Različice SARS-CoV-2, odporne na monoklonska protitelesa pri bolnikih z oslabljenim imunskim sistemom, predstavljajo skrb za javno zdravje

COVID-19 pri gostiteljih z oslabljenim imunskim sistemom se je izkazal kot težaven terapevtski problem obvladovanja. Imunsko oslabljeni gostitelji se šibko odzovejo na SARS-CoV-2 in kažejo izide okužbe, ki segajo od hude bolezni do trdovratne okužbe. Oslabljen imunski sistem pomeni večjo virusno obremenitev in večje možnosti za razvoj virusa. Gupta, Konnova, et al. poročajo o pojavu odpornih različic SARS-CoV-2 pri bolnikih z oslabljenim imunskim sistemom po zdravljenju z monoklonskimi protitelesi (mAb). mAbs ciljajo samo na eno determinanto v virusnem proteinu Spike, kar je slabost takšne terapije pri zdravljenju mutagenega in variabilnega virusa. Zato je bilo mogoče pričakovati pojav odpornosti na mAb, vendar je njena dokumentacija pomembna, ker ima velike posledice za javno zdravje, saj se takšne odporne različice lahko širijo in uidejo imunosti na cepivo. Pri bolnikih z oslabljenim imunskim sistemom te ugotovitve kažejo na potrebo po kombiniranem zdravljenju s protivirusnimi zdravili in uporabo pripravkov s poliklonskimi protitelesi, kot je rekonvalescentna plazma.

cistanche tubulosa - izboljšanje imunskega sistema

Različice, odporne na zdravljenje

V tej številki revijeJCI, Gupta et al. (1) poročajo o sistematičnem pojavu različic SARSCoV-2, ki izražajo mutacije Spike pri bolnikih z oslabljenim imunskim sistemom, zdravljenih z različnimi monoklonskimi protitelesi proti Spike (mAbs) v različnih pandemičnih valovih. Protivirusne terapije na osnovi protiteles večinoma delujejo tako, da nevtralizirajo virione. Odpornost na nevtralizacijo je lahko bazalna ali se razvije po zdravljenju. Gupta et al. (1) kažejo, da je bila večina takih mutacij specifičnih za zdravljenje in je povzročila specifično odpornost na zdravljenje. Te ugotovitve so zelo vzporedne in potrjujejo prejšnja poročila o primerih in majhne serije primerov, ki poročajo, da je zdravljenje z mAb, kot je sotrovimab (2), mogoče izbrati za različice, odporne na zdravljenje, pri bolnikih z oslabljenim imunskim sistemom. Čeprav je neposredni klinični pomen ugotovitev Gupta et al. (1) otopel zaradi umika vseh terapij z anti-Spike mAb zaradi pojava odpornih podlinij Omicron, imajo njihove izkušnje dragocene posledice za druga in prihodnja protivirusna mAb. Glede na to, kar vemo iz zgodovine terapij na osnovi protiteles, mehanizma delovanja mAb in narave SARS-CoV-2, ki je nagnjena k mutacijam, bi lahko pričakovali pojav odpornosti proti zdravljenju z mAb pri bolnikih z oslabljenim imunskim sistemom. Dokazi, da se je ta odpornost pojavila z opazno pojavnostjo, imajo izjemne posledice za prihodnjo terapijo in politike javnega zdravja kot odgovor na pandemijo. Ker številne virusne okužbe, vključno s SARS-CoV-2, povzročijo kvazivrstni roj in vivo zaradi virusne replikacije, ki je nagnjena k napakam, vedno obstaja skrb, da bodo terapije izbrale variante pobega. Vsako mAb prepozna en sam epitop na virusnih površinskih antigenskih determinantah in imunsko oslabljeni bolniki imajo običajno višje izhodiščne virusne obremenitve in zakasnjen očistek virusa (kot so avtorji dokazali za SARSCoV-2). Takšna uganka ustvarja idealno pokrajino za odpornost, ki se pojavi pri zdravljenju (slika 1). Razmeroma enostavno je izbrati različice uhajanja protiteles in vitro z inkubacijo specifičnih mAbs z virusom, ki se razmnožuje, in ta postopek je bil izveden za virus Chikungunya (3), respiratorni sincicijski virus (RSV) (4) in SARS-CoV (5). ). Različice pobega se lahko pojavijo med zdravljenjem z mAb eksperimentalne okužbe z RSV pri podganah Cotton (6) ali s profilaktično predhodno izpostavljenostjo mAb pri ljudeh (7). Zato so ugotovitve Gupta et al. (1) niso presenetljive, vendar so velikega pomena glede na posledice za imunsko oslabljene bolnike s COVID-19 in na možne smeri pandemije.

rastlina cistanche krepi imunski sistem

Izzivi pri bolnikih z oslabljenim imunskim sistemom

Ko vstopamo v četrto leto pandemije COVID{0}}, se težave, povezane z okužbo s SARS-CoV-2 pri imunosupresiranih gostiteljih, pojavljajo kot morda najbolj pereč terapevtski problem in največji izziv za nadzor nad virus. COVID-19 pri bolnikih z oslabljenim imunskim sistemom predstavlja tri glavne izzive: (a) ti bolniki se ne odzivajo dobro na cepljenje, kar zmanjšuje možnosti za preprečevanje hude bolezni; (b) bolezen je lahko huda in okužba pogosto postane trdovratna, kar lahko vpliva na upravičenost do nadaljnjih terapij za osnovne bolezni, kot je rak; in (c) kot so poročali Gupta et al. (1) imajo imunsko oslabljeni bolniki višjo osnovno virusno obremenitev, ki lahko olajša pojav odpornosti na mAb. Izziv COVID-19 pri imunsko oslabelih bolnikih predstavlja zdravnikom težko terapevtsko možnost, zlasti ko okužba postane trdovratna. Ti posamezniki lahko potrebujejo več krogov terapije. Za razliko od imunokompetentnih bolnikov, ki se močno in učinkovito odzovejo na cepljenje, imajo ti posamezniki šibek imunski odziv in posledično terapije, kot so protivirusna zdravila z majhnimi molekulami, nimajo koristi od sočasne imunosti. Vendar pa vse monoterapije, ne glede na to, ali vključujejo mAbs ali protivirusna zdravila z majhnimi molekulami, tvegajo izbiro odpornih virusnih različic, ki bodo razveljavile njihovo učinkovitost.

cistanche tubulosa - izboljšanje imunskega sistema

Kliknite tukaj za ogled izdelkov Cistanche Enhance Imunity

【Vprašajte za več】 E-pošta:cindy.xue@wecistanche.com/Whats App: 0086 18599088692/Wechat: 18599088692

Pojav variant, odpornih na mAb, pri bolnikih z oslabljenim imunskim sistemom je tudi potencialna grožnja javnemu zdravju, saj so lahko te različice dovolj primerne, da se prenesejo na družinske člane (8) in zdravstvene delavce. Takšne različice, odporne proti mAb, bi lahko teoretično pokazale tudi povečano odpornost proti imunosti, ki jo povzroči cepivo, zaradi večjih sprememb proteina Spike. Pravzaprav obstaja zaskrbljenost, da je različica Omicron morda nastala zaradi kronične okužbe pri imunosupresiranem bolniku (9).

Slika 1. Izbira terapij z mAb za izhodne različice pri okužbi s SARS-CoV-2. (A) Okužba s SARS-CoV-2 z dovzetnimi virusnimi sevi (modri kvadratki in rombovi) ima več možnih izidov po terapiji z mAb, vključno s pojavom sevov, odpornih proti protitelesom (oranžni krogi). (B) Okužba z virusom, odpornim na mAb (oranžni krogi), lahko še dodatno diverzificira virusne seve (oranžni kvadratki in diamanti), pri čemer nastanejo sevi s potencialom, da se izognejo imunosti na cepivo in sprožijo dodatne valove okužb v populaciji.

Koristi bolnikom ob zmanjševanju tveganj za javno zdravje

V času tega pisanja so bile vse prej razpoložljive terapije z mAb neuspešne zaradi pojava različic, odpornih na protitelesa. Trenutno potekajo prizadevanja za razvoj dodatnih terapevtskih mAbs, vendar bi se tudi ta lahko izkazala za ranljiva za nastajajoče različice, razen če se razvoj odpornosti ublaži. Ena od možnosti za zmanjšanje verjetnosti, da posamezna različica izraža mutacije, ki omogočajo pobeg iz razpoložljivih mAb, je uporaba koktajlov mAb, ki ciljajo virus na različne epitope. Dokaz načela te strategije pri učinkovitem zmanjševanju pojava ubežnih mutantov je bil prikazan z virusom influence H5N1 pri miših, ki so prejele kombinacije mAbs (10). Vendar pa je bil pojav odpornih virusov iz koktajlov, sestavljenih iz dveh terapij, že dokazan (11–14), bolj odporne različice pa se bodo verjetno pojavile, ko je ena od komponent koktajla na začetku neučinkovita (15, 16). Morda bi lahko bili koktajli treh, kot so bili razviti, npr. za virus ebole (17), uspešnejši, vendar stroški ostajajo očitno vprašanje.

koristi cistanche za moške - krepitev imunskega sistema

Izguba mAbs za preprečevanje in zdravljenje COVID-19 je tragična glede na to, da so bila ta zdravljenja koristna za bolnike z oslabljenim imunskim sistemom, njihova odsotnost pa zdravnikom pušča manj možnosti pri soočanju z okužbami SARS-CoV-2. Pravzaprav ima veliko slabotnih bolnikov osnovne kontraindikacije za zdravilo Paxlovid in kratki razporedi, odobreni za zdravilo Paxlovid in remdesivir, morda ne bodo zadostovali za odpravo virusa. Na srečo imamo alternativo, ki je takoj na voljo v obliki COVID-19 rekonvalescentne plazme (CCP), ki je pokazala koristi pri umrljivosti pri imunsko oslabljeni populaciji v obdobju pred Omikronom (18–20). Pomembno je, da CCP, zbran iz cepiv, ohranja in vitro učinkovitost proti vsem nedavnim podlinijam Omicron (21, 22). In glede na visoko razširjenost okužbe pri cepljenih populacijah je takšnih CCP trenutno veliko. V nasprotju z mAbs je CCP poliklonski izdelek, ki vključuje protitelesa z različnimi specifičnostmi in efektorskimi funkcijami, zato je manj verjetno, da bo izbral protitelesa odporne različice. Pravzaprav je bil CCP uporabljen pri reševalnem zdravljenju imunsko oslabelih bolnikov, ki so med zdravljenjem z mAb razvili različice, odporne na protitelesa (23, 24). Eno pomembno opozorilo pri obravnavi terapij s protitelesi za COVID-19 pri imunsko oslabljenih posameznikih je, da je ta skupina bolnikov heterogena in moramo bolje razumeti, kateri bolniki bodo bolj verjetno imeli koristi (npr. seronegativni). Pandemija COVID-19 je pokazala, da so terapije s protitelesi lahko učinkovite, hkrati pa nas je spomnila, da so te bolj zapletene kot protivirusna zdravila z majhnimi molekulami. V prihodnje potrebujemo dodatne visokokakovostne študije, da se naučimo, kako optimalno uporabljati terapije, ki temeljijo na protitelesih, tako da lahko koristimo posameznim bolnikom, hkrati pa čim bolj zmanjšamo tveganja za javno zdravje za družbo zaradi pojava različic SARSCoV-2, ki se izogibajo imunosti.

koristi cistanche za moške - krepitev imunskega sistema

Reference

1. Gupta A, et al. Imunološki odzivi gostitelja olajšajo razvoj mutacij SARS-CoV-2 pri bolnikih, ki prejemajo zdravljenje z monoklonskimi protitelesi.J Clin Invest. 2023;133(6):e166032. 

2. Gliga S, et al. Hitra izbira sotrovimaba uide različicam pri imunsko oslabelih bolnikih, okuženih s SARS-CoV-2 Omicron. Clin Infect Dis. 2022;76(3):408–415. 

3. Lee CY, et al. Nevtralizacijske antigene virusa Chikungunya in neposreden prenos od celice do celice odkrijejo mutanti, ki so ubežali človeškim protitelesom.Patog PLoS. 2011;7(12):e1002390. 4. Zhao X, et al. Ubežni mutant respiratornega sincicijskega virusa, pridobljen in vitro, se upira profilaksi s palivizumabom pri bombažnih podganah.Virologija. 2004;318(2):608–612. 

5. Rockx B, et al. Pobeg pred nevtralizacijo človeških monoklonskih protiteles vpliva in vitro in in vivo na sposobnost koronavirusa hudega akutnega respiratornega sindroma.J okužba dis. 2010;201(6):946–955.

6. Zhao X, Sullender WM. In vivo selekcija respiratornih sincicijskih virusov, odpornih na palivizumab.J Virol. 2005;79(7):3962–3968. 

7. Zhu Q, et al. Analiza predkliničnih in kliničnih različic respiratornega sincicijskega virusa, odpornih na nevtralizacijo z monoklonskimi protitelesi palivizumab in/ali motavizumab.J okužba dis. 2011;203(5):674–682. 

8. Sabin AP, et al. Pojav in nadaljnji prenos različice SARS-CoV-2 E484K med gospodinjskimi stiki bolnika, zdravljenega z bamlanivimabom.Diagnostic Microbiol Infect Dis. 2022;103(1):115656. 

9. Kupferschmidt K. Od kod "čuden" Omicron?Znanost. 2021;374(6572):1179. 

10. Prabakaran M, et al. Kombinirano zdravljenje z uporabo himernih monoklonskih protiteles ščiti miši pred smrtonosno okužbo s H5N1 in preprečuje nastanek ubežnih mutantov.PLoS One. 2009;4(5):e5672. 

11. Vellas C, et al. Mutacije odpornosti pri različici omikron SARSCoV-2 po zdravljenju s tiksagevimabom in cilgavimabom.J Okuži. 2022;85(5):e162–e163. 

12. Choi B, et al. Obstojnost in razvoj SARSCoV-2 pri imunsko oslabljenem gostitelju.N Engl J Med. 2020;383(23):2291–2293. 

13. Clark SA, et al. Razvoj SARS-CoV-2 pri gostitelju z oslabljenim imunskim sistemom razkriva skupne mehanizme za nevtralizacijo.Celica. 2021;184(10):2605–2617. 

14. Ragonnet-Cronin M, et al. Genomsko prvo odkrivanje nastajajoče odpornosti na nova terapevtska sredstva za SARS-CoV-2 [prednatis]. Objavljeno na bioRxiv 15. julija 2022. https://doi. org/10.1101/2022.07.14.500063.

15. Focosi D, Tuccori M. Predpisovanje monoklonskih protiteles proti konicam pri bolnikih s COVID-19 z odpornimi različicami SARS-CoV-2 v Italiji.Patogeni. 2022;11(8):823. 

16. Anderson TS, et al. Dajanje monoklonskih protiteles anti-SARSCoV-2 po ponovnem dovoljenju Uprave ZDA za hrano in zdravila.JAMA Netw Open. 2022;5(8):e2228997. 

17. Mulangu S, et al. Naključno, nadzorovano preskušanje zdravil za zdravljenje bolezni virusa ebole.N Engl J Med. 2019;381(24):2293–2303. 

18. Thompson MA, et al. Povezava rekonvalescentne plazemske terapije s preživetjem pri bolnikih s hematološkimi raki in COVID-19.JAMA Oncol. 2021;7(8):1167–1175. 

19. Denkinger CM, et al. Plazma, ki vsebuje protitelesa proti SARS-CoV-2, izboljšuje rezultate pri bolnikih s hematološkim ali solidnim rakom in hudo obliko bolezni COVID-19: randomizirano klinično preskušanje.Nat Rak.2022;4(1):96–107. 

20. Senefeld JW, et al. COVID-19 rekonvalescentna plazma za zdravljenje imunsko oslabljenih bolnikov: sistematični pregled in metaanaliza.JAMA Netw Open. 2022;6(1):e2250647. 

21. Sullivan DJ, et al. Analiza titrov anti-Omicron nevtralizirajočih protiteles v različnih virih rekonvalescentne plazme.medRxiv. 2022;13(1):6478. 

22. Sullivan DJ, et al. Plazma tako po okrepljenem cepljenju s SARS-CoV-2 kot po bolezni COVID-19 močno nevtralizira BQ1.1 in XBB [preprint]. Objavljeno na bioRxiv 16. decembra 2022. https://doi. org/10.1101/2022.11.25.517977.

23. Pommeret F, et al. Terapija z bamlanivimabom + etesevimabom inducira SARS-CoV-2 imunske ubežne mutacije in sekundarno klinično poslabšanje pri bolnikih s COVID-19 z malignostmi celic B.Ann Oncol. 2021;32(11):1445–1447. 

24. Destras G, et al. Bamlanivimab kot monoterapija pri dveh imunsko oslabljenih bolnikih s COVID-19.Lancetni mikrob. 2021;2(9):e424.