Kaj je zaščitna imunost po cepljenju proti rumeni mrzlici? 3. del

5. Preprečevanje YF

Obstaja varno in učinkovito cepivo proti YF, ki je bilo prvič razvito leta 1937 z uporabo živega oslabljenega seva virusa YF (17D), s kasnejšo proizvodnjo cepiva YF z uporabo podsevov (17D-204, 17DD in 17D{{7). }}) od 17D [1,23].

V zadnjem času ima veliko ljudi nekaj pomislekov glede cepiva proti novemu koronavirusu, pojavljajo se celo govorice, da bo cepljenje povzročilo izgubo spomina. Vendar te trditve nimajo znanstvene podlage. Nasprotno, znanstvene raziskave kažejo, da cepljenje ne vpliva negativno na spomin, lahko pa nas zaščiti pred boleznimi in celo okrepi odpornost telesa.

Cepiva so zelo učinkovit način za preprečevanje bolezni, saj našim telesom omogočajo, da tvorijo protitelesa za boj proti bolezni. Z vbrizgavanjem cepiv lahko aktiviramo imunski sistem telesa in omogočimo telesu, da proizvede protitelesa proti določenim boleznim, s čimer močno zmanjšamo tveganje za obolenje. Zlasti v trenutnih epidemičnih razmerah ima cepljenje proti COVID-19 zelo pomembno vlogo pri preprečevanju širjenja virusa, varovanju zdravja in ohranjanju družbene stabilnosti.

Hkrati pa cepljenje ne škodi spominu. Če se ne cepimo, lahko zbolimo za boleznijo, ki vpliva na naš spomin. Bolezen vpliva na naše fizično zdravje, pa tudi na naše mišljenje in kognitivne sposobnosti. S cepljenjem lahko učinkovito preprečimo bolezni in ohranjamo zdrava naša telesa in možgane.

Zato se moramo aktivno cepiti, da zaščitimo sebe in okolico. Obenem bi morali biti pozorni tudi na ohranjanje dobrih življenjskih navad, vključno z dobro prehrano, zadostnim spanjem, zmerno telesno vadbo ipd., da ohranimo svoje telesno in duševno zdravje. S temi prizadevanji lahko živimo bolj zdravo in srečnejše, ne da bi nas skrbelo, da bodo cepiva negativno vplivala na naš spomin. Vidimo, da moramo izboljšati spomin, in Cistanche deserticola lahko bistveno izboljša spomin, saj je Cistanche deserticola tradicionalno kitajsko zdravilno sredstvo, ki ima številne edinstvene učinke, eden od njih je izboljšanje spomina. Učinkovitost Cistanche deserticola izhaja iz številnih aktivnih sestavin, ki jih vsebuje, vključno s taninsko kislino, polisaharidi, flavonoidnimi glikozidi itd. Te sestavine lahko spodbujajo zdravje možganov na različne načine.

Kliknite Spoznajte načine za izboljšanje delovanja možganov

17D je bil razvit mimo virulentnega seva (Asibi) v rezus makakih, mišjih in piščančjih zarodkih, kar povzroča mutacije v genih, ki kodirajo tako strukturne kot nestrukturne proteine, kar vodi do izgube njegove virulence [24].

Protein E 17D vsebuje večino mutacij v primerjavi z drugimi virusnimi proteini in glede na to, da je protein E odgovoren za virusno pritrditev in fuzijo ter velja za glavno tarčo za protitelesa, igrajo mutacije v tem proteinu pomembno vlogo pri atenuaciji 17D [8,24].

The vaccine is administered intramuscularly or subcutaneously to adults traveling to endemic areas or periodically in response to outbreaks, and to children (>starosti devet mesecev) z rutinsko imunizacijo v otroštvu, pri čemer se 80 % in 100 % cepljenih razvije nAbs 10 dni oziroma en mesec po imunizaciji [21, 25].

Pri intradermalnem ali subkutanem dajanju cepiva niso poročali o razlikah v varnosti in zaščitni imunosti [26].

Glede na dokaze, da lahko en sam primarni odmerek cepiva YF zagotovi vseživljenjsko imunost, poživitveni odmerek, ki je bil prej dan v presledku 10 let od primarnega odmerka, ni več potreben, razen med ogroženimi populacijami, kot so osebe z oslabljeno imunostjo ali imunosupresirano [ 1].

Population YF vaccination coverage of >Svetovna zdravstvena organizacija priporoča 80 % za preprečevanje in obvladovanje izbruhov, vendar ostaja pokritost s cepivom YF prenizka, da bi preprečila izbruhe, zlasti na visoko urbaniziranih območjih [5].

Zaradi nedavnih izbruhov je vedno večja potreba po povečanju zalog cepiva YF, saj trenutna dobava cepiva YF ne zadostuje za učinkovito pokritost med izbruhi [1,4,21].

Kot odgovor je SZO priporočila uporabo delnih odmerkov, ki so bili uporabljeni za obvladovanje epidemij v Demokratični republiki Kongo in Južni Ameriki, študije pa so poročale o enakovredni imunogenosti kot pri standardnem polnem odmerku [1,27,28]. Vendar pa imunski odziv na delne odmerke cepiva YF še ni v celoti razumljen.

6. Količina in kakovost imunskega odziva, ki ga povzroči cepivo YF

Cepivo YF inducira več efektorskih krakov prirojenega in adaptivnega imunskega odziva [29-34. Zgodnji prirojeni imunski odziv na cepivo YF lahko nudi zaščito pred virulentnimi virusi in določa tudi moč in kakovost adaptivnega imunskega odziva [35]. Po cepljenju 17D okuži dendritične celice (DC), kjer pride do minimalne prehodne replikacije virusa [35,36].

Aktivira se več Tollu podobnih receptorjev (TLR2, TLR7, TLR8 in TLR9) na teh celicah in njihovih podskupinah (mieloidnih in plazmocitoidnih), kar povzroči tvorbo protivnetnih citokinov (vključno z interferonom alfa), ki inducirajo protivirusni odziv, stimulirajo mešani celični profil T-pomočnika 1- in 'T-pomočnika 2 ter uravnava odzive celic B [35,36]. DC deluje tudi kot celice, ki predstavljajo antigen. Obdelujejo in predstavljajo internalizirane epitope 17D T-celičnim receptorjem [35].

Nedavna študija je poročala, da so bile med necepljenimi posamezniki prisotne T-celice CD 4+, specifične za YFV, vendar se z izpostavljenostjo virusu/virusnim antigenom redke in bolj odzivne celice T rekrutirajo proti novemu patogenu, medtem ko se že obstoječe YFV-specifične T-celične populacije z nizko klonsko raznolikostjo so podvržene omejenemu širjenju [14].

Druge študije so pokazale, da cepivo YF izzove močne zgodnje efektorske T-celične odzive CD {{0}}, pri čemer so YFV-specifične spominske celice T zlahka odkrite pri osebah, pregledanih leta po cepljenju, čeprav s širokim razponom frekvenc (tj. 0 –100 celic na milijon CD 4+ Tcelic) [38,39,41–43].

Po približno 14 dneh po cepljenju se celotne celice T CD 8+ T aktivirajo, podvržejo klonski ekspanziji in se diferencirajo v efektorske celice CD 8+ T, ki se porazdelijo po telesu za nadzor nad okužbo [38,44] .

Efektorske celice CD 8+ T se nato diferencirajo v T-celice centralnega spomina in efektorskega spomina (tj. v štirih tednih po cepljenju) in ostanejo zaznavne desetletja [38,44], kar potrjuje študija, ki je poročala o možnosti dovolj dolgega dolgotrajna imunost po cepljenju glede na prisotnost funkcionalno kompetentnega za YF-specifičnega spomina T-celic 18 let po cepljenju [29].

Podobno so spominske celice T ostale zaznavne osem let po cepljenju z delnimi odmerki cepiva YF in ti markerji celične imunosti so pozitivno korelirali z ravnmi nAbs.

Ti celični imunski odzivi, ki jih je izzval delni odmerek, so bili na primerljivi ravni s tistimi, ki jih je izzval standardni polni odmerek cepiva YF [45]. Obstajajo tudi drugi nasprotujoči si podatki o celični imunosti na cepivo YF. Študije so na primer poročale o znižanju ravni CD4+ efektorskega spomina, CD8+ T celic in interferonskih- + CD8+ T celic po primarnem cepljenju, kar kaže na potrebo za poživitveno cepljenje [30,46].

6.2. Humoralna imunost

IgM posreduje pri zgodnjem odzivu spominskih celic B, ki se pojavi ~7–14 dni po primarnem cepljenju in ga je mogoče odkriti do 1–4 leta po cepljenju [47]. Vztrajnost IgM je bila povezana z zgodnejšim pojavom viremije ali višjimi titri nAbs [35,47]. Po drugi strani se IgG razvija počasi (tj. v prvem mesecu po cepljenju) in lahko traja do 40–60 let po cepljenju [15,35], (slika 5).
A recently published review has summarised humoral immunity in adults and children who have received full-dose vaccination [1]. Seropositivity rates among adults were>90 % in se je gibala med 67 % in 97 % v petih letih oziroma več kot ali enako 10 let po cepljenju, medtem ko so se pri otrocih stopnje seropozitivnosti gibale med 87 % in 100 % ter med 28 % in 76 % v prvem leto in več kot ali enako 1–10 let po cepljenju [29,32–34,48–53]. V primerjavi z odraslimi se otroci serokonvertirajo z nižjo stopnjo in imajo večji upad titrov nAbs z leti, kar kaže na potrebo po poživitvenem odmerku cepiva YF v tej starostni skupini. Kljub temu je razpoložljivih podatkov malo in teh ugotovitev ni mogoče posploševati, saj so bile študije omejene in heterogene glede načina ravnanja z vzorci in cepivi, vrste uporabljenega seva cepiva in uporabljenih različnih mejnih vrednosti seropozitivnosti [1,31].

Kar zadeva imunogenost po cepljenju z delnimi odmerki cepiva YF, so imeli udeleženci, ki so prejeli 1/100, 1/50, 1/10, 1/5 in 1/3 odmerkov cepiva YF, stopnjo serokonverzije večjo ali enako 87 % Večji ali enak 92 %, Večji ali enak 97 %, Večji ali enak 95 % oziroma Večji ali enak 98 %, ki je trajal med osem in 10 let po cepljenju. Te stopnje serokonverzije so bile razmeroma podobne tistim pri udeležencih, ki so prejeli standardni polni odmerek, ki je bil večji ali enak 95 % [54]. nAbs veljajo za primarni korelat zaščite po cepljenju proti YF.

Objavljeni podatki o imunskih odzivih po cepljenju YF so količinsko opredelili samo nAbs, specifične za virus YF, z uporabo mikronevtralizacijskega testa za odkrivanje protiteles ali PRNT, pri čemer poročajo o 90 % PRNT, 80 % PRNT ali 50 % PRNT titrih, pri čemer se titri 1 proti 10 ali višji štejejo za nadomestek zaščite [1,31]. Medtem ko so mikronevtralizacijski testi PRNT bistveni pri ocenjevanju nevtralizacije titra protiteles pri aktivnosti po cepljenju, ocenjujejo le omejene humoralne značilnosti [55]. Poleg tega se je pokazalo, da lahko nekateri cepljeni posamezniki, ki ne razvijejo nAbs, razvijejo sekundarni imunski odziv s ponovnim cepljenjem ali izpostavljenostjo okužbi [56,57].

Hkratna vezava fragmentov antigen-vezavnih (Fab) regij protiteles na tuje antigene, izraženih na površinah patogenov ali okuženih celic, in fragmenta kristalizirajočega (Fc) dela protitelesa na Fc gama receptorje (Fc Rs), ki jih izraža imunski celice, sprožijo efektorske funkcije protiteles, ki odstranjujejo patogene, kot je od protiteles odvisna celična citotoksičnost (ADCC), od protiteles odvisna celična fagocitoza (ADCP), od protiteles odvisno odlaganje komplementa (ADCD) [58] (Tabela 1).

Protitelesa s temi funkcijami imajo lahko nevtralizirajočo aktivnost ali pa ne in lahko prepoznajo druge proteine ​​patogenov, ki niso vključeni v vstop v gostiteljsko celico [55]. Študija, ki je ocenjevala imunski odziv pri miših, cepljenih s himernim japonskim encefalitisnim cepivom (JE-CVax) in izzvanih s smrtonosnim YFV, je pokazala, da lahko JE-Cvax inducira YFV-specifična protitelesa, ki posredujejo ADCC na način, ki je odvisen od odmerka [59]. Kljub temu ni nobenih študij, ki bi opisale delovanje efektorja protiteles, ki ga povzroča cepivo YF pri ljudeh.

Sposobnost protiteles za induciranje efektorskih funkcij je odvisna tudi od izotipa protiteles, podrazreda in glikozilacije [55]. Nekatera poliklonska protitelesa, inducirana s cepivom, bi lahko delovala medsebojno, kar bi imelo za posledico bolj funkcionalen Fc efektorski profil, ali pa lahko tekmujejo med seboj in tako ovirajo Fc efektorske funkcije. To je bilo opisano v preskušanjih s cepivom proti HIV, kjer je cepljenje proti VAX003 povzročilo povišane ravni protiteles podrazreda IgG4, ki imajo šibek imunski odziv in tekmujejo za zasedenost antigena ter tako blokirajo efektorske funkcije Fc, medtem ko je cepljenje proti RV144 povzročilo povišane ravni protiteles podrazreda IgG3, kar je izzvalo močne imunske odzive in prav tako lahko inducira ADCC, ADCP in s protitelesi posredovano aktivacijo NK celic [55].

Glikozilacija protiteles določa specifične efektorske funkcije protiteles s spreminjanjem strukture Fc regije protiteles (z dodatkom N-glikana pri specifičnih ostankih asparagina na Fc odseku) [60,61] Večina z okužbo povezanih imunskih profilov je bila osredotočena na glikozilacijo IgG Fc in tam je dokaz, ki kaže, da je glikozilacijo IgG Fc mogoče spremeniti po cepljenju proti gripi in tetanusu in tako igra ključno vlogo pri oblikovanju zaščitne imunosti [61].

While the YF vaccine is considered highly successful with high seroconversion rates, other factors have been associated with lower seroconversion rates or vaccine failures. These include age (i.e., the premature waning of protection among vaccinated infants between the ages of nine and 12 months and the elderly >60 let), izpostavljenost drugim otroškim cepivom, kot so ošpice, mumps in rdečke (MMR), ter geografske regije, zlasti endemične države YF [1,66,67]. Študija je pokazala, da so imeli po cepljenju z YF17D posamezniki, ki živijo na endemičnih območjih, oslabljen imunski odziv z zmanjšano obstojnostjo v primerjavi s tistimi, ki živijo na neendemičnih območjih [67].

7. Raziskovalne vrzeli

Ni študij, ki bi zagotovile podrobno karakterizacijo zaščitne imunosti, ki jo povzroči cepivo YF v odsotnosti ali prisotnosti nAbs. Kot so pokazale študije, ki so ocenjevale kandidate za cepivo proti malariji, HIV in SARS-CoV-2 ali imunske odzive po okužbi, lahko protitelesa poleg nevtralizacije vključijo tudi Fc R ali sistem komplementa, da inducirajo vrsto Fc-efektorskih funkcij, ki imajo močno predvidena zaščita pred okužbo [55,68,69]. Sistemska serologija za vrednotenje imunskih odzivov, ki jih povzroči cepivo, se ne izvaja rutinsko, kljub njeni zmožnosti zagotavljanja celovitega pristopa za oceno raznolikosti humoralnih imunskih odzivov, ki lahko pomaga pri razvoju cepiva, dajanju , in odmerjanje.

Ocena biofizičnih značilnosti protiteles po cepljenju proti YF in povezanih dejavnikov tveganja, vključno s starostjo, genetiko gostitelja, geografskimi nastavitvami (tj. endemična v primerjavi z neendemičnimi območji) in sočasnimi okužbami, bi lahko pomagala zagotoviti celovito pokrajino humoralnega imunskega odziva in boljše razumevanje korelatov zaščitne imunosti. Poleg tega ob trenutnem pomanjkanju cepiva proti YF in težnji k uporabi delnega odmerjanja - katerih dokazi so temeljili izključno na kvantificiranih titrih za virus YF specifičnih nevtralizirajočih protiteles [54] - podatki, ki ocenjujejo celično imunost, povzročeno s cepivom YF, z uporabo ta režim odmerjanja je potreben. Odzivi T-celic in spominskih B-celic napovedujejo kakovost in kvantiteto humoralnega imunskega odziva.

Vendar pa ostaja nejasno, ali in kako celična imunogenost ščiti pred okužbo z virusom YF. Potrebni so podatki, ki opisujejo velikost in trajanje celičnega imunskega odziva, zlasti pri delnih odmerkih cepiva, ter korelacijo med celičnim in humoralnim imunskim odzivom po tem režimu cepljenja. Poleg tega bi lahko boljše razumevanje tako humoralne kot celične imunosti po cepljenju pomagalo napovedati dolgoročne imunske odzive, ne da bi bilo treba pridobiti podatke v daljšem obdobju spremljanja.

Avtorski prispevki: JM, pisanje-priprava izvirnega osnutka; JM, DK, TL in GMW, pisanje-recenzija in urejanje. Vsi avtorji so prebrali in se strinjali z objavljeno različico rokopisa.

Financiranje: JM, TL in GMW podpirajo dotacija Wellcome Trust [številka dotacije 220991/Z/20/Z]. DK in GMW podpirata tudi štipendija Oak Foundation in dotacija Wellcome Trust [številka dotacije {{2} }Z_16_Z]. TL je Jennerjev raziskovalec.

Izjava institucionalnega nadzornega odbora: Ni primerno.

Izjava o informiranem soglasju: Ni primerno.

Izjava o razpoložljivosti podatkov: v tej študiji niso bili ustvarjeni ali analizirani novi podatki. Skupna raba podatkov ne velja za ta članek.

Nasprotje interesov: Avtorji izjavljajo, da ni navzkrižja interesov. Financerji niso imeli nobene vloge pri pisanju recenzije.

Reference

1. Staples, JE; Barrett, ADTT; Wilder-Smith, A.; Hombach, J. Pregled vrzeli v podatkih in znanju glede imunosti, ki jo povzroča cepivo proti rumeni mrzlici, in trajanja zaščite. Cepiva NPJ 2020, 5, 54. [CrossRef] [PubMed]

2. Gardner, CL; Ryman, KD Rumena mrzlica: Ponovna grožnja. Clin. Lab. Med. 2010, 30, 237–260. [CrossRef] [PubMed]

3. Svetovna zdravstvena organizacija. Cepiva in cepljenje proti rumeni mrzlici: dokument o stališču WHO, junij 2013-Priporočila. Cepivo 2015, 33, 76–77. [CrossRef]

4. Chen, LH; Wilson, ME Nadzor rumene mrzlice: trenutna epidemiologija in strategije cepljenja. Trop. Dis. Travel Med. Cepiva 2020, 6, 1. [CrossRef]

5. Svetovna zdravstvena organizacija. Strategija za odpravo epidemije rumene mrzlice (EYE) 2017–2026. Wkly. Epidemiol. Rec. 2017, 92, 193–204. Dostopno na spletu: https://www.who.int/initiatives/eye-strategy (dostopano 2. februarja 2021).

6. Gould, E.; Solomon, T. Patogeni flavivirusi. Lancet 2008, 371, 500–509. [CrossRef]

7. Riž, CM; Lenches, EM; Eddy, SR; Shin, SJ; Listi, RL; Strauss, JH Nukleotidno zaporedje virusa rumene mrzlice: Posledice za ekspresijo in razvoj genov flavivirusa. Znanost 1985, 229, 726–733. [CrossRef]

8. Davis, EH; Barrett, ADT Struktura-funkcija beljakovine ovojnice virusa rumene mrzlice: analiza epitopov protiteles. ViralImmunol. 2020, 33, 12–21. [CrossRef]

9. Fernandez-Garcia, dr. med.; Mazzon, M.; Jacobs, M.; Amara, A. Patogeneza okužb s flavivirusom: uporaba in zloraba gostiteljske celice. Cell Host Microbe 2009, 5, 318–328. [CrossRef]

10. Bressanelli, S.; Stiasny, K.; Allison, SL; Stura, EA; Duquerroy, S.; Lesčar, J.; Heinz, FX; Rey, FA Struktura glikoproteina ovojnice flavivirusa v konformaciji membranske fuzije, ki jo povzroča nizek pH. EMBO J. 2004, 23, 728–738. [CrossRef]

For more information:19504776478nn@gmail.com