Biologija različice SARS-CoV-2: imunski pobeg, prenos in sposobnost
Nov 01, 2023
Konec leta 2020, potem ko je skoraj eno leto krožil med človeško populacijo, je koronavirus 2 hudega akutnega respiratornega sindroma (SARS-CoV-2) pokazal veliko spremembo v svojem prilagajanju ljudem. Te zelo mutirane oblike SARS-CoV-2 so imele povečane stopnje prenosa v primerjavi s prejšnjimi različicami in so jih poimenovali "varantne različice" (VOC). Hlapne organske spojine, označene kot alfa, beta, gama, delta in omikron, so se pojavile neodvisno ena od druge in nato vsaka hitro postala prevladujoča, regionalno ali globalno, in izrinila prejšnje različice. Uspeh vsakega VOC v primerjavi s prej prevladujočo različico so omogočile spremenjene intrinzične funkcionalne lastnosti virusa in v različnih stopnjah spremembe antigenosti virusa, ki dajejo sposobnost izogibanja osnovnemu imunskemu odzivu. Povečana sposobnost virusa, povezana z HOS, je rezultat zapletenega medsebojnega delovanja biologije virusa v kontekstu spreminjanja človeške imunosti zaradi cepljenja in predhodne okužbe. V tem pregledu povzemamo literaturo o relativni prenosljivosti in antigenosti različic SARS-CoV-2, vlogi mutacij na mestu cepitve furinske konice in proteinov brez konice, možnem pomenu rekombinacije za uspeh virusa , in razvoj SARS CoV-2 v kontekstu celic T, prirojene imunosti in populacijske imunosti. SARS-CoV-2 kaže zapleten odnos med antigenostjo, prenosom in virulenco virusa, kar ima nepredvidljive posledice za fnadaljnja pot in breme bolezni COVID-19.
cistanche tubulosa - izboljšanje imunskega sistema
Uvod
Od prvega pojava v Wuhanu decembra 2019 je koronavirus 2 hudega akutnega respiratornega sindroma (SARS-CoV-2) povzročil več kot 641 milijonov primerov COVID-19 in več kot 6,6 milijona smrti od decembra 2022 (ref. 1). SARS-CoV-2 (skupaj s SARS-CoV, povzročiteljem SARS) je član vrste koronavirusa, povezanega s hudim akutnim respiratornim sindromom, edini član podroda virusov, Sarbecovirus, ki ga najdemo predvsem pri podkovnjakih2 . Tako kot drugi koronavirusi ima SARS-CoV-2 velik genom RNA, ki obsega ~30000 nukleotidov, katerih replikacijo posredujeta RNA-odvisna RNA-polimeraza (RdRP) in povezan lektorski encim eksoribonukleaza (ExoN ). To je skupaj z diskontinuirano naravo transkripcije koronavirusa povzročilo koronaviruse z visokimi stopnjami rekombinacije, vstavljanj, izbrisov in točkovnih mutacij (čeprav so stopnje nižje kot pri drugih virusih RNA zaradi lektoriranja), kot je bilo predhodno pregledano3. Uspeh ustvarjenih novih genetskih variant, čeprav so nagnjeni k stohastičnim procesom vzorčenja, bo zelo odvisen od naravne selekcije; zlasti je pozitivna selekcija povezana z mutacijami, ki so koristne za virus, v katerem se pojavijo. SARS-CoV-2 se je izkazal za zelo zmogljivega človeškega patogena, a tudi splošnega v smislu gostiteljskega tropizma, ki povzroča okužbe pri različnih vrstah sesalcev, vključno z okužbami pri gojenih kunah4, stabilnem rezervoarju pri belorepih jelenjad5,6 in naključne okužbe mnogih drugih živalskih vrst7. Ko je bil SARS-CoV-2 v ljudeh, so bile prve mesece evolucije SARS-CoV-2 značilne omejeno prilagajanje in fenotipske spremembe glede na kasnejši razvoj8. Prva opazna sprememba, zamenjava z enim konico (D614G), se je pojavila zgodaj v pandemiji in je prinesla približno 20-odstotno prednost rasti v primerjavi s prejšnjimi različicami9. Linija, opredeljena z D614G (PANGO linija10 B.1), je hitro postala prevladujoča v Evropi, kar je dalo zgodnji znak možnosti, da SARS-CoV-2 poveča svojo prenosljivost pri ljudeh. Kot smo opisali prej3, 11, so se od oktobra 2020 naprej začele pojavljati nove, bolj mutirane različice SARS-CoV-2. Te različice so se odlikovale po večjem številu nesinonimnih mutacij, predvsem v koničastem proteinu – zlasti v primeru omikrona – in različnih fenotipskih lastnostih, vključno s spremenjeno prenosljivostjo in antigenostjo. Do danes je Svetovna zdravstvena organizacija (in nacionalne agencije za javno zdravje) razglasila pet različic SARS-CoV-2 za skrb vzbujajoče različice (HOS) na podlagi tega, da kažejo bistveno spremenjeno prenosljivost ali imunski umik, kar zahteva natančno spremljanje . Vsak VOC je pokazal prednosti prenosa pred prejšnjimi različicami in postal prevladujoč, bodisi regionalno v primerih Alpha (PANGO lineage10 B.1.1.7), Beta (B.1.351) in Gamma (P.1) — v Evropi, južni Afriki, in Južni Ameriki – ali globalno, v primerih Delta (podlinije B.1.617.2/AY) in številne podlinije Omicron (podlinije B.1.1.529/BA, kot so BA.1, BA.2 in BA .5).
cistanche tubulosa - izboljšanje imunskega sistema
V nasprotju s pričakovanji, da se virusi po prelivanju hitro prilagodijo gostiteljem12,13, selekcijska analiza kaže, da SARS-CoV-2 ni opazil znatnih stopenj opazne prilagoditve zgodaj v pandemiji14. Pozneje je postalo jasno, da je SARS-CoV-2 splošni virus, ki je sposoben uporabljati različne membranske proteine sesalskega angiotenzinskega konvertaze encima 2 (ACE2) za vstop v celico15, kar omogoča okužbo širokega spektra sesalcev14,16. Sarbekovirusi se pogosto prenašajo med različnimi vrstami podkovnjakov17 in vrstami netopirjev s sposobnostjo vezave ACE2- (predvidena lastnost prednikov pri sarbekovirusih18), kar slučajno vključuje ljudi. Koničasti protein SARS CoV-2 vsebuje pomembne lastnosti, ki so odgovorne in potrebne za učinkovit prenos s človeka na človeka, zlasti: vezavo človeškega ACE2 in mesto cepitve polibazičnega furina (FCS) na stičišču S1–S219,20 . Trenutno je SARS-CoV-2 S1–S2 FCS edinstven med arbovirusi, čeprav so analogna zaporedja opažena pri drugih betakoronavirusih. Vstop SARS-CoV-2 v celice dihalnih poti zahteva cepitev, ki jo posreduje furin na FCS, kar omogoča fuzijo membrane. FCS je torej ključna determinanta visoke stopnje prenosa SARS-CoV-2, kar prispeva k njegovemu učinkovitemu širjenju pri ljudeh. Nadaljnja optimizacija divjega tipa FCS med potekom pandemije je povzročila okrepljeno furinsko cepitev proteinov Alpha in Delta spike 22–25. Skupaj z drugimi mutacijami, zlasti tistimi, ki povečujejo vezavo ACE2 26, 27, naj bi mutacije, ki optimizirajo cepitev furina, prispevale k povečani prenosljivosti in s tem sposobnosti alfa in delta VOC, s 65 % in 55 % višjo relativno prenosljivostjo v primerjavi z različice, ki so jih nadomestili, oziroma 28–30. V nasprotju z Alfa in Delta evolucijski uspeh različice Omikron ni povezan z optimizacijo cepitve furina. Namesto tega je za Omicron značilen spremenjen vstopni fenotip31,32, skupaj s pomembnim imunskim pobegom31,33,34, kar omogoča učinkovito okužbo cepljenih ali predhodno okuženih posameznikov. Čeprav je prenosljivost pri naivni populaciji v veliki meri določena z intrinzičnimi virusnimi lastnostmi, vedno bolj zapletena imunska pokrajina, v kateri zdaj kroži SARS-CoV-2, pomeni, da protitelesa pobegnejo (v nasprotju s prenosljivostjo, ki jo poveča samo biologija virusa, lastnost, ki morda težko optimizirati dlje od tistega, ki ga je dosegel Omicron), postaja glavno gonilo uspeha različice. Pred pojavom Omicrona (okvir 1) se je vsaka od prevladujočih različic razvila iz prednikov pred VOC, namesto da bi se razvijale druga iz druge. Nasprotno pa zaporedne valove zdaj povzročajo podlinije Omicron (na primer BA.5, ena od njegovih podlinij BQ.1, in BA.2.75, podlinija BA.2). Omeniti velja, da je možno, da bi se lahko pojavila neodkrita različica, potencialno rekombinantna (okvir 2), z visoko prenosljivostjo, povezano z intrinzično biologijo in novimi antigenskimi lastnostmi. Ne glede na to, ali se pojavi povsem nova različica ali pa se prihodnji virusi razvijejo iz podlinij Omicron z novimi antigenskimi spremembami (čedalje bolj verjetne, ker prejšnji HOS ne krožijo več), je jasno, da imajo nove različice SARS-CoV-2 edinstvene kombinacije mutacij se bodo še naprej pojavljale in tiste s kondicijsko prednostjo bodo prevladovale glede na prejšnje različice. Do danes so uspešne različice pokazale tudi razlike v klinično pomembnih lastnostih, vključno z resnostjo bolezni, imunskim izogibanjem in občutljivostjo na terapevtike (zlasti na monoklonska protitelesa). Zato je javnozdravstvenega in kliničnega pomena razumevanje dejavnikov telesne pripravljenosti SARS-CoV-2. Različica sposobnosti – reproduktivni uspeh virusa – je odvisna od različnih dejavnikov, ki določajo njegovo sposobnost okužbe, razmnoževanja znotraj in širjenja med gostitelji. V tem pregledu nudimo pregled opaženih mutacij, ki so opisane kot vpliv na nalezljivost in prenosljivost SARS-CoV-2, ter razpravljamo o zmožnosti virusa, da se izogne T-celično posredovani, prirojeni ali humoralni imunosti11. Oglejte si naš prejšnji pregled11 za več podrobnosti o humoralni imunosti, posredovani s konicami.
Različice antigenskega pobega in SARS-CoV-2
Zgodnji pomislek v zvezi z razvojem SARS-CoV-2 je bil morebitni pojav antigensko ločenih variant s sposobnostjo izogibanja imunosti, pridobljeni s cepivom ali okužbo, kot je razvidno iz substitucije konice N439K35. Pred njihovo posodobitvijo konec leta 2022 so vsa široko uporabljena cepiva proti COVID-19 temeljila na koničnem antigenu zgodnjih variant, pri čemer je večina uporabljala referenčno zaporedje Wuhan-Hu-1, vzorčeno iz okužbe linije B v Huananu Tržnica morske hrane, pogosto z mutacijami, ki stabilizirajo koničasto beljakovino v predfuzijski konformaciji36. Čeprav so za Alpha25,37,38 poročali o omejeni antigenski spremembi, so v laboratorijskih poskusih za Beta, Gamma in Delta opazili zmerno uhajanje protiteles, pridobljenih iz cepiva, in rekonvalescenčnih serumov23,37–39. Kljub temu so epidemiološke študije zagotovile dokaze, da se je učinkovitost cepiva proti Delta in Beta večinoma ohranila 40–42. Tako so kljub zasnovi, ki je temeljila na zelo zgodnjem zaporedju skokov, prva generacija cepiv SARS CoV-2 zagotovila izjemno zaščito pred hudo boleznijo in omogočila večini sveta, da se vrne k videzu normalnosti.
cistanche tubulosa - izboljšanje imunskega sistema
Kliknite tukaj za ogled izdelkov Cistanche Enhance Imunity
【Vprašajte za več】 E-pošta:cindy.xue@wecistanche.com/Whats App: 0086 18599088692/Wechat: 18599088692
polje 1
Izvor zaskrbljujočih različic SARS-CoV-2 in kompleks Omicron
Skrbljive različice koronavirusa 2 hudega akutnega respiratornega sindroma (SARS-CoV-2) (VOC) kažejo številne različne lastnosti, ena najbolj zanimivih je sorazmerno dolga filogenetska dolžina veje, pogosto s pomanjkanjem genetskih vmesnih spojin pred njihovo zaznavanje67,193,194. Alpha je bil prvič odkrit v Združenem kraljestvu v času nizkega kroženja virusa in nadzora SARS-CoV-2 brez primere67,131. Delta je bila prvič identificirana v Indiji aprila 2021 (ref. 195), nato pa je bila povezana z novim epidemijskim valom v Združenem kraljestvu196, kar je ustvarilo več podlinij, od katerih so bile nekatere celo bolj prenosljive kot starševska Delta, na primer AY.4.2 (ref. 197). Podobno ima kompleks variant Omicron dolgo dolžino veje in celo več mutacij kot prejšnji HOS43,44. Pomanjkanje vmesnih zaporedij je vodilo do več hipotez o izvoru HOS198: (1) kroženje v geografsko premalo vzorčenih regijah; (2) skrivnostno kroženje znotraj živalskega rezervoarja po povratni zoonozi zgodnje različice; (3) razvoj znotraj kronične okužbe pri imunosupresiranem gostitelju ali več človeških gostiteljih. Čeprav obstajajo dokazi za vzpostavitev stabilnih živalskih rezervoarjev za SARS-CoV-2, zlasti pri gojenih kunah in belorepih jelenih4,5,186, je trenutno "hipoteza o kronični okužbi" o pojavu različic najbolje podprta od teh scenariji67,183. Znano je, da kronične okužbe povzročajo mutacijske profile, ki so zelo podobni profilom HOS113,184,199–201. Obstajajo tudi dokazi o omejenem nadaljnjem prenosu kroničnih okužb, ki povzročajo lokalizirane izbruhe113,182. Dolgoročna evolucija v prisotnosti stalnega tlaka subnevtralizirajočih protiteles bi lahko pojasnila antigensko razdaljo VOC, zlasti za Omicron. Za razliko od drugih VOC je Omicron razvil izjemno raznolikost, preden so ga prvič odkrili, in je trenutno razdeljen na pet glavnih linij (BA.1, BA.2, BA.3, BA.4 in BA.5 (ref. 43); glejte slika), pri čemer je bilo odkritih veliko več podlinij, ki kopičijo nadaljnje antigenske spremembe157. BA.1 je konec leta 2021 povzročil svetovni val okužb, vendar ga je do začetka leta 2022 nadomestil BA.2. Aprila 2022 sta bili priznani nadaljnji podliniji BA, BA.4 in BA.5, od septembra 2022 pa je BA.5 povzročil nov val Omicron na mednarodni ravni43. Linije Omicron kažejo kompleksno medsebojno povezanost, ki je verjetno vključevala večkratne rekombinacijske dogodke znotraj VOC pred odkritjem 43,44. Na primer, BA.4 in BA.5 vsebujeta skoraj enake 5' konce genoma do gena M, vendar kažeta veliko razhajanje po tej točki, kar kaže na nedavni dogodek rekombinacije. Podobno bi lahko bil BA.3 rekombinantni potomec prednikov virusov BA.1 in BA.244. Na sliki je prikazan hipotetični filogenetski izvor kompleksa Omicron, ki prikazuje en potencialni vzorec rekombinacije med podvrstami BA.1, BA.2, BA.3, BA.4 in BA.5. Imena beljakovin kažejo približne (~) potencialne mejne vrednosti.
„Kompleks“ omikrona – ki obsega različne podlinije BA.1, BA.2, BA.3, BA.4 in BA.5 (okvir 1) – lahko okuži cepljene in predhodno okužene, kar povzroča izziv izbor zaporedja cepiva in univerzalna cepiva v ospredju razprav o strategiji nadzora SARS-CoV-2. Z več kot 15 mutacijami spike receptor-binding domain (RBD) in številnimi antigenskimi delicijami in substitucijami v amino-terminalni domeni (NTD)43,44 so BA.1, BA.2, BA.4 in BA.5 zelo slabo nevtralizirana s cepivi prve generacije in s protitelesi, pridobljenimi iz okužbe z Omikronom (slika 1). Poleg tega je bil dokazan beg pred veliko večino trenutnih terapevtskih monoklonskih protiteles; trenutno so poročali, da le bebtelovimab – monoklonsko protitelo, ki cilja na RBD proteina spike – ohranja svojo učinkovitost proti vsem različicam SARS-CoV-231,33,34,38,45–50. Zaradi tega velikega antigenskega 'premika' so nekateri predlagali, da bi bilo treba linije Omicron obravnavati kot ločen sev ali serotip v primerjavi z linijami pred Omicron51,52. Pomembno je, da se obseg te antigenske spremembe odraža v podatkih o dejanski učinkovitosti cepiva proti okužbam in simptomatski bolezni 41, 53–57. Poživitveni odmerki so potrebni za ohranitev morebitne učinkovitosti cepiva proti omikronu, ki se zmanjša, ko titri protiteles upadajo41,55. Dejansko je učinkovitost cepiva proti hudi bolezni za Omicron ostala visoka 4 mesece po poživitvenem odmerku in se je nato hitro zmanjšala, čeprav je bilo zmanjšanje manj hitro od tistega, opaženega po primarnem cepljenju58. Zaradi kratkega trajanja zaščitne imunosti proti okužbi z omikronom s sedanjimi cepivi se številni proizvajalci cepiv in akademiki osredotočajo na cepiva druge generacije, kot so monovalentni ali dvovalentni spodbujevalci, specifični za omikron59 (ki se trenutno uporabljajo), nazalno dajanje cepiva v spodbujajo večjo imunost sluznice60 ali univerzalni pristopi cepiva61. Podobno kot pri sezonskih človeških koronavirusih je obseg, v katerem lahko dolgoročno pridobljena imunost prepreči ponovno okužbo s SARS-CoV-2, omejen zaradi kombinacije upadanja protiteles in antigenskega premika virusa – postopnega pridobivanja mutacij, ki omogočajo imunski izogibanje62,63. Poleg postopnih sprememb antigenosti je razvoj virusa med trdovratnimi okužbami omogočil SARS-CoV-2 kopičenje več mutacij v kontekstu ene ali nekaj dolgotrajnih okužb, kar je prispevalo k dogodkom antigenskega premika, ko te različice izginejo okužiti druge (okvir 1).
polje 2
rekombinante SARS-CoV-2
Ko dva virusa RNA sočasno okužita isto celico v posamezniku, obstaja velika verjetnost med replikacijo genoma, da bo polimeraza prešla iz ene predloge zaporedja genoma na heterologni genom. Posledica tega je rekombinantni virus z delom genoma enega "starša" in preostalo genomsko sekvenco drugega (glej sliko, del a). Več rekombinantnih linij je bilo identificiranih na različnih lokacijah in označenih s klasifikacijskim sistemom PANGO od leta 2020 (ref. 10), ki jih je mogoče prepoznati s predpono linije 'X-'. Rekombinanti so bili nedvoumno identificirani, ko so genetsko različne različice, kot sta dve zaskrbljujoči različici, začasno krožile skupaj, kar je povzročilo sočasne okužbe. Na primer, prva dodeljena rekombinantna linija, XA, je bila rekombinantna med Alpha (B.1.1.7) in linijo, ki je prej krožila v Združenem kraljestvu, B.1.177 (ref. 202). XC je bil rekombinant med Alfa in Delta, najden na Japonskem203. Od začetka leta 2022 se je število identificiranih rekombinantov hitro povečalo, kar je bilo verjetno posledica visoke ravni soobtoka med Delto in BA.1 ali BA.1 in BA.2 v mnogih državah v času postopnega opuščanja. omejitev glede COVID-19. Druga razlaga je večje zaupanje v identifikacijo rekombinantov zaradi večje divergence zaporedja med genomi Delta, BA.1 in BA.2. En primer rekombinanta je XD — rekombinant Delta × BA.1, ki so ga prvič našli januarja 2022 v Franciji204. XD ima dve prelomni točki genoma, s hrbtenico in delom amino-terminalne domene koničastega proteina iz Delte in preostankom koničastega proteina iz BA.1 (glejte sliko, del b). Funkcionalno se je izkazalo, da ima XD fenotip vmesne patogenosti med BA.1 in Delta pri transgenih miših, ki izražajo človeški angiotenzin-konvertazni encim 2 (ACE2) pod nadzorom promotorja keratina 18, kar povzroča zmerno izgubo teže, kar kaže na del razlike fenotip patogenosti za glodalce Delta in zemljevid BA.1 zunaj koničastega proteina204. Drugi pomemben rekombinant v Združenem kraljestvu je rekombinantni XE BA.1 × BA.2, ki je bil prvič odkrit v Angliji 19. januarja 2022. Preden ga je izrinil BA.5, je XE obsegal več kot 2500 genomov, večinoma iz Združenega kraljestva. , predhodni podatki pa kažejo na skromno povečanje stopnje rasti v primerjavi z BA.2 (ref. 205).
Pojav FCS pri različici SARS-CoV-2
V primerjavi z drugimi znanimi arbovirusi je edinstvena značilnost SARS CoV-2 prisotnost FCS v njegovem koničnem proteinu, ki ga lahko cepi furin. FCS so kljub temu prisotni v številnih drugih beta koronavirusih podgenera Embecovirus in Merbecovirus, kot so človeški koronavirus OC43, človeški koronavirus HKU1 in koronavirus respiratornega sindroma Bližnjega vzhoda (slika 2a). SARS-CoV-2 FCS se je izkazal za ključnega pomena za optimalno replikacijo virusa v celicah človeških dihalnih poti64, prenosljivost19,21 in patogenost65. Furin, gostiteljska proteaza, je največja v Golgijevem aparatu, kar omogoča cepitev med prometom virusa na celično površino66. Zdaj pa je jasno, da je bil FCS zgodnjih različic SARS-CoV-2 suboptimalen in ga furin ni učinkovito cepil19,24,65. Zanimivo je, da je bila ena od vlog, opisanih za zgodnjo substitucijsko mutacijo, konico D614G, skromno povečano cepitev konice (prej podrobno pregledano). Številne poznejše različice SARS-CoV-2 vsebujejo mutacije, ki mejijo na FCS, ki povečajo število bazičnih aminokislinskih ostankov – znanega mesta za prepoznavanje furina; na primer Alpha, Mu in Omicron vsebujejo mutacijo FCS P681H44,67,68, za katero se predvideva, da bo povečala aktivnost cepitve. Poleg tega drugačna mutacija na istem položaju, P681R, poveča replikacijo in patogenost Delta VOC23, 30, 69 (slika 2b). Opozoriti je treba, da Omicron vsebuje P681H, pa tudi nadaljnjo mutacijo N679K44, kar skupaj povzroči optimiziran FCS19,23–25,32,70. Pomembno pa je, da optimizacija mesta furina sama po sebi ne izboljša prenosljivosti ali razmnoževanja SARS-CoV-2 in je lahko škodljiva za učinkovit prenos virusa27, kar kaže, da so za optimizirano razmnoževanje in prenosljivost potrebne dodatne mutacije, opažene pri teh različicah. Natančen mehanizem, s katerim opazovane FCS mutacije povečajo cepitev furina, ostaja tema razprave. Čeprav obstajajo dokaj trdni dokazi, da P681R neposredno poveča delovanje furina in cepitev mesta S1–S2 19, 24, 69, je funkcionalna posledica P681H71 manj jasna. Mehansko gledano je verjetno pomembno, da se položaj T678 koničastega proteina, ki se nahaja blizu ostanka P681, lahko posttranslacijsko modificira z O-povezanim mestom glikozilacije–74. Znano je, da nadaljnji prolini spodbujajo O-vezano glikozilacijo; zato bi lahko bila alternativna razlaga, da odstranitev P681, namesto dodajanja histidina per se, vodi do izgube mesta glikozilacije, ki bi lahko oviralo furin, in s tem povezanega povečanja cepitve. Nedavni vpogled v biologijo omikrona je izpodbijal hipotezo, da je izboljšanje cepitve konic bistveno za povečan prenos virusa. Vse linije Omicron vsebujejo P681H in N679K43,44, ki sama ali skupaj povečata cepitev mesta S1–S2 v divjem tipu koničastega proteina 32,70. Vendar pa so v kontekstu celotne beljakovine Omicron spike dokazi o tako izboljšanem cepljenju manj jasni, pri čemer so nekatere študije ugotovile, da je stičišče S1–S2 videti slabše razcepljeno kot pri prejšnjih HOS50,75, medtem ko druge kažejo učinkovitost cepitve, primerljivo s tistim Delta32,76,77. Ne glede na fenotip cepitve so številne skupine opisale, kako lahko Omicron učinkovito izkoristi alternativno pot vstopa v celico. Medtem ko so prejšnji HOS, kot je Delta, zelo odvisni od fuzijskega pripravka s transmembransko proteazo serin 2 (TMPRSS2) na celični površini, lahko Omicron učinkovito pripravi tudi z endosomskimi proteazami, kot so katepsini, na način, podoben SARS-u. CoV31,32,50,75,76,78,79. Domneva se, da je ta alternativni mehanizem delno odgovoren za zmanjšano resnost omikrona, vsaj pri modelih glodalcev32,75,78,80,81, zaradi manjše fuzogenosti in potencialno spremenjenega tkivnega tropizma, s pristranskostjo proti okužbi zgornjih dihalnih poti nad spodnjim dihalnim traktom. Več študij je nakazovalo molekularne mehanizme za to zmanjšano fuzogenost in spremenjeno vstopno pot, vključno z mutacijami v konični RBD Omicron31,82, H655Y83 ali mutacijami v domeni S231,32,76, posebej N969K32, čeprav je sporno, ali je ta lastnost ohranjena v vseh linijah Omicron32,84. Kljub temu rodovi Omikrona še naprej kažejo visoko prenosljivost, vsaj enakovredno tisti iz Delta85, 86, kar nakazuje potencialno ločevanje med učinkovitostjo cepitve furina in fuzogenostjo ter njunim prispevkom k prenosljivosti virusa. Poleg mesta S1–S2 potrebujejo betakoronavirusi tudi cepitev drugega mesta cepitve proteaze, znanega kot mesto S2'. Po cepitvi mesta S1–S2 in vezavi sorodnega receptorja postane mesto S2' izpostavljeno v domeni S2 proteina spike87. Cepitev S2' neposredno sprosti fuzijski peptid, kar vodi do zlitja membrane virus-gostitelj88–90. Za vstop SARS-CoV-2 v celice dihalnih poti to mesto prednostno cepijo gostiteljske serinske proteaze, kot je TMPRSS2, alternativno pa ga lahko cepijo endoliosomski katepsini19,91. Številni nedavni članki nakazujejo, da lahko variacije v NTD SARS-CoV-2, zlasti s preoblikovanjem zunanjih zank s pridobitvijo izbrisov ali vstavkov, alosterično vplivajo tako na cepitev S1–S2 kot na cepitev S2' in torej fuzija92–94. Na splošno je razmerje med uporabo proteaze, učinkovitostjo cepitve S1–S2, tropizmom, patogenostjo in prenosljivostjo SARS CoV-2 zelo zapleteno in včasih so bili rezultati med študijami nedosledni. Zato je potrebno nadaljnje delo za premostitev teh vrzeli v znanju in popolno razumevanje tega sistema.
cistanche tubulosa - izboljšanje imunskega sistema
Drugi strukturni in nestrukturni proteini in infektivnost
Več nedavnih študij je raziskalo posledice mutacij v strukturnih proteinih, ki niso koničasti proteini, vključno z membranskimi (M), ovojnimi (E) in nukleokapsidnimi (N) proteini. Linija B.1.1 je definirana s parom substitucij v proteinu N - R203K in G204R. Različice, izpeljane iz B.1.1 (kot so Alpha, Gamma in Omicron), so podedovale iste mutacije, medtem ko sta Delta in Beta neodvisno razvili R203M oziroma T205I s konvergentnimi funkcionalnimi lastnostmi. Natančneje, pokazalo se je, da te mutacije povečujejo virusno infektivnost95–97, čeprav natančen mehanizem delovanja ostaja sporen. Po eni strani so podatki iz virusom podobnih delcev temelječega reporterskega testa95 nakazovali, da te mutacije neposredno povečajo tvorbo virusnih delcev, medtem ko je drugo poročilo nakazovalo vlogo fosforilacije proteina N, ki omogoča omejitev pobega s kinazo GSK3 (ref. 97 ). Druga razlaga je, da mutacije R203K in G204R uvedejo novo transkripcijsko regulacijsko mesto v sredino gena N, kar omogoča izražanje skrajšane oblike proteina N (imenovanega 'N*' ali 'N.iORF3'), kar bi lahko povečati infektivnost virusa z okrepljenim antagonizmom interferona98,99. Zanimivo je, da obstaja več nadaljnjih primerov linij SARS-CoV-2, ki razvijajo nova zaporedja transkripcijskih regulacijskih mest, ki bi lahko povzročila izražanje skrajšanih beljakovinskih produktov, bodisi v okvirju ali izven okvirja, najbolj vidno v nestrukturnem proteinu 16 (NSP16)98.
Poleg proteina N so mutacije v proteinih M in E prav tako vpletene v modulacijo infektivnosti SARS-CoV-2. Pokazalo se je, da substitucije v proteinih M in E BA.1 (Omicron) zmanjšajo vnos virusu podobnih delcev v celico, čeprav se te mutacije kompenzirajo z nadaljnjimi substitucijami v proteinih S in N100. Proteini koronavirusa E imajo več funkcij, ena od njih je, da delujejo kot kationski kanal, potencialno znotraj endoplazmatskega retikuluma (ER) in predelkov Golgi za uravnavanje več stopenj življenjskega cikla virusa101. Pokazalo se je, da mutacija T9I, najdena v proteinu Omicron E, oslabi aktivnost tega ionskega kanala in vitro102, čeprav njene funkcionalne posledice niso jasne. Čeprav ORF1ab predstavlja dve tretjini genoma SARS-CoV-2, ostaja regija, kjer je vpliv variantnih mutacij najmanj razumljen. Ena izjema je delecija na položajih 106–108 znotraj NSP6, mutacija, ki je ohranjena med vsemi VOC razen Delta. NSP6 je večprehodni transmembranski protein, povezan s tvorbo replikacijskega organela koronavirusa – membranske strukture, pridobljene iz ER, ki nastane med okužbo in zagotavlja prostor za replikacijo virusne RNA, zaščiten pred prirojeno imunostjo103. Nedavna študija je pokazala, da NSP6 tvori homodimere in posreduje pri tvorbi "ER z zadrgo" - ozkih in ekskluzivnih membranskih kanalov, ki povezujejo "vezikle z dvojno membrano", ki so primarno mesto replikacije virusnega genoma103. Ugotovljeno je bilo, da delecija 106–108 v NSP6 posebej poveča nastanek tega ER z zadrgo, kar kaže na morebitno prilagoditev, specifično za gostitelja. Natančen mehanizem tega izboljšanja je treba še razjasniti, čeprav so avtorji študije domnevali, da delecija odstrani domnevno O-povezano mesto glikozilacije. Trenutno ostaja nejasno, zakaj nikoli niso opazili, da bi Delta in več drugih različic pridobile to prilagoditev kljub lahkoti, s katero lahko pride do tega izbrisa. Poleg strukturnih proteinov in proteinov ORF1ab obstaja nekaj zelo omejenih dokazov, ki kažejo prilagoditvene spremembe v pomožnih proteinih, kar je obravnavano kasneje v tem pregledu. Na žalost eksperimentalna karakterizacija ne-spike mutacij in vseh povezanih prilagoditev na ljudi pri različicah SARS-CoV-2 še vedno daleč zaostaja za spike proteinom. To je posledica številnih dejavnikov, vključno z vseprisotnostjo tehnologije psevdovirusov, ki se uporablja za preučevanje fenotipov konic, v primerjavi s tehnično zapletenostjo reverzne genetike (ki je običajno potrebna za virološke študije mutacij brez konic) in pomanjkanjem in vitro sistemov za raziskovanje ne - spike proteini. Iz trenutnega dela je razvidno, da prilagoditve brez konic v veliki meri prispevajo k sposobnosti in patogenosti virusa, nadaljnji razvoj sistemov za preučevanje teh regij pa je ključnega pomena za tekoče raziskave.
T-celični odzivi in antigenski beg
Celice T so glavni del adaptivnega imunskega odziva na okužbo s SARS-CoV-2, pri čemer so pri večini okuženih posameznikov opazili močan odziv celic CD4+ T in celic CD8+ T104. Več študij kaže na pomembno vlogo imunosti celic T pri zaščiti pred hudim virusom COVID-19, čeprav je to verjetno bolj niansirano in zapleteno kot dobro opredeljen korelat zaščite pred okužbo odzivov nevtralizirajočih protiteles105,106. Čeprav so odzivi CD4+ pomožnih celic T verjetno na splošno pomembni za generiranje protiteles, je lahko pomen celic T pri zmanjševanju resnosti bolezni razmeroma pomembnejši v scenarijih, kjer so odzivi nevtralizirajočih protiteles zmanjšani ali še niso zaznavni. Zgodnjo indukcijo celic T, specifičnih za SARS-CoV-2-, opazimo pogosteje pri blagih okužbah kot pri hudih okužbah107, celice CD8+T pa so lahko še posebej pomembne pri zmanjševanju resnih izidov pri bolnikih s pomanjkanjem celic B108. Poleg tega se popolnoma delujoč odziv celic CD8+ T aktivira 1 teden po prvem odmerku mRNA cepiva BNT162b2 (Pfizer–BioNTech), v času, ko nevtralizirajoča protitelesa niso v celoti inducirana, kar poveča možnost, da zgodnje cepivo inducirana zaščita je lahko večinoma odvisna od celic T109.
Slika 1|Lastnosti aminokislinskih substitucij ali izbrisov v izbranih različicah SARS-CoV-2, ki vzbujajo skrb
Glede na integralno vlogo T-celic pri imunosti SARS-CoV-2 obstaja možnost, da selektivni pritisk vodi do pobega T-celic, čeprav je obseg, do katerega mutacije SARS-CoV-2 vplivajo na T-celice, trenutno slabo razumljen. Funkcionalni odzivi celic T so usmerjeni proti številnim virusnim proteinom, pri čemer je velikost odziva v korelaciji z nivoji izražanja virusnih proteinov. Prevladujejo odzivi na spike protein, N protein in M protein, znatne odzive pa opazimo tudi proti ORF3a in nestrukturnim proteinom NSP3 in NSP12 (ref. 110). Ker odziv celic T cilja na epitope v genomu SARS-CoV-2, so odtisi uhajanja celic T širše porazdeljeni kot spremembe, ki jih poganjajo protitelesa in so skoncentrirane znotraj prevladujočih epitopov proteina spike (slika 3). . Nekaj študij je dokumentiralo evolucijo znotraj gostitelja znotraj T-celičnih epitopov, kar bi služilo kot neposreden dokaz pobega T-celic. Mutacije znotraj epitopov CD8+ v proteinu N (M322I in L331F), proteinu M (L90F) in proteinu konice (L270F) so bile opažene znotraj manjšinskih variant v eni študiji med akutnimi okužbami, kar je povzročilo izgubo specifičnega epitopa odgovori111. Podaljšane okužbe s SARS-CoV-2 pri imunsko oslabelih gostiteljih lahko nudijo večje možnosti za pobeg T-celic, podobno kot obširno opisani primeri pri okužbi z virusom HIV-1112. Poročali so o pojavu mutacije NSP3 T504P, ki povzroči izgubo odziva epitopa CD8+, pri več posameznikih z oslabljeno humoralno imunsko pomanjkljivostjo, vendar ohranjenimi T-celičnimi odzivi v kontekstu kronične okužbe s SARS-CoV-2113, 114. Te ugotovitve so omejene na nekaj primerov, kar kaže na potrebo po prospektivnejših kohortnih študijah, ki sistematično ocenjujejo tveganje uhajanja T-celic pri določenih populacijah bolnikov. Več mutacij znotraj imunodominantnih ORF3a in N proteinskih CD8+ T-celičnih epitopov, ki povzročijo popolno izgubo prepoznavanja, se je pojavilo neodvisno v več linijah SARS-CoV-2115. Med temi je N protein P13L, prisoten v Omicronu znotraj B*27:05 omejenega epitopa CD8+. Glede na hipotezo, da se HOS pojavijo pri kroničnih okužbah, je mamljivo špekulirati, da prisotnost P13L v Omicron VOC odraža selekcijo zaradi pritiska celic T med kronično okužbo, poleg konstelacije koničnih mutacij, ki jih verjetno poganja pritisk protiteles. . L452R, ki ga najdemo v proteinih Delta, Epsilon, Kappa in variantah BA.4/BA.5, povzroči izgubo odziva A*24:02-omejenega CD8+116. Substitucija konice P272L se je pojavila v več linijah po vsem svetu in vodi do izgube prevladujočega HLA A*02:01 omejenega CD8+ epitopa117. Vloga, ki jo imajo celice T pri spodbujanju te spremembe, poleg izogibanja protitelesom in povečane afinitete za vezavo ACE2-, je negotova. Druge konične mutacije v VOC, ki so bile povezane z izgubo specifičnih odzivov CD4+, vključujejo L18F, D80A in D215G v beti ter D1118H v alfi118,119. Stopnja, do katere ta opažanja predstavljajo tudi naključne učinke na odzive celic T z mutacijami, ki jih povzročajo drugi pritiski, trenutno ni znana. Kljub izgubi teh specifičnih odzivov več študij kaže, da je skupni T-celični odziv, ki ga povzročajo okužbe in cepiva prve generacije, ohranjen proti večini HOS105,118–120. Celo obsežne mutacije v koničastem proteinu Omicron povzročijo le skromno, manj kot 30-odstotno zmanjšanje skupnih odzivov CD4+ in CD8+, s precejšnjo interindividualno variabilnostjo119,120. Večina visokofrekvenčnih odzivov CD{73}} epitopov je osredotočenih na diskretne regije NTD, karboksi terminala in regije fuzijskega proteina, z zelo malo v RBD110. Ni jasnih vročih točk epitopov spike CD8+110. Mutacije, skoncentrirane v konici RBD in NTD, ki jih najdemo v številnih HOS, za katere se domneva, da jih poganjata izogibanje protitelesom in povečana afiniteta za vezavo ACE2-, imajo zato lahko omejen vpliv na celoten odziv T-celic. Tako je večina epitopov celic T ohranjenih v različnih VOC, kar bo verjetno prispevalo k ohranjeni učinkovitosti cepiva proti hospitalizaciji in smrti z omikronom, opaženim po drugem odmerku in po tretjem odmerku v primerjavi z necepljenjem121. Drugi ključni razlog za skromen vpliv variant na T-celično imunost je širina ustvarjenega odziva, pri čemer vsak narašča odziv na 30–40 epitopov po okužbi110. Na populacijski ravni obstaja tudi veliko večja heterogenost v T-celičnem odzivu kot protitelesna imunost zaradi več polimorfizmov, prisotnih v človeških HLA genih. Na individualni ravni pa so poročali o znatnem zmanjšanju odzivov CD8+, specifičnih za izbruh, na Omicron pri ~15 % rekonvalescentov in cepljenih darovalcev117, pri čemer je druga študija zabeležila več kot 50-odstotno izgubo CD{{88} } Odzivi celic T in CD8+ T celic pri ~20 % testiranih posameznikov122. Čeprav je posplošljivost teh rezultatov omejena z majhnimi velikostmi vzorcev in porazdelitvijo HLA proučevanih populacij, vseeno poudarja potencialni vpliv HOS na odzive T-celic pri nekaterih posameznikih, ki imajo imunost, specifično za konico, ustvarjeno samo s cepljenjem. Zdi se verjetno, da bosta izogibanje protitelesom in povečana prenosljivost še naprej večja gonila nastajajočih HOS kot pomemben pobeg T-celic. Težko je napovedati, ali bomo sčasoma opazili počasno in zaporedno izgubo epitopov CD8+, podobno kot pri dolgoročni prilagoditvi pri gripi H3N297. Pobeg T-celic lahko poteka preko več mehanizmov98. Spremembe aminokislin znotraj epitopov ali obrobnih regij lahko motijo procesiranje antigena, spremembe sidrnih ostankov pa lahko motijo vezavo glavnega histokompatibilnega kompleksa (MHC) na epitope123. Oba mehanizma lahko povzročita nepopravljivo izgubo odzivnosti celic T na določen epitop. Spremembe, ki oslabijo vezavo T-celičnega receptorja na kompleks peptid-MHC, lahko nasprotno povzročijo delni ali popolni pobeg. Slednji scenarij bi lahko premagali tudi z de novo odzivi celic T z uporabo alternativnih repertoarjev receptorjev celic T, kot je bilo prej opisano pri okužbi s HIV-1124.
Poleg morebitnega pobega celicam T tudi SARS-CoV-2, tako kot mnogi drugi virusi, neposredno zniža izražanje MHC razreda I (MHC-I) na okuženih celicah, da se izogne prepoznavanju celic T, kar je najbolje opisano za pomožni protein ORF8 ( ref. 125,126). Poročali so tudi, da ORF7a (kot tudi ORF3a in ORF6 (ref. 127, 128)) zmanjša regulacijo MHC-I (ref. 128, 129), čeprav ni jasno, ali je to specifičen učinek ali zgolj posledica nespecifične Golgijeve fragmentacije130. Nedavno delo je pokazalo, da pogoste substitucije, opažene v VOC, ne spremenijo sposobnosti ORF8 za zatiranje ekspresije MHC-I, razen prezgodnjega zaustavitvenega kodona na aminokislini 27 v alfa, kar ima za posledico ekspresijo skrajšane, nefunkcionalne oblike ORF8 (ref. 126,131). Kljub skrajšanju ORF8 v kontekstu okužbe Alpha še vedno zniža izražanje MHC-I, kar pomeni, da je ta različica ali morda SARS-CoV-2 na splošno razvila redundantne mehanizme za zaviranje te poti126.
Slika 2|Mesto cepitve Furin in uspeh variante
Prirojena imunost in različice SARS-CoV-2
Prirojena imunost je sestavni del obrambe gostitelja pred patogeni, s ključno vlogo pri zgodnjem virusnem nadzoru in prilagajanju adaptivnih imunskih odzivov. Prirojeni imunski odzivi so še posebej kritični proti novim virusom, kot so zoonotski patogeni, za katere običajno ni obstoječe adaptivne imunosti. Presenetljivo je, da so novi zoonotski virusi učinkoviti pri širjenju med ljudmi z učinkovitim antagonizmom prirojene obrambe gostitelja, kljub nedavnemu uspešnemu razmnoževanju in prenosu v oddaljeno sorodni gostiteljski vrsti, s tipično divergentnim prirojenim imunskim sistemom. Posledica robustnosti človeškega prirojenega imunskega sistema je, da je delež zoonoznih virusov, ki povzročajo pandemije, izredno nizek, in lastnosti, ki so se razvile v rezervoarskih vrstah SARS-CoV-2, zlasti splošni gostiteljski tropizem ( ki je po naključju vključevala ljudi), skupaj s pridobitvijo njegovega FCS v koničastem proteinu, po možnosti v vmesni gostiteljski vrsti, so bile ključne značilnosti za začetek pandemije COVID-19. Omeniti velja, da se sorodni virus SARS SARS-CoV ni uveljavil v človeški populaciji, čeprav je tudi zelo prenosljiv, njegovo izkoreninjenje pa se pripisuje manjšemu asimptomatskemu širjenju v primerjavi s SARS-CoV-2, zaradi česar ga je lažje prepoznati okužbe. Pomembno je, da je s pojavom HOS SARS-CoV-2 postalo jasno, da pridobivajo prilagoditve za učinkovitejšo okužbo ljudi, kar je deloma posledica okrepljenega prirojenega imunskega izogibanja. Dejansko so Alpha133,134 in novejši HOS77,135,136 razvili zmanjšano občutljivost na interferone, skladno s tem, da je to ključni selektivni pritisk za prenos virusa pri ljudeh. Presenetljivo je, da sta podliniji Alpha in Omicron BA.4 in BA.5 to delno dosegli z uravnavanjem izražanja prirojene imunosti, ki zavira virusne proteine, zlasti protein ORF6 (ref. 77), namesto da bi se prilagodili specifičnemu nasprotovanju človeškim beljakovinam. ORF6 zavira jedrski transport transkripcijskih faktorjev, vključno s STAT1 in IRF3 (ref. 137), ki nadzorujeta izražanje protivirusnih proteinov in topnih pro-vnetnih mediatorjev. Alpha ima tudi okrepljeno izražanje ORF9b (ki zavira signalizacijo v smeri toka od zaznavanja RNA138) in proteina N (ki sekvestrira virusno RNA, da prepreči aktivacijo mehanizmov zaznavanja98), kot tudi de novo izražanje N*/N.iORF3 – amino-terminalno okrnjena oblika proteina N, ki kaže nekaj antagonizma interferona, vendar je izražena na nizkih ravneh98. Povečane ravni teh proteinov so verjetno posledica mutacij v regulatornih regijah, ki modulirajo sintezo subgenomske RNA in ekspresijo beljakovin. To poudarja pomen sprememb zunaj koničastega proteina pri določanju lastnosti VOC, zlasti v regulativnih regijah. Najpomembneje je, da se mutacije v zaporedju N proteina Kozak, za katere se pričakuje, da bodo vplivale na izražanje proteina Alpha N in prekrivajočega se proteina ORF9b, pojavljajo tudi v prevladujočih HOS Delta in Omicron, vendar je njihov polni vpliv na prirojeni imunski antagonizem v teh VOC še treba določiti. . Razmerje med SARS-CoV-2 in prirojeno imunostjo je zelo zapleteno. Na primer, zdi se, da je virusni antagonist ORF9b negativno reguliran s fosforilacijo z gostiteljskimi kinazami, kar nakazuje, da bi se njegova prirojena imunska inhibicija lahko izklopila na neki točki med okužbo, morda potem, ko se v okuženih celicah sprožijo odzivi gostitelja133. Tak mehanizem vnetnega preklopa, ki v bistvu uravnava odzive gostitelja na okužbo, bi lahko spodbudil simptomatologijo in kasnejše širjenje virusa s spreminjanjem celične aktivacije.
Predlagano je bilo, da vsaj 15 proteinov SARS-CoV-2 prispeva k antagonizmu prirojenih odzivov do danes (podrobno pregledano drugje 139,140). Ti proteini so bili običajno identificirani prek poročevalskih zaslonov, v katerih se zanimivi protein SARS-CoV-2 izraža med simuliranim in vitro prirojenim imunskim odzivom in se ocenjuje njegova sposobnost antagoniziranja odziva. Takšni poskusi običajno ne zagotavljajo mehanističnega vpogleda, so pa učinkoviti pri odkrivanju novih funkcij beljakovin. Več HOS kaže aminokislinske spremembe v številnih proteinih, ki so vpleteni kot prirojeni antagonisti imunskega sistema, vključno z NSP1, NSP3, NSP6, ORF3a, ORF6, ORF7b, ORF8 in N proteinom. Ali te kodirne mutacije odražajo prilagoditve za boljše antagoniziranje človeške prirojene imunosti, je v večini primerov še treba ugotoviti.
Poleg tega je prispevek teh proteinov k fenotipu VOC slabo razumljen, saj to zahteva skrbno ustvarjanje izogenih mutantov z uporabo reverzne genetike in oceno njihovega vpliva na replikacijo, proizvodnjo interferona in občutljivost. Poleg zmanjšanja indukcije interferona so HOS alfa in omikron bolj odporni na inhibicijo zaradi svojih protivirusnih učinkov126,133–135,141. To je bilo najbolje opisano kot povezano s prilagoditvami konic, ki zmanjšajo občutljivost na interferonsko inducirane transmembranske (IFITM) restrikcijske faktorje76,134,142. Natančen učinek proteinov IFITM med razmnoževanjem SARS-CoV-2 je sporen, pri čemer nekatere študije kažejo, da proteini IFITM zavirajo celični vstop SARS-CoV-2, na podoben način kot pri gripi19,76,134,142, medtem ko druge kažejo, da v nekaterih kontekstih povečajo okužbo, na način, podoben tistemu, opisanemu za OC43 in HKU1 (ref. 76,134,143–145). Natančna vloga proteinov IFITM bo verjetno odvisna od konteksta, kot je določena vstopna pot, ki jo uporablja določen virus v danem tipu celice ali celični liniji, uporaba živega virusa v primerjavi s psevdovirusom in raven izraženega proteina IFITM. Člani družine IFITM so majhni, z interferonom stimulirani transmembranski proteini, ki so povezani z različnimi celičnimi membranami; človeški IFITM1 je na splošno povezan z membranami celične površine, medtem ko sta IFITM2 in IFITM3 bolj lokalizirana na pozne oziroma zgodnje endosome 76,146. Natančen mehanizem, s katerim proteini IFITM vplivajo na vstop virusa, ni povsem razjasnjen, vendar se domneva, da je vključena inhibicija fuzije virusnega glikoproteina z gostiteljskimi membranami147,148. Pokazalo se je, da ima več HOS različne stopnje občutljivosti na inhibicijo ali izboljšanje beljakovin IFITM, kar je pogosto povezano s specifičnimi vstopnimi potmi ali fenotipi cepitve furina. Zdi se, da na primer Omicron, ki je učinkovitejši pri vstopu v endosom kot zgodnje različice in drugi HOS, kaže večjo inhibicijo (ali v nekaterih primerih okrepitev) z endosomskimi proteini IFITM, čeprav se zdi, da je to močno odvisno od uporabljenega celičnega sistema32, 76,145. To je verjetno posledica tega, da mora Omicron bodisi ogroziti prirojeno izogibanje zaradi adaptivnega izogibanja imunosti, zlasti v kontekstu protiteles, ki jih povzroča cepivo, ali pa se mora prilagoditi uporabi beljakovin IFITM kot kofaktorjev za vstop. Ni še jasno, kako lahko povečan antagonizem prirojene imunosti vpliva na prenos virusa. Domnevamo, da je sposobnost SARS-CoV-2 za učinkovito širjenje močno povezana z njegovo sposobnostjo izogibanja in antagoniziranja prirojenih imunskih odzivov v prvih celicah, ki naletijo na virus v dihalnih poteh. Dejansko se pričakuje, da bo učinkovitost dogodkov okužbe vplivala na širjenje virusa po dihalnih poteh in s tem na verjetnost sejanja produktivne okužbe. Izkazalo se je, da so odzivi interferona tipa I pomembni pri določanju učinkovitosti okužbe in izida za druge viruse in so bili dobro opredeljeni za lentivirusno okužbo makakov149.
Nazadnje, dejstvo, da se je trenutno vsak VOC razvil neodvisno od virusa prednikov, ki kroži zgodaj med pandemijo, pomeni, da je vsak VOC ubral drugačno mutacijsko pot, da bi pridobil različne prilagoditve na ljudi. Posledično bi se lahko HOS ali dejansko druge različice SARS-CoV-2 potencialno ponovno združile, da bi združile neodvisno kodirane prilagoditve in s tem fenotipske prednosti iz različnih različic genomov (okvir 2).
Slika 3|Potencialni vpliv različic SARS-CoV-2 na odzive celic T in prirojeno imunost.
Antigenska razdalja pri določanju prenosa in primernosti
Nenehno spreminjajoča se populacijska imunost ustvarja dinamično kondicijsko pokrajino za različice virusa, ker je njihova sposobnost tako odvisna od pridobljene imunosti kot od njihovega niza edinstvenih mutacij. Čeprav so kompleksnosti, kot sta širina in trajanje imunosti, pomembna dejavnika150,151, kumulativno število ljudi, izpostavljenih SARS-CoV-2, prek okužbe in/ali cepljenja, povzroči, da je populacija veliko manj dovzetna za večino krožečih ( in preteklosti) z vedno manjšim številom imunološko naivnih, popolnoma dovzetnih gostiteljev (slika 4). Na začetku pandemije COVID-19, ko je bil delež naivnih gostiteljev največji, je bila antigenska novost v primerjavi z različicami divjega tipa majhna evolucijska korist. Namesto tega je selekcija dajala prednost različicam, ki so sposobne povečati reproduktivni uspeh s prilagoditvijo intrinzičnih bioloških značilnosti, kot je konformacijska sprememba v koničastem proteinu, ki ga povzroča D614G, definirajoča mutacija linije PANGO B.1 ali izboljšan fenotip cepitve furina v povezavi s povečano vezavo ACE2 razstavlja Alpha27,29. Ko se je imunost v populaciji gostiteljev povečala, je antigenska novost različice igrala čedalje pomembnejšo vlogo pri njenem reproduktivnem uspehu glede na intrinzične biološke spremembe152. Kasneje je Delta VOC postal prevladujoč po vsem svetu in izpodrinil prejšnje različice v državah z delno imunim prebivalstvom z zmerno do visoko cepljenostjo23,153. Podatki o nevtralizaciji virusa so pokazali zmeren imunski pobeg pred nevtralizirajočimi protitelesi s strani Delta VOC23,37–39, podatki o učinkovitosti cepiva pa so pokazali, da antigenska novost ni glavno gonilo povečane prenosljivosti40–42,154,155, kar kaže, da je bila visoka sposobnost Delta bolj posledica intrinzične virusne lastnosti, kot je optimizacija cepitve spike furina 22, 23, 69. V primerjavi s prejšnjimi različicami je Omicron pokazal izjemno stopnjo antigenske novosti31,33,34, ki je verjetno primerljiva z gripi podobnim dogodkom antigenskega premika51. Tu se 'premik', kopičenje mutacij, ki prispevajo k antigenski razdalji, verjetno vsaj deloma pojavi v kontekstu kronične okužbe ali kroničnih okužb (okvir 1). Primerjava dinamike prenosa v cepljenih in necepljenih gospodinjstvih je pokazala, da je bil imunski pobeg kritična sestavina povečane prenosljivosti Omikrona (BA.1) glede na Delto v obdobju njunega soobtoka86.
Slika 4|Prevladujoče različice SARS-CoV-2, cepljenja, okužbe in smrti od začetka leta 2020 v Združenem kraljestvu
Podlinija Omicron BA.2 se je izkazala za celo bolj sposobno okužiti tako necepljene kot cepljene posameznike, kar lahko povzročijo lastnosti imunskega izogibanja, podobne tistim pri BA.1, vendar z večjo intrinzično prenosljivostjo156. Pred kratkim so BA.4, BA.5, BA.2.75 in njihove podlinije pokazale ne le še večje izogibanje imunosti kot različice pred Omikronom, temveč tudi beg imunosti, ki je nastala zaradi predhodne okužbe z Omikronom, zlasti BA.1 (ref. 46). –49,157–159). To je bilo v veliki meri pripisano mutacijam na antigensko močnih položajih RBD, zlasti L452R in F486V na primeru BA.4/BA.5 (ref. 160). Čeprav morda še vedno obstaja potencial za nadaljnjo optimizacijo SARS-CoV-2 za prenos pri ljudeh, se zdaj zdi verjetno, da bosta antigenska novost in imunsko izogibanje nastajajočih variant glavna determinanta primernosti različice in evolucijskega uspeha v prihodnosti . Posledično je razumevanje zapletenosti navzkrižne zaščite med različicami glavna raziskovalna prednostna naloga.
Relativna resnost različic SARS-CoV-2
Nujno je treba razumeti, kako se lahko virulentnost različic SARS-CoV-2 razvija kot odgovor na spreminjajoče se selekcijske pritiske. Virulentnost patogena poleg imunosti, individualne dovzetnosti, nagnjenosti k bolezni in drugih dejavnikov gostitelja pomembno prispeva k resnosti bolezni in je v evolucijski literaturi opredeljena kot povečana obolevnost in umrljivost posameznikov zaradi okužbe. Ni nujno, da se virulenca sčasoma zmanjša v populaciji gostiteljev, temveč podatki o modeliranju na splošno kažejo kompromis med hitrostjo prenosa in virulenco161,162. Vendar pa je predvidljivost razvoja virulence zapletena zaradi več mehanizmov, vključno s tekmovanjem znotraj gostitelja, spreminjanjem prenosnih poti in tropizmom ter interakcijami z imunskim sistemom. Na primer, ponavljajoči se epidemijski valovi, značilni za antigensko razvijajoči se patogen, lahko izberejo večjo virulentnost patogena163. Ocena relativne virulence različic SARS-CoV-2 glede na resnost bolezni pri ljudeh je zahtevna zaradi spreminjajočega se imunskega statusa in razvoja medicinskih posegov skozi celotno pandemijo, čeprav je mogoče primerjati resnost bolezni različic, ki so okužile isto prebivalstva v določenem obdobju164. Ta pristop kaže na nedoslednost v smeri spremembe v resnosti bolezni med zaporedoma prevladujočimi različicami SARS-CoV-2: uspešne različice so pokazale večjo resnost bolezni, ko je alfa nadomestila B.1.177 in ko je delta zamenjala alfa, kar je v korelaciji z relativnimi spremembami v prenosljivost164. Nasprotno pa je Omicron pokazal zmanjšano resnost bolezni v obdobju, ko je obstajal sočasno z Delto, zmanjšanje, za katerega se zdi, da odraža kompleksno kombinacijo dejavnikov, vključno z višjimi stopnjami okužb pri tistih z določeno stopnjo predhodne okužbe in intrinzično nižjo virulenco164– 168. Predlagane razlage za nižjo resnost bolezni pri okužbah z Omikronom vključujejo zmanjšano fuzogenost proteina spike, kar vodi do manjše poškodbe tkiva, in spremenjen tropizem, ki je bolj omejen na zgornje dihalne poti (zaradi spremenjene uporabe TMPRSS2)32,75,78,79. Te prejšnje študije so primerjale virulentnost variant, ki obstajajo v isti populaciji, čeprav niso mogle določiti 'intrinzične' virulence variant, ki se ne prekrivajo in so krožile v populacijah z različnimi imunskimi statusi, kot sta alfa in omikron. Glede na to, da imunski status posameznika poleg verjetnosti okužbe vpliva na resnost simptomov, lahko antigenska „razdalja“ med preteklo izpostavljenostjo in različno različico olajša pojav bolezni pri sicer zaščitenem posamezniku, kar predstavlja potencial za razhajanje med inherentnim potencialom povzročitve škode in dejansko virulenco pri okuženih ljudeh.
polje 3
Fitnes in antigenost
Darwinistična sposobnost209, ki se običajno imenuje le 'fitnes', se razlikuje od replikativne sposobnosti: sposobnost virusa, da proizvede nalezljivo potomstvo, eksperimentalno izmerjena v gojenih celicah, v tkivni kulturi ali znotraj posameznih gostiteljev210,211. Nasprotno pa je širša definicija telesne pripravljenosti reproduktivni uspeh, zato je zelo odvisna od konteksta in se pogosto spreminja v času in med lokacijami. Ustreznost dane različice koronavirusa 2 hudega akutnega respiratornega sindroma (SARS-CoV-2) bo odvisna od spreminjajočega se imunskega profila populacije gostiteljev, v kateri kroži, in uspeh posamezne različice je sorazmeren z lastnosti konkurenčnih variant znotraj virusne populacije in stohastičnih procesov vzorčenja. Ko se imunost v populaciji gostiteljev poveča, lahko pogoji povzročijo, da je prej zelo prenosljiva različica, kot na primer v imunski naivni populaciji, zdaj manj primerna glede na bolj razvite različice (slika 4b). Čeprav intrinzična prenosljivost torej temelji samo na bioloških lastnostih virusa, je dejanska prenosljivost odvisna od teh lastnosti v kontekstu populacijske imunosti, vključno z medsebojnim delovanjem imunosti gostitelja zaradi preteklih izpostavljenosti, variantne antigenosti in stohastičnih učinkov. Še več, čeprav je možno, da se različice razlikujejo po svoji relativni antigenosti – stopnji imunskega odziva, ki ga spodbujajo –, ima navadno večji vpliv variacija v stopnji antigenske podobnosti z drugimi različicami. Ko se imunost v populaciji gostiteljev poveča, lahko antigenska razdalja različice do predhodno krožečih različic določi njeno sposobnost okužbe, podvajanja znotraj in širjenja med gostitelji. Razvoj antigenske novosti zato postane kritična determinanta variantnega reproduktivnega uspeha in sposobnosti.
Komplementarni pristop k merjenju resnosti različic SARS-CoV-2 vključuje uporabo živalskih modelov (prej podrobneje pregledani živalski modeli so vključevali naivne glodavce, kot so transgene miši, ki izražajo človeški ACE2 pod nadzorom promotorja keratina 18 ( obilno izražen v epitelijskih celicah 170) ali hrčkih, katerih naravno izražene proteine ACE2 učinkovito uporabljajo vsi trenutni VOC SARS-CoV-2 32, 171. Patogenost pri teh modelih glodalcev se najpogosteje meri kot funkcija odstotka izgube teže, včasih poleg uporabe krivulj preživetja in meritev modelov pljučne funkcije so v veliki meri povzeli enakovredne podatke o resnosti iz epidemioloških študij pri ljudeh, na primer, da je Delta bolj patogen kot prejšnje različice in da je Omicron manj patogen kot Delta 32,69,75,173,174. več omejitev, kot ponazarjajo nedavni epidemiološki dokazi iz Hongkonga, ki kažejo, da podlinija Omicron BA.2 kaže resnost bolezni, podobno tisti pri različicah prvega vala175, medtem ko modeli na glodavcih na splošno kažejo, da je Omicron manj resen kot prejšnje različice32,75,173,174,176. To nedoslednost bi lahko potencialno pojasnili s stalnim prilagajanjem SARS-CoV-2 na človeške gostitelje, kar ima za posledico sočasno prilagajanje stran od glodalcev in drugih živalskih modelov32,80,177,178. Resnost bolezni po okužbi s SARS-CoV-2 je povezana z več dejavniki tveganja, vključno z visoko starostjo, kliničnimi obolenji pri moških, kot sta debelost in imunska pomanjkljivost, ter številnimi vnetnimi označevalci179. Kot je navedeno drugje, se je več nedavnih genetskih študij osredotočilo na značilnosti, ki bi lahko pojasnile, zakaj so nekateri posamezniki bolj dovzetni za okužbe s SARS-CoV-2, drugi pa razvijejo hujše simptome. Vendar pa obstaja nujna potreba po združitvi teh ugotovitev s podatki iz specifičnih variant in posegov (to so cepiva, zdravila in monoklonska protitelesa), ki lahko neposredno vplivajo na opazovane fenotipe179. Poleg tega, čeprav sta najpogostejši in zlahka merljivi izidi akutnih okužb hospitalizacija ali smrt, se tudi izidi, ki jih je težje izmeriti, zelo razlikujejo med različicami, kot je primarna simptomatologija181 ali postakutni COVID-19 sindrom, čeprav ti verjetno se močno razlikujejo tudi glede na predhodni imunski status.
cistanche tubulosa - izboljšanje imunskega sistema
Zaključek
SARS-CoV-2 že 3 leta kroži med človeško populacijo in okuži na stotine milijonov posameznikov. Vendar pa ostaja razmeroma nov človeški virus, ki se še naprej razvija in pridobiva prilagoditve na svojo novo gostiteljsko vrsto. Nabori podatkov o zaporedju genoma SARS-CoV-2 brez primere, ustvarjeni po vsem svetu, so razkrili dokaze o koristnih mutacijah, ki nastanejo v realnočasovnih vodenih laboratorijskih poskusih za boljše razumevanje intrinzičnih lastnosti interakcij med virusom in gostiteljem. Čeprav tako izjemno razumemo biologijo SARS-CoV-2, je sposobnost virusa zelo dinamična in sposobnost SARS-CoV-2, da okuži, se razmnožuje in širi med človeško populacijo, je odvisna od izrecno na specifičnem imunskem kontekstu v različnih obdobjih pandemije. Trenutno je Omicron prevladujoč po vsem svetu, okužbe pa povzročajo nastajajoče podlinije BA.2 in BA.5. Čeprav se naše razumevanje SARS-CoV-2 izboljšuje, je razvoj virusa sam po sebi nepredvidljiv in verjeten prihodnji scenarij je pojav novega VOC, ki se antigensko in potencialno fenotipsko razlikuje od zgodnjih oblik Omikrona. Hkrati se populacijska imunost proti SARS-CoV-2 še naprej kopiči in se lahko dobro kompenzira v primeru prihodnje različice, ki se pojavi z večjo resnostjo, kar vodi do blažje akutne bolezni. Vsi predniki VOC so se razvili iz prednikov virusa pred VOC, ki je bil prisoten med prvim valom pandemije, pri čemer so ubirali različne, a pogosto konvergentne poti za učinkovitejšo okužbo in širjenje med ljudmi ter se uprli protitelesom, imunosti, ki jo poganjajo celice T, in prirojena imuniteta. Zahtevane prilagoditve, kot smo razpravljali v tem pregledu, so mešanica sprememb gostitelja prek intrinzičnih lastnosti virusa in uhajanja prirojene ali adaptivne imunosti (okvir 3). Prevladujoča hipoteza je, da različice izvirajo iz kroničnih okužb pri imunsko oslabljenih posameznikih, pri katerih je virus sposoben vzpostaviti trajno okužbo zaradi oslabljene imunske funkcije67. Funkcijska teza pojasnjuje postopno spremembo navidezno hitre evolucije pred pojavom novih različic67,183,184. Vendar je treba opozoriti, da bodo prihodnje različice verjetno neposredno izpeljane iz predhodnih ali sodobnih HOS, kar je nazadnje ponazorjeno s množico različic Omikrona 'druge generacije', izpeljanih iz BA.2, kot so BA.2.75, BJ.1, in BA.2.,10.4 (ref. 185). Medtem ko je rekombinacija znotraj linije virusu priložnost, da pridobi dodatne prilagoditve in fenotipske prednosti iz oddaljenih sorodnih krožečih variant, so pred pojavom XBB rekombinanti imeli le manjši vpliv na sedanji potek pandemije (okvir 2). Poleg tega, čeprav je trenutno zelo malo dokazov za vzpostavitev dolgoročnega kroženja in evolucije živalskih rezervoarskih vrst, je potreben intenziven in aktiven nadzor dovzetnih vrst, saj se dokumentira povratna zoonoza4,5,186. Obstaja veliko držav z nizko zmogljivostjo sekvenciranja ali krajev s predhodno dobrim nadzorom, ki zmanjšujejo ali postopoma opuščajo sekvenciranje. To je težavno, saj bo pomanjkanje genomskega nadzora pomenilo, da bodo prihodnje različice odkrite veliko pozneje ali pa bi lahko krožile na nizkih ravneh pred morebitnim odkritjem. Zato obstaja potreba po obsežnem in pravičnem nadzoru za hitro odkrivanje morebitnih novih HOS med temi posamezniki in skupnostmi, preden se razširijo širše.
Reference
1. Svetovna zdravstvena organizacija. https://www.who.int/news/item/05-05-2022-14.9-milijon presežnih-smrtnih-so-povezanih-s-covidom-19-pandemije-v{{11 }}in-2021 WHO (2022).
2. Gorbalenya, AE et al. Vrsta koronavirusa, povezanega s hudim akutnim respiratornim sindromom: razvrstitev 2019-nCoV in poimenovanje SARS-CoV-2. Nat. Microbiol. 5, 536–544 (2020).
3. Peacock, TP, Penrice-Randal, R., Hiscox, JA & Barclay, WS SARS-CoV-2 eno leto o dokazih za stalno prilagajanje virusa. J. Gen. Virol. https://doi.org/10.1099/jgv.0.001584 (2021).
4. Lu, L. et al. Prilagajanje, širjenje in prenos SARS-CoV-2 pri gojenih kunah in povezanih ljudeh na Nizozemskem. Nat. Komun. 12, 6802 (2021).
5. Marques, AD et al. Več vnosov različic SARS-CoV-2 Alpha in Delta v belorepega jelena v Pensilvaniji. mBio 13, e02101-22 (2022).
6. Hale, VL et al. Okužba s SARS-CoV-2 pri prosto pasečih belorepih jelenih. Narava 602, 481–486 (2022).
7. Bashor, L. et al. Razvoj SARS-CoV-2 pri živalih kaže na mehanizme za hitro izbiro različic. Proc. Natl Acad. Sci. ZDA 118, e2105253118 (2021).
8. MacLean, OA, Orton, RJ, Singer, JB & Robertson, DL Ni dokazov za različne tipe v razvoju SARS-CoV-2. Virus Evolut. https://doi.org/10.1093/ve/veaa034 (2020).
9. Volz, E. et al. Vrednotenje učinkov SARS-CoV-2 konične mutacije D614G na prenosljivost in patogenost. Celica 184, 64–75.e11 (2021).
10. O'Toole, Á., Pybus, OG, Abram, ME, Kelly, EJ & Rambaut, A. Pango, označevanje in dodelitev rodu z uporabo nukleotidnih zaporedij koničastega gena SARS-CoV-2. BMC Genom. 23,
11. 121–121 (2022). Harvey, WT et al. Različice SARS-CoV-2, konične mutacije in imunski pobeg. Nat. Rev. Microbiol. 19, 409–424 (2021).
12. Woolhouse, ME, Taylor, LH & Haydon, DT Populacijska biologija večgostiteljskih patogenov. Znanost 292, 1109–1112 (2001). 13. Parrish, CR et al. Prenos virusa med vrstami in pojav novih epidemičnih bolezni. Microbiol. Mol. Biol. Rev. 72, 457–470 (2008).
14. MacLean, OA et al. Naravna selekcija v razvoju SARS-CoV-2 pri netopirjih je ustvarila splošni virus in zelo zmogljiv človeški patogen. PLoS Biol. 19, e3001115 (2021).
15. Conceicao, C. et al. Protein SARS-CoV-2 ima širok tropizem za proteine ACE2 pri sesalcih. PLoS Biol. 18, e3001016 (2020).
16. Delaune, D. et al. Nov koronavirus, povezan s SARS-CoV-2, pri netopirjih iz Kambodže. Nat. Komun. 12, 6563 (2021).
17. Lin, XD et al. Velika raznolikost koronavirusov pri netopirjih s Kitajske. Virologija 507, 1–10 (2017).
18. Starr, TN et al. Vezava ACE2 je lastnost prednikov in razvoja arbovirusov. Narava 603, 913–918 (2022).
19. Peacock, TP et al. Za prenos pri belih dihurjih je potrebno mesto cepitve furina v koničastem proteinu SARS-CoV-2. Nat. Microbiol. 6, 899–909 (2021).
20. Hofmann, M. et al. Vstop SARS-CoV-2 v celice je odvisen od ACE2 in TMPRSS2 in ga blokira klinično dokazan zaviralec proteaze. Celica 181, 271–280.e8 (2020).
21. Zhu, Y. et al. Zaslon CRISPR na celotnem genomu prepozna dejavnike gostitelja, ki uravnavajo vstop SARS-CoV-2. Nat. Komun. 12, 961 (2021).
22. Peacock, TP et al. Različice SARS-CoV-2, povezane z okužbami v Indiji, B.1.617, kažejo okrepljeno cepitev konic s furinom. Prednatis na bioRxiv https://doi.org/10.1101/ 2021.05.28.446163 (2021).
23. Mlcochova, P. et al. SARS-CoV-2 B.1.617.2 Replikacija različice delta in imunska utaja. Narava 599, 114–119 (2021).
24. Lubinski, B. et al. Aktivacija cepitve proteina konice v kontekstu mutacije SARS-CoV-2 P681R: analiza od njenega prvega pojava v liniji A.23.1, identificirani v Ugandi. Microbiol. Spectr. 10, e0151422 (2022).
25. Brown, JC et al. Povečanega prenosa SARS-CoV-2 linije B.1.1.7 (VOC 2020212/01) ni mogoče pojasniti z replikacijsko prednostjo primarnih celic dihalnih poti ali uhajanjem protiteles. Prednatis na bioRxiv https://doi.org/10.1101/2021.02.24.432576 (2021).
26. Starr, TN et al. Globoko mutacijsko skeniranje vezavne domene receptorja SARS-CoV-2 razkriva omejitve pri zvijanju in vezavi ACE2. Celica 182, 1295–1310.e20 (2020).
27. Liu, Y. et al. Nadomestek konice N501Y poveča okužbo in prenos SARS-CoV-2. Narava 602, 294–299 (2022).
28. Campbell, F. et al. Povečana prenosljivost in globalno širjenje zaskrbljujočih različic SARS-CoV-2 od junija 2021. Eurosurveillance 26, 2100509 (2021).
29. Davies, NG et al. Ocenjena prenosljivost in vpliv SARS-CoV-2 linije B.1.1.7 v Angliji. Znanost 372, eabg3055 (2021).
30. Liu, Y. et al. Mutacija Delta spike P681R izboljša sposobnost SARS-CoV-2 v primerjavi z različico Alpha. Cell Rep. 39, 110829 (2022).
31. Willett, BJ et al. SARS-CoV-2 Omicron je varianta imunskega pobega s spremenjeno vstopno potjo v celico. Nat. Microbiol. https://doi.org/10.1038/s41564-022-01143-7 (2022).
32. Peacock, TP et al. Spremenjena vstopna pot in antigenska razdalja različice SARS-CoV-2 Omicron se preslikata v ločene domene koničastega proteina. Prednatis na bioRxiv https://doi.org/10.1101/2021.12.31.474653 (2022).
33. Cao, Y. et al. Omicron uide večini obstoječih nevtralizirajočih protiteles SARS-CoV-2. Narava 602, 657–663 (2022).
34. Zhou, J. et al. Prebojne okužbe z omikronom pri cepljenih ali predhodno okuženih hrčkih. Prednatis na bioRxiv https://doi.org/10.1101/2022.05.20.492779 (2022).
35. Thomson, EC et al. Krožeče različice SARS-CoV-2 s konico N439K ohranjajo kondicijo, medtem ko se izogibajo imunosti, posredovani s protitelesi. Cell 184, 1171–1187.e20 (2021).
36. Hsieh, C.-L. et al. Strukturno zasnovana zasnova konic SARS-CoV-2, stabiliziranih s predfuzijo. Znanost 369, 1501–1505 (2020).
37. Garcia-Beltran, WF et al. Več različic SARS-CoV-2 se izogne nevtralizaciji humoralni imunosti, ki jo povzroči cepivo. Celica 184, 2372–2383.e9 (2021).
38. Newman, J. et al. Aktivnost nevtralizirajočih protiteles proti 21 različicam SARS-CoV-2 pri starejših odraslih, cepljenih z BNT162b2. Nat. Microbiol. 7, 1180–1188 (2022).
39. Davis, C. et al. Zmanjšana nevtralizacija različice Delta (B.1.617.2) SARS-CoV-2, ki je zaskrbljujoča po cepljenju. Patog PLoS. 17, e1010022 (2021).
40. Lopez Bernal, J. et al. Učinkovitost cepiv Covid-19 proti različici B.1.617.2 (Delta). N. angl. J. Med. 385, 585–594 (2021).
41. Andrews, N. et al. Učinkovitost cepiva Covid-19 proti različici Omicron (B.1.1.529). N. angl. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2119451 (2022).
42. Abu-Raddad, LJ, Chemaitelly, H. & Butt, AA Učinkovitost cepiva BNT162b2 Covid-19 proti različicam B.1.1.7 in B.1.351. N. angl. J. Med. 385, 187–189 (2021).
43. Tegally, H. et al. Pojav SARS-CoV-2 Omicron linij BA.4 in BA.5 v Južni Afriki. Nat. med. https://doi.org/10.1038/s41591-022-01911-2 (2022).
44. Viana, R. et al. Hitro širjenje epidemije različice SARS-CoV-2 Omicron v južni Afriki. Narava https://doi.org/10.1038/s41586-022-04411-y (2022).
45. Cele, S. et al. Omicron se v veliki meri, a nepopolno izogne nevtralizaciji Pfizer BNT162b2. Narava 602, 654–656 (2022).
46. Willett, BJ et al. Izrazite antigenske lastnosti rodov SARS-CoV-2 Omicron BA.4 in BA.5. Prednatis na bioRxiv https://doi.org/10.1101/2022.05.25.493397 (2022).
47. Tuekprakhon, A. et al. Uhajanje protiteles SARS-CoV-2 Omicron BA.4 in BA.5 iz cepiva in seruma BA.1. Celica https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.06.005 (2022).
48. Cao, Y. et al. BA.2.12.1, BA.4 in BA.5 uidejo protitelesom, ki jih izzove okužba z omikronom. Narava https://doi.org/10.1038/s41586-022-04980-y (2022).
49. Khan, K. et al. Omicron BA.4/BA.5 uide nevtralizirajoči imunosti, ki jo povzroči okužba z BA.1. Nat. Komun. 13, 4686 (2022).
50. Meng, B. et al. Spremenjena uporaba TMPRSS2 s strani SARS-CoV-2 Omicron vpliva na tropizem in fuzogenost. Narava https://doi.org/10.1038/s41586-022-04474-x (2022).
51. Simon-Loriere, E. & Schwartz, O. Proti serotipom SARS-CoV-2? Nat. Rev. Microbiol. 20, 187–188 (2022).
52. van der Straten, K. et al. Antigenska kartografija z uporabo serumov iz sekvencno potrjenih različic SARS-CoV-2 zaskrbljujočih okužb razkriva antigensko razhajanje Omikrona. Imuniteta https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.07.018 (2022).
53. Accorsi, EK et al. Povezava med 3 odmerki cepiva mRNA COVID-19 in simptomatsko okužbo, ki jo povzročata različici SARS-CoV-2 Omicron in Delta. JAMA 327, 639–651 (2022).
54. Kherabi, Y., Launay, O. in Luong Nguyen, LB COVID-19 cepiva proti različici Omicron: podatki o učinkovitosti iz resničnega sveta. Virusi 14, 2086 (2022).
55. Kirsebom, FCM et al. Učinkovitost cepiva COVID-19 proti različici omikron (BA.2) v Angliji. Lancet Infect. Dis. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(22)00309-7 (2022).
56. Ferdinands, JM et al. Upadajoča 2-odmerka in 3-učinkovitost odmerka mRNA cepiv proti COVID-19-povezana z urgentnimi oddelki in urgentno oskrbo ter hospitalizacijami med odraslimi v obdobjih prevlade različic Delta in Omicron - VISION Network, 10 držav , avgust 2021-januar 2022. MMWR Morb. smrtnik. Wkly Rep. 71, 255–263 (2022).
57. Collie, S., Champion, J., Moultrie, H., Bekker, L.-G. & Gray, G. Učinkovitost cepiva BNT162b2 proti različici Omicron v Južni Afriki. N. angl. J. Med. 386, 494–496 (2021).
58. Higdon, MM et al. Trajanje učinkovitosti cepljenja proti COVID-19, ki ga povzroča različica omikron. Lancet Infect. Dis. 22, 1114–1116 (2022).
59. Fang, Z. et al. Omikron specifično cepljenje z mRNA samo in kot heterologni spodbujevalec proti SARS-CoV-2. Nat. Komun. 13, 3250 (2022). 60. Alu, A. et al. Intranazalna cepiva proti COVID-19: od klopi do postelje. eBioMedicine 76, 103841 (2022).
61. Dolgin, E. Pan-coronavirus cepiva dobi obliko. Nat. Rev. Drug Discov. 21, 324–326 (2022).
62. Eguia, RT et al. Človeški koronavirus se razvije antigensko, da se izogne imunosti protiteles. Patog PLoS. 17, e1009453 (2021).
63. Edridge, AWD et al. Sezonska zaščitna imunost proti koronavirusu je kratkotrajna. Nat. med. 26, 1691–1693 (2020).
64. Hofmann, M., Kleine-Weber, H. & Pöhlmann, S. Večbazično mesto cepitve v koničastem proteinu SARS-CoV-2 je bistveno za okužbo človeških pljučnih celic. Mol. Celica 78, 779–784.e5 (2020).
65. Johnson, BA et al. Izguba mesta cepitve furina oslabi patogenezo SARS-CoV-2. Narava 591, 293–299 (2021).
66. Misumi, Y. et al. Funkcionalna ekspresija furina, ki dokazuje njegovo znotrajcelično lokalizacijo in aktivnost endoproteaze za obdelavo pro albumina in komplementa pro-C3. J. Biol. Chem. 266, 16954–16959 (1991).