregled in metaanaliza kliničnih preskušanj, 4. del

Aktivna imunost je prenosljiva tudi po tem, ko so imunske celice usposobljene za induciranje imunosti proti specifičnim patogenom ex vivo, zato bi jo lahko obravnavali kot imunoterapijo. Imunoterapija, ki jo lahko zasledimo v poznem 19. stoletju [69], se je pojavila kot obetavno zdravljenje rakavih celic. kot tudi nalezljive bolezni [52,70].

Imunske celice so ena glavnih sil telesa proti bolezni. Lahko prepoznajo in napadejo patogene, ki vdrejo v telo, in zaščitijo telo pred boleznimi. Vendar pa vloga imunskih celic ni omejena na to. Tesno so povezani tudi s človeškim spominom.

Raziskave kažejo, da imajo imunske celice pomembno vlogo pri kognitivnih in spominskih funkcijah telesa. Imunske celice lahko spodbujajo razvoj in vzdrževanje nevronov s svojimi učinki na nevrone ali njihove stimulatorje, s čimer vplivajo na človeški spomin in vedenje. Nedavne raziskave so tudi odkrile, da lahko imunske celice uravnavajo možganske tokokroge in izboljšajo kognitivne sposobnosti ljudi ter hitrost reakcije mišljenja s sproščanjem različnih signalnih molekul in nevrotransmiterjev.

Poleg tega lahko imunske celice prek interakcij z nevroni vplivajo tudi na sinaptične povezave in aktivnost nevronov v možganih. Imunske celice ne le prepoznajo in uničijo tuje patogene, ampak tudi očistijo nevronske odpadke in presnovne produkte iz možganov. Izvajanje teh funkcij izjemno pomembno vpliva na spomin in kognitivne sposobnosti ljudi.

Zato moramo biti pozorni na pomen imunskih celic, ohranjanje dobrega zdravja in krepitev imunosti za izboljšanje naših kognitivnih sposobnosti in spomina. Obenem bi morali vzdrževati normalno delovanje imunskih celic tudi z dobrimi življenjskimi navadami, kot so zdrava prehrana, zmerna vadba in zadosten spanec, da bi postavili dobre temelje za zdravje našega telesa in možganov. Vidi se, da moramo izboljšati spomin. Cistanche deserticola lahko bistveno izboljša spomin, saj je Cistanche deserticola tradicionalno kitajsko zdravilno sredstvo, ki ima številne edinstvene učinke, med katerimi je tudi izboljšanje spomina. Učinkovitost Cistanche deserticola izhaja iz številnih aktivnih sestavin, ki jih vsebuje, vključno s taninsko kislino, polisaharidi, flavonoidnimi glikozidi itd. Te sestavine lahko spodbujajo zdravje možganov na različne načine.

Kliknite spoznajte 10 načinov za izboljšanje spomina

Na primer, celične terapije z infuzijo donorskih limfocitov se uporabljajo za zdravljenje ponovitve raka po alogenski presaditvi hematopoetskih matičnih celic, da povzročijo reakcijo presadka proti levkemiji [71–73], kjer bi T-celice, izkušene z antigenom, prepoznale patogene, kot sta citomegalovirus ali Epstein-Barr virus.

Podobno so bile za nalezljive bolezni uporabljene za antigen specifične T-celice, pridobljene s celično ekspanzijo, ali gensko spremenjeni za patogene specifični Tc kloni [74,75]. V obeh scenarijih so bili razviti umetni APC-ji, ki izražajo ligande za T-celične receptorje, kot tudi kostimulatorne molekule CD28, da pripravijo in razširijo za patogen specifične efektorske Tc celice [76].

Poleg tega so bili himerni antigenski receptorji (CAR) tudi gensko spremenjeni v efektorskih celicah, kot so T-celice in NK-celice, z zunajceličnim receptorjem, ki prepoznava specifične antigene, povezane in znotrajcelično signalno molekulo, ki bi aktivirala signalne kaskade [52].

V skladu z zgornjimi načeli so klinična preskušanja na bolnikih s COVID{0}}, ki uporabljajo APC in efektorske limfocite, vključno s celicami TC in NK, ocenili glede varnosti in učinkovitosti.

4. Izzivi in ​​perspektive

Čeprav izzvana aktivna imunost po cepljenju zagotavlja dolgotrajno profilaktično imunost proti patogenom, lahko čas, ki traja, preseže časovno okno za zdravljenje.

Nasprotno, pasivna imunost omogoča takojšnjo zaščitno imunost z adoptivnim prenosom hiperimunoglobulina, pridobljenega iz rekonvalescenčnih darovalcev.

Kot rečeno, lahko ta nenevtralizirajoča ali subnevtralizirajoča protitelesa povzročijo virusno okužbo v ciljnih celicah, ki izražajo receptorje Fc, znano tudi kot od protiteles odvisno izboljšanje (ADE), ali imunopatologijo, ki vključuje citotoksičnost, posredovano z imunskimi celicami, v okuženih celicah, ki bi lahko dodatno inducirala pretirano imunsko reakcije, znane tudi kot od protiteles odvisna celična citotoksičnost (ADCC), oboje pa je bilo predlagano v prejšnjih študijah o SARS-CoV-2 [77].

Zato je za izboljšanje prognoze bolnikov s hudo boleznijo COVID-19 potrebno čiščenje in proizvodnja nevtralizirajočih protiteles. Poleg rekonvalescenčnega darovanja bi lahko neposreden prenos celične imunosti dosegli tudi s prenosom ex vivo usposobljene aktivne imunosti, znane tudi kot imunoterapija.

V enem preskušanju so na primer uporabili konstruirane ACE2-CAR-NK za ciljanje celic, okuženih s SARSCoV-2-, ki predstavljajo proteine ​​S, in za aktiviranje prenosa signala navzdol, kar posnema uporabo CAR-NK v imunoterapiji raka [78] .

Za razliko od terapije s CAR-T, pri kateri so klinično opazili neregulirane znatne toksične učinke, bi lahko aktivirane ACE2-CAR-NK zavrli, ko se pritrdijo na neokužene/zdrave celice. Natančneje, molekule MHC I, ki jih izražajo neokužene celice, lahko prepoznajo inhibitorni receptorji celic NK, čemur sledita inhibitorni prenos signala in ublažitev citotoksičnosti v zdravih celicah, ki ju olajšajo ubijalski imunoglobulinom podobni receptorji, kot sta KIR2DL in KIR3DL, ali lektinski receptorji tipa C, vključno s CD94 /NKG2A in CD94/NKG2B [79].

Alogenska presaditev ACE2-CAR-NK bi tako lahko bila gotov izdelek za bolnike s hudo boleznijo COVID-19, čeprav spet zahteva veliko časa in stroškov. Ta meta-analiza ima več omejitev.

Prvič, ker je bil odziv protiteles ali stopnja serokonverzije za vsakega udeleženca na voljo v 2. fazi, ne pa tudi v 3. kliničnih preskušanjih, ni mogoče pridobiti dolgoročne učinkovitosti glede tveganja za COVID-19 in 28-dnevne učinkovitosti serumske ravni hkrati s poročili o kliničnih preskušanjih iste faze.

Tako je naša študija razpravljala le o ravni serokonverzije, ne pa tudi o populacijski učinkovitosti. Nadalje, čeprav smo skozi 27 poročil o kliničnih preskušanjih opazili serokonverzijo in tveganje neželenih učinkov med proteinskimi, DNA, RNA in virusnimi vektorskimi cepivi, medtem ko lahko sistemi za dostavo, kot so v liposome inkapsulirana RNA cepiva, izboljšajo odziv protiteles in varnost posameznih cepiv [80]. ].

Kot taka bodo lahko prihodnja cepiva z optimizirano dostavo predstavljala boljšo varnost od tiste, ocenjene v naši metaanalizi.

Nazadnje, zaradi omejenega števila kliničnih preskušanj, ki poročajo o udeležencih z že obstoječimi kroničnimi boleznimi, vključno s sladkorno boleznijo, kronično boleznijo ledvic, revmatskimi boleznimi ali udeležencih, ki so bili otroci, nismo mogli določiti varnosti in učinkovitosti serokonverzije vsakega cepiva v teh podskupinah.

5. Sklepi

Če povzamemo, brez učinkovitih novih zdravil je manipulacija imunosti veljala za obetavno možnost obrambe pred okužbo.

Ker je profilaktična in terapevtska imunost ključnega pomena za boj proti SARS-CoV-2 na različnih stopnjah napredovanja bolezni, so se začela klinična preskušanja za oceno varnosti in serokonverzije strategij za manipulacijo imunosti.

Ta preskušanja vključujejo že pripravljena cepiva BCG za heterologno imunost proti SARS-CoV-2 pri izvajalcih zdravstvenega varstva in neposreden prenos imunoglobulina iz rekonvalescentov darovalcev ali ex vivo usposobljenih imunskih celic za preprečevanje širjenja virusa ali odstranjevanje okuženih celic pri COVID-u{{ 4}} pacientov, kot tudi običajna cepiva, ki vsebujejo inaktiviran virus ali podenoto patogenov, ki izzovejo od Th-odvisno B spominsko pot za specifično profilakso pri zdravih odraslih (slika 4).

Trendi v smeri aktivne imunosti, ki jo povzroča cepivo, so bili vidni v kliničnih preskušanjih, vključenih v ta sistemski pregled in metaanalizo.

Učinkovitost humoralnih imunskih odzivov proti SARS-CoV-2za ta cepiva je bila obetavna, čeprav so bili sistemski neželeni učinki še vedno očitni za cepiva na osnovi RNK in cepiva na osnovi virusnih vektorjev.

Nadaljnje študije so upravičene za raziskovanje osnovnih mehanizmov učinkovite manipulacije imunskega odziva proti COVID-19 z minimalnimi škodljivimi učinki.

6. Materiali in metode

Ta študija je bila izvedena v skladu s smernicami Preferred Reporting Items forSystematic Review and Meta-analize Diagnostic Test Accuracy Studies [81] in Metaanalize opazovalnih študij v epidemiologiji [82]. Pacienti ali javnost niso bili vključeni v načrtovanje, izvajanje, poročanje ali načrte razširjanja te raziskave. Merila za vključitev in izključitev so prikazana na sliki 5.

Za sistematični pregled smo vključili klinična preskušanja, registrirana v zbirki podatkov o kliničnih preskušanjih Nacionalnega inštituta za zdravje (NIH) (https://clinicaltrials.gov/, dostopna 25. maja 2021), ki je vključevala ključni besedi cepljenje in imunost do 25. maja 2021. Strategija iskanja je bilo »COVID-19« IN »Imuno« ali »COVID-19« IN »Cepivo« (slika 5).

Štirje avtorji (KSM, CCL, KJL in LTW) so pregledali preskušanja in identificirali 389 primernih preskušanj, ki so neposredno manipulirala z imunostjo, vključno z 32, da bi zagotovili, da ta preskušanja vključujejo mehanizme za krepitev imunskega sistema za razvoj terapij za COVID{1}} (slika 5). preskušanj, ki so s cepljenjem inducirali trenirano imunost, 249 preskušanj, ki so inducirali aktivno imunost s cepljenjem, 59 preskušanj, ki so prenesli pasivno imunost, in 59 poskusov z imunomodulacijo ali izboljšanjem protivirusne imunosti na podlagi imunoterapij (dodatna tabela S2).

Kar zadeva epidemiološke podatke o registriranih primerih COVID-19 v državah s politiko cepljenja proti Bacillus Calmette–Guérin (BCG) ali brez nje, smo ocenili ustrezno stopnjo umrljivosti zaradi COVID-19, zabeleženo 12. septembra v Johns Hopkins Centers for Civic Impact [4]in ustrezno ovrednotil programe BCG med državami z visokimi dohodki, navedenimi v BCGWorld Atlas [9].

Ugotoviti, ali pri populacijah s tveganjem za COVID-19 ali bolnikih s COVID-19 obstaja kakršna koli razlika v odzivu protiteles in varnosti s štirimi različnimi vrstami cepiv, vključno s proteinskimi cepivi, cepivi RNA, virusnimi vektorji cepiva in inaktivirana cepiva smo izvedli ta sistematični pregled in metaanalizo. Zlasti odziv protiteles je bil opredeljen kot ravni serokonverzije po cepljenju, varnost pa kot neželeni dogodki (AE) po cepljenju, vključno z zahtevanimi sistemskimi reakcijami, zahtevanimi lokalnimi reakcijami in neželenimi neželenimi dogodki.

Za metaanalizo objavljenih rezultatov kliničnih preskušanj za krepitev aktivne imunosti (slika 5) smo v PubMed, Embase, Scopus in Cochrane Central Register of Controlled Trials iskali članke, objavljene do 25. maja 2021, ki so vključevali številke preskušanj vključenih kliničnih preskušanj, registriranih v podatkovni bazi kliničnih preskušanj NIH, in identificiral 27 izvirnih člankov, ki dokazujejo varnost in serokonverzijo testiranih preskušanj.

27 objavljenih člankov je vključevalo pet za cepiva na osnovi beljakovin [18–22], šest za cepiva na osnovi RNA [23–28], enega za cepiva na osnovi DNK [29], osem za virusne vektorje [30–37], šest za inaktivirane viruse [38–43] in eno za virusom podobne delce (VLP) [44]. Štirje avtorji (KSM, CCL, KJL in LTW) so pridobili podatke o demografskih podatkih študije ter primarnih in sekundarnih rezultatih.

Primarni izid je bila splošna varnost, ki so jo pokazali neželeni učinki po cepljenju v smislu (1) sistemskih neželenih učinkov, kot sta povišana telesna temperatura in utrujenost, (2) lokalne reaktogenosti ali lokalnih neželenih učinkov, kot sta bolečina in občutljivost, in (3) nepričakovanih ali nezaželenih neželenih učinkov, kategoriziranih po svetu Navodila za zdravstveno organizacijo [11,83,84]. Sekundarni rezultat je bila imunogenost, kar se kaže v podatkih o serokonverziji.

Statistična analiza

Studentov t-test je bil uporabljen za primerjavo razlik (povprečje ± SD) med intervencijsko in kontrolno skupino z uporabo programske opreme GraphPad Prism (CA, ZDA). Vrednost p < 0,05 je veljala za statistično pomembno. Metaanaliza cepiv na osnovi beljakovin, RNA, virusnega vektorja in inaktiviranega virusa je bila izvedena za združena razmerja obetov (OR) s 95-odstotnimi intervali zaupanja (CI) z modelom naključnega učinka z uporabo programske opreme RevMan5 (Cochrane Collaboration) [85]. ].

Dodatna gradiva: Naslednje je na voljo na spletu na https://www.mdpi.com/article/10.3390/pathogens10121537/s1, Tabela S1: Epidemiološki podatki o primerih COVID-19 in programi CG med državami z visokimi dohodki, Tabela S2 : Klinična preskušanja za krepitev imunosti proti okužbi z virusom SARSCoV-2; Slika S1: Epidemiološke analize so pokazale sorazmerno nizko umrljivost za COVID-19 v državah z visokim dohodkom s politikami cepljenja BCG; Slika S2: Gozdne ploskve in povzete ocene za varnost cepiv, opredeljene kot inverzna lokalnih neželenih dogodkov (AE); Slika S3: Gozdne ploskve in povzete ocene za varnost cepiv, opredeljene kot inverzna nenaročenih AE.

Avtorski prispevki: Konceptualizacija, KS-KM in L.-TW; metodologija, KS-KM, C.-CL,K.-JL, JC-CW in L.-TW; pisanje-priprava izvirnega osnutka, KS-KM, in L.-TW; pisanje-recenzija in redakcija, KS-KM, Y.-TL in L.-TW; pridobitev sredstev, KS-KM, Y.-TL in L.-TWA Vsi avtorji so prebrali in se strinjali z objavljeno različico rokopisa.

Financiranje: To delo je delno podprlo financiranje tajvanskega ministrstva za znanost in tehnologijo (MOST: 108-2813-C-040-040-B za KSM in 109-2326-B-002-016-MY3 za LTW) , ChungShan Medical University Hospital, Tajvan (CSH-2020-C-011 za YTL), in raziskovalna štipendija Mednarodne ekipe za implantologijo (št. sklada 1577_2021 za KSM).

Izjava institucionalnega nadzornega odbora: Ni primerno.

Izjava o informiranem soglasju: Ni primerno.

Izjava o razpoložljivosti podatkov: Ni uporabno.

Zahvala: Avtorji se zahvaljujejo Rafiju Ahmedu (Univerza Emory) in MichaelKarin (Univerza v Kaliforniji, San Diego, CA, ZDA) za konstruktivno razpravo in komentarje o predstavljenih podatkih.

Nasprotje interesov: Avtorji izjavljajo, da ni konkurenčnih interesov.

Reference

1. Ma, KS; Tsai, SY Okvir za kopičenje osebne zaščitne opreme, ki temelji na velikih podatkih, v okviru univerzalne zdravstvene oskrbe za nadzor in preprečevanje bolezni v dobi COVID-19. Int. J. Surg. 2020, 79, 290–291. [CrossRef]

2. Ma, KS Vključevanje zgodovine potovanj prek analitike velikih podatkov v okviru univerzalnega zdravstvenega varstva za nadzor in preprečevanje bolezni v pandemiji COVID-19. J. Clin. Epidemiol. 2021, 130, 147–148. [CrossRef] [PubMed]

3. Tajska, RA; Safdar, M.; Ozaslan, M. Genomska karakterizacija novega SARS-CoV-2. Gene Rep. 2020, 19, 100682. [CrossRef]

4. Dong, E.; Du, H.; Gardner, L. Interaktivna spletna nadzorna plošča za sledenje COVID-19 v realnem času. Lancet Infect. Dis. 2020, 20.533–534. [CrossRef]

5. Bonam, SR; Kaveri, SV; Sakuntabhai, A.; Gilardin, L.; Bayry, J. Dodatna imunoterapija za zdravljenje hudo bolnih bolnikov s COVID-19. Cell Rep. Med. 2020, 1, 100016. [CrossRef]

6. Netea, MG; Joosten, LA; Latz, E.; Mills, KH; Natoli, G.; Stunnenberg, HG; O'Neill, LA; Xavier, RJ Izurjena imunost: Program prirojenega imunskega spomina v zdravju in bolezni. Znanost 2016, 352, aaf1098. [CrossRef]

7. Gerth, HJ [Osnovna načela aktivne in pasivne imunizacije]. Internist 1979, 20, 264–272.

8. Yang, Y. Imunoterapija raka: Izkoriščanje imunskega sistema v boju proti raku. J. Clin. Investirajte. 2015, 125, 3335–3337. [CrossRef][PubMed]

9. Zwerling, A.; Behr, MA; Verma, A.; Brewer, TF; Menzies, D.; Pai, M. Svetovni atlas BCG: zbirka podatkov o globalnih politikah in praksah cepljenja proti BCG. PLoS Med. 2011, 8, e1001012. [CrossRef] [PubMed]

10. Zimmermann, P.; Perrett, KP; van der Klis, FR; Curtis, N. Imunomodulatorni učinki cepljenja proti ošpicam, mumpsu in rdečkam na obstojnost heterolognih odzivov cepiva. Immunol. Cell Biol. 2019, 97, 577–585. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com