Kontakt:jerry.he@wecistanche.com

Mikhail v Blagosklonny

biologija celičnega stresa; Inštitut za raka Roswell Park; Buffalo, NY ZDA

Ključne besede: rak, staranje, gerokonverzija, gerosupresija, rapamicin, rapalogi, mTOR

Nedavna prelomna odkritja so pokazala, da so iGF- 1, Ras, MeK, AMPK, TSC1/2, FOXO, Pi3K, mTOR, S6K in NFκB vključeni v proces staranja. To je izjemno, ker so iste signalne molekule, onkoproteini in tumorski supresorji, dobro znane tarče za zdravljenje raka. Poleg tega so bila že razvita zdravila proti raku, namenjena nekaterim od teh ciljev. Ta arzenal bi se lahko potencialno uporabil zaproti staranjuintervencije (glede na to, da so podobne signalne molekule vpletene v raka in staranje). pri raku intrinzična in pridobljena odpornost, heterogenost tumorja, prilagoditev in genetska nestabilnost rakavih celic ovirajo proti raku usmerjeno terapijo. Ampak zaproti staranjuaplikacije, so te ovire nepomembne. Na primer odproti staranjuposegi bi morali biti usmerjeni na normalne postmitotične celice, ni pričakovati selekcije za odpornost. V majhnih odmerkih lahko nekatere učinkovine upočasnijo staranje in s starostjo povezane bolezni. pomembno pa je, da lahko upočasnitev staranja odloži raka, ki je bolezen, povezana s staranjem.

Cistanche deluje proti staranju

Uvod

V zadnjih treh desetletjih je bilo identificiranih na stotine potencialnih tarč, povezanih z rakom (onkotarč), in razvita terapija. Nekatera od teh onkotarčnih zdravil so bila odobrena za zdravljenje raka. Prvi in ​​še vedno eden najbolj spektakularnih primerov je imatinib (Gleevec), ki cilja na Bcr-Abl, PDGFR in c-kit (Ref).1-5 Klinična uporaba imatiniba je razkrila omejitve ciljne terapije, kot je selekcija za odpornost,1,2,6, kar je dejansko predvidljivo na teoretičnih osnovah.7 Poleg tega je odpornost na onkotarčna zdravila pogosto povezana z zelo malignim in agresivnim vedenjem raka.8,9 To spremlja napredovanje raka. Obstaja več strategij za premagovanje nekaterih od teh ovir4,10,11 in celo za njihovo izkoriščanje.12,13 Tukaj razpravljam o tem, da je mogoče raziskati onkotarčna zdravila za zaviranje procesa staranja (ničelna supresija). Na primer, selektivna zdravila proti raku podaljšujejo življenjsko dobo pri drozofilah.14 Na prvi pogled se to morda zdi paradoksalno, glede na to, da (a) klasična zdravila proti raku povzročajo poškodbe DNK in beljakovin in (b) naj bi staranje poganjalo kopičenje škode. Vendar onkotarčna sredstva ne povzročajo poškodbe DNK ali beljakovin, temveč zavirajo transdukcijo signala. Drugič, pojavljajo se dokazi, da staranja ne poganjajo poškodbe, temveč poti zaznavanja in signaliziranja, ki urejajo celični metabolizem in rast.15-17 In te signalne poti so enake onkogenim potem, ki povzročajo raka.18 Onkotarče so vključene v celična serokonverzija, dolgoživost organizma in bolezni, povezane s starostjo.

Celična gerokonverzija

Hranila, rastni faktorji, vnetni citokini, inzulin in drugi hormoni aktivirajo pot mTOR (tarča rapamicina pri sesalcih).{0}} Ko je celični cikel ustavljen, čezmerno aktivirani poti MAPK in mTOR povzročita rast celic, kar vodi do starajoči se fenotip.24 Za starajoči se fenotip je značilna velika, ravna celična morfologija (hipertrofija), celične hiperfunkcije, kot sta hipersekrecija in proinflamacija, ter povečana lizosomska aktivnost in kopičenje lipidov.24-33 Stareče celice imajo povečane ravni ciklin D1. Kljub hipermitogenemu pogonu je replikativni (regenerativni) potencial nizek.24,34 Pretvorbo iz mirovanja ali reverzibilne zaustavitve celičnega cikla v staranje imenujemo gerogena pretvorba (gerokonverzija).18,35 Zaviralci PI-3K/mTOR poti zavirajo gerokonverzijo.34-42 Tako prekomerna stimulacija mirujočih celic spodbuja gerokonverzijo. V organizmu je gerokonverzija povezana s spremembami homeostaze, ki pospešujejo starostne bolezni, ki vodijo v smrt organizma.

Enkratni cilji in dolgoživost

Številni geni vplivajo na staranje pri kvasovkah, črvih, muhah in sesalcih. Inaktivacija Ras, PI-3K, TOR in S6K podaljša življenjsko dobo. Poti pro-staranja antagonizirajo gerosupresorji, kot so PTEN, AMPK, TSC1/2, sirtuini in p53, ki so znani tudi kot zaviralci tumorjev.47-63 Pot IGF-1/PI3K/mTOR/S6K je vpleten v bolezni, povezane s staranjem, kot so ateroskleroza, hipertrofija organov, diabetični zapleti in nevrodegeneracija.64-72

Pogoste tarče pri raku in staranju

Za zdravljenje raka so testirali številne učinkovine, ki delujejo na mTOR, PI{0}}K, receptorje rastnega faktorja in sorodne tirozin kinaze, Ras, Raf in B-Raf, S6K, MEK1/2.73-86 mTOR pot se pri raku skoraj obvezno aktivira.18 Ko je celični cikel blokiran, mTOR poganja gerokonverzijo. Ko je celični cikel aktiviran, mTOR poganja rast in je vključen v maligni fenotip. Zato je treba pri raku onemogočiti nadzor celičnega cikla, na primer zaradi izgube p53, p16, p27 ali Rb. Omeniti velja, da p53 zavira napredovanje celičnega cikla in pot mTOR.18,36,87-90 Rapalogi (rapamicin in njegovi analogi), ki ne le zavirajo mTOR, ampak tudi upočasnjujejo celični cikel, delno nadomeščajo p53.18

Rapalogi

Rapamicin (sirolimus) in njegovi analogi (everolimus, temsirolimus in deforolimus) vežejo FKBP12 in tako zavirajo kompleks mTOR 1 (mTORC1).91-93 Rapalogi so zdravila proti raku.20,22,94-103 Rapamicin (sirolimus) in everolimus zmanjšata pojavnost raka pri bolnikih z ledvičnim presadkom.104-107

Temsirolimus in everolimus sta odobrena za zdravljenje karcinoma ledvičnih celic, raka dojke, napredujočih nevroendokrinih tumorjev trebušne slinavke in subependimalnega gigantoceličnega astrocitoma ter ju preiskujejo glede številnih drugih malignomov.94-111 Poleg tega ATP-kompetitivni zaviralci TOR kinaza je podvržena kliničnim preskušanjem. Za razliko od rapalogov zavirajo tako mTOR kompleks 1 kot mTOR kompleks 2 ter tudi od rapamicina neodvisne funkcije mTORC1.79,112-121

Inhibitorji Akt in PI3K

Izločitev PI3K podaljša življenjsko dobo C. elegans skoraj 10-krat.122 In PI3K je ena najbolj obetavnih onkotarč123-131. Mutacije v PI3K olajšajo invazijo in metastaze. Zaviralci majhne molekule PI3K so preprečili nastanek metastaz pri miših, ne pa tudi ksenotransplantatov ali primarnih intraabdominalnih tumorjev.132 Perifozin, zaviralec Akt, je mogoče varno dajati, vendar nima zadostne učinkovitosti proti raku pri bolnikih z rakom.133-135

MEK in zaviralci Raf

Trametinib, zaviralec MEK, je bil odobren za zdravljenje melanoma.136 Trametinib je v primerjavi s kemoterapijo izboljšal stopnjo preživetja brez napredovanja bolezni in splošno preživetje pri bolnikih, ki so imeli metastatski melanom z mutacijo BRAF (V600E ali V600K).137 MEK zaviralci so tudi podvrženi številnim kliničnim preskušanjem sami in v kombinacijah. Drugi zaviralci MEK v kliničnem razvoju so selumetinib, pimasertib, trametinib, PD-0325901, TAK733, MEK162, RO5126766, WX-554, RO4987655, GDC-0973 in AZD8330.136,138,139 Tudi zaviralci MEK se lahko kombinira z onkotarčnimi zdravili.140,141 Odpornost in navzkrižna odpornost sta pogosti142-144

Čeprav imajo zaviralci BRAF in MEK dokazane klinične koristi pri melanomu, večina bolnikov razvije odpornost. Odpornost na zdravljenje z zaviralci kinaze BRAF je povezana z reaktivacijo poti MAPK. Kombinirano zdravljenje z dabrafenibom, zaviralcem BRAF, in trametinibom, zaviralcem MEK, lahko izboljša preživetje brez napredovanja bolezni.145 ​​Vendar lahko mehanizmi odpornosti na zaviralce BRAF povzročijo tudi odpornost na zaviralce MEK in kombinirano terapijo.142,146,147 Odpornost je lahko povezana z Aktivacija MAPK in S6 kinaze. Kombinacija dabrafeniba, trametiniba in zaviralca PI3K/mTOR GSK2126458 lahko zavre rast tumorja.143 Pomembno je omeniti, da lahko monoterapija z zaviralcema RAF vemurafenibom in sorafenibom povzroči proliferacijo kožnega epitelija (keratoza pilaris, seboroična keratoza, verruca Vulgaris, aktinična keratoza , keratoakantom in ploščatocelični karcinom).148 Medtem ko so zaviralci RAF učinkoviti proti melanomom z mutacijami BRAF V600E, lahko povzročijo keratoakantome in kožne ploščatocelične karcinome z izbiro celic, ki so bile pripravljene z RAS. Inhibicija MEK skupaj z RAF prepreči nastanek teh tumorjev.149 Zaradi potencialne selekcije za Ras-mutantne celice je malo verjetno, da bi lahko zaviralce Raf uporabili zaproti staranjuaplikacije.

Cistanche imaproti staranjuučinek

Preprečevanje raka

Predlog, da se ciljna sredstva lahko uporabljajo za preprečevanje raka, ni nov. Kljub temu je bilo mišljeno, da bi morala ta zdravila, specifična za raka, ciljati posebej na predmaligne in maligne celice. Tukaj razpravljam o zelo drugačnem pristopu. Teoretično lahko nekatera onkotarčna sredstva preprečijo raka, če upočasnijo proces staranja in zavirajo gerokonverzijo. Pomembno je, da tak pristop ne zahteva neposrednega ciljanja na maligne celice. Kemoprevencija zaradi gerosupresije ni odvisna od mutacijskega profila rakavih celic ali od katerih koli značilnosti rakavih celic. Na primer, če rapamicin zavira staranje, bo preprečil kakršen koli rak, vključno s tistimi z mutacijami p53 in Rb ali aktivacijo ErbB. Pravzaprav rapamicin preprečuje raka pri miših s p53-pomanjkanjem in pomanjkanjem Rb150-153 ter običajne vrste raka pri normalnih miših.154-160 Metformin, ki vpliva na pot mTOR in upočasni staranje , prav tako preprečuje različne vrste raka.161-165 Celično staranje povzroča nagnjenost k raku18,166-169 in CR lahko zmanjša celično staranje.

Omejitev kalorij (CR) upočasnjuje staranje. CR upočasni raka pri ljudeh in drugih sesalcih. Vse, kar upočasni staranje (na primer omejevanje kalorij in genetske manipulacije), tudi odloži raka.170-175 To predvideva, da bodo zdravila, ki upočasnijo proces staranja, odložila ali preprečila raka.176