Spolni dimorfizem kortikosteroidnega signaliziranja med razvojem ledvic

Povzetek:Spolni dimorfizem vključuje razlike med biološkimi spoli, ki presegajo spolne značilnosti. Pri sesalcih so bile dokazane razlike med spoloma glede različnih bioloških procesov, vključno s krvnim tlakom in nagnjenostjo k razvoju hipertenzije zgodaj v odrasli dobi, kar je lahko odvisno od zgodnjih dogodkov med razvojem in v neonatalnem obdobju. Nedavne študije kažejo, da imajo kortikosteroidne signalne poti (vključno z glukokortikoidnimi in mineralokortikoidnimi signalnimi potmi) izrazito tkivno specifično izražanje in regulacijo v tem specifičnem časovnem oknu na način, ki je odvisen od spola, predvsem vledvica. Ta pregled opisuje dokaze o izražanju razlike med spoloma in aktivaciji ledvičnih kortikosteroidnih signalnih poti pri plodu sesalcev in novorojenčku, od miši do človeka, ki lahko daje prednost mineralokortikoidnemu signaliziranju pri ženskah in glukokortikoidnemu signaliziranju pri moških. Določitev učinkov takšnih razlik lahko osvetli kratkoročne in dolgoročne patofiziološke posledice, izrazito za moške.

Ključne besede:aldosteron; kortizol; mineralokortikoidne in glukokortikoidne receptorje; novorojenčki;ledvica; razvoj;spolnodimorfizem

Kontakt:ali.ma@wecistanche.com

Kliknite za maca ginseng cistanche morski konjiček za delovanje ledvic

1. Uvod

Kortikosteroidi (mineralni kortikosteroidi in glukokortikosteroidi) so ključni hormoni, ki sodelujejo pri delovanju številnih tkiv pri vzdrževanju homeostaze. Njihovo glavno delovanje je odvisno od njihove vezave na mineralokortikoidne in glukokortikoidne receptorje (MR oziroma GR). Nedavne študije so poudarile določeno časovno okno medledvicarazvoj, ki je med sesalci dobro ohranjen, kjer imajo kortikosteroidne signalne poti specifičen vzorec izražanja in regulacije, v povezavi s prilagajanjem ploda in novorojenčka pri prehodu iz vodnega v zračno okolje. Ta pregled bo najprej predstavil kratek opis mineralokortikoidnih in glukokortikoidnih signalnih poti (od biosinteze aldosterona in kortizola do mehanizmov regulacije in delovanja MR in GR) medledvicarazvoj. Poseben poudarek bo na nedavnih študijah, ki poudarjajo spolno dimorfno izražanje, ki ima lahko patofiziološki učinek, zlasti pri samcih/dečkih, ki imajo v neonatalnem obdobju večje težave pri prilagajanju in so izpostavljeni večjemu tveganju za razvoj zgodnje hipertenzije pozneje v življenju.

2. Mineralokortikoidna signalna pot

2.1. Regulacija sinteze aldosterona

Aldosteron, steroidni hormon, ki ga izloča Zona Glomerulosa (ZG), zunanja plast skorje nadledvične žleze, je ključnega pomena za vzdrževanje homeostaze telesnih tekočin in elektrolitov z zadrževanjem natrija in s tem nadzira krvni tlak [1]. Ker nadledvična žleza nima zmožnosti shranjevanja aldosterona, ko je ta proizveden, je regulacija njegovega izločanja neločljivo povezana s transkripcijsko aktivacijo in post-transkripcijskimi modifikacijami steroidogenih encimov. Akutno nastajanje aldosterona nadzoruje zgodnja regulativna stopnja privzema holesterola in pretvorbe v pregnenolon, ki je posredovana s povečano ekspresijo in fosforilacijo steroidogenega akutnega regulatornega proteina StAR (kodiranega z genom STAR). Pozni regulativni korak, ki nadzira izražanje encimov biosinteze, zlasti CYP11B2 (aldosteron sintaza, kodirana z genom CYP11B2), uravnava kronično proizvodnjo aldosterona [2]. Biosintezo aldosterona v ZG fiziološko uravnavajo angiotenzin II (Ang II), kalij (K plus) in v manjši meri adrenokortikotropni hormon (ACTH). Druge bioaktivne spojine (serotonin, leptin, endotelin, dušikov oksid, kateholamini, atrijski natriuretični peptid, nevropeptidna substanca P), ki jih sproščajo adipociti, mastociti, kromafinske celice ali živčni končiči, ki se nahajajo blizu celic ZG, so prav tako dokazali, da stimulirajo izločanje aldosterona. 3,4]. Stimulacija renin-angiotenzinskega sistema (RAS) se sproži s povečano simpatično aktivnostjo, zmanjšanim perfuzijskim tlakom v ledvičnih aferentnih arteriolah ali zmanjšano vsebnostjo natrija v makuli densi distalnih tubulov ledvic, kar povzroči sproščanje renina iz jukstaglomerularnih celic . Nato renin pretvori krožeči angiotenzinogen, ki ga proizvajajo jetra, v angiotenzin I (Ang I), ki ga nato razcepi encim za pretvorbo angiotenzina (ACE), da nastane oktapeptid Ang II. Vezava Ang II na njegov receptor AT1 (AT1R) sproži sproščanje kalcija iz znotrajceličnih zalog, ki je glavni dejavnik izločanja aldosterona [3]. Majhna povečanja zunajceličnega K plus depolarizirajo celico glomeruloze, prav tako povečajo dotok kalcija skozi napetostno odvisne kalcijeve kanale, ki stimulirajo CYP11B2 in transkripcijo StAR [5]. Nazadnje, sam ACTH stimulira izločanje aldosterona akutno in prehodno, vendar v manjši meri kot Ang II in K plus. Vezava ACTH na njegov melanokortinski receptor 2 (MC2R) stimulira izražanje StAR z aktivacijo adenilat ciklaze [6]. Med razvojem pride do proizvodnje fetalnega aldosterona v definitivni coni, ki je nasprotna ZG nadledvične skorje odraslega. Medtem ko se izražanje StAR in drugih pomembnih encimov med nosečnostjo postopoma povečuje [7], se izražanje CYP11B2 pojavi šele okoli 24. gestacijskega tedna (GW) [8]; nato se poveča in ob rojstvu doseže podobne ravni kot pri odraslih nadledvičnih žlezah [9]. Zaznavne koncentracije aldosterona v plazmi najdemo pri nedonošenčkih že pri 25 GW [10], vendar proizvodnja aldosterona ostane nizka do 30 GW [9]. Koncentracija aldosterona se nato poveča do poroda [10] v povezavi s fetalno neosintezo [11]. Noben spolni dimorfizem ni bil dokazan glede ravni aldosterona v plazmi pri plodu ali ob rojstvu [12].

2.2. Mineralokortikoidni receptor (MR)

2.2.1. Različice genov, transkriptov in beljakovin

MR spada v superdružino jedrskih receptorjev, ki posredujejo pri zadrževanju natrija pri aldosteronu v distalnem nefronu [13]. Ta transkripcijski faktor je kodiran z genom NR3C2, ki se pri ljudeh nahaja na lokusu 4q31.1–4q31.2 [14,15] in kodira protein z 984 aminokislinami (≈107 kDa) [16], organiziran v štiri različne strukturne domene: N-terminalna domena (NTD), DNA vezavna domena (DBD), zgibna regija in ligand-vezavna domena (LBD). Pokazalo se je, da so funkcije MR modulirane s spojnimi različicami, ki nimajo eksona 6 ali obeh eksonov 5 in 6 [17,18]. Dve glavni različici človeškega MR, imenovani MRA in MRB, nastaneta z alternativnimi začetnimi mesti prevajanja iz metionina 1 oziroma 15. Te različice MR kažejo različne transaktivacijske sposobnosti in vitro [19].

2.2.2. Mehanizmi regulacije izražanja in aktivnosti MR

Dva alternativna promotorja poganjata ekspresijo gena NR3C2 [20], proksimalni promotor P1, ki je transkripcijsko aktiven v vseh ciljnih tkivih MR, in distalni promotor P2, ki je šibkejši in transkripcijsko aktiven v centralnem živčnem sistemu v določenih razvojnih fazah oz. fiziološke situacije [21]. Posebej zanimivo je, da je izražanje tega jedrnega receptorja, ki transkripcijsko uravnava vodno in natrijevo ravnovesje, nadzorovano tudi na post-transkripcijski ravni z osmotskim tonusom, predvsem v distalnih delih nefrona, kjer prevladujejo velike razlike v zunajcelični toničnosti [22]. ]. Dejansko se ravni transkripta MR zmanjšajo pod hipertoničnostjo po rekrutaciji RNA vezavnega proteina (RBP) Tis11b (tetradekanoil forbol acetat inducibilno zaporedje 11b), ki fizično sodeluje z 30 -neprevedeno regijo (30 -UTR) transkripta MR , s čimer modulira svoj promet mRNA kot odziv na osmotski stres [23]. Nasprotno pa se ravni transkriptov MR povečajo pod hipotoničnostjo zaradi rekrutacije humanega antigena R (HuR), drugega RBP, ki medsebojno deluje z MR 30 -UTR v citoplazmi ledvičnih celic, da stabilizira in poveča ravni MR, s čimer modulira MR signalizacija [24]. Kopičenje dokazov zdaj poudarja ključno vlogo mikroRNA (miRNA), dodatnega razreda posttranskripcijskih regulatorjev, pri nadzoru izražanja MR v ledvicah [25, 26]. Poleg teh regulativnih mehanizmov sta aktivnost in signalizacija MR modulirana tudi s posttranslacijskimi modifikacijami, kot so ubikvitilacija, SUMOilacija, fosforilacija in acetilacija [13,27].

3. Glukokortikoidna signalna pot

3.1. Glukokortikoidni hormoni in hipotalamično-hipofizno-nadledvična os

Glukokortikoidni hormoni (kortizol in kortikosteron pri glodavcih) so efektorski hormoni osi hipotalamus-hipofiza-nadledvična žleza (HPA) nevroendokrinega sistema in jih proizvaja nadledvična cona fasciculata (ZF). Kot pri vseh steroidnih hormonih se sinteza kortizola začne iz holesterola in je kritično odvisna od proteina StAR, ki omogoča hiter iztok holesterola v mitohondrije. Nato mitohondrijski encim, citokrom P450scc, kodiran z genom CYP11A1, cepi stransko verigo holesterola na pregnenolon. Pregnenolon pasivno difundira v endoplazmatski retikulum in se pretvori v progesteron z 2–3 -hidroksisteroid dehidrogenazo/∆5-∆4 izomerazo (3 HSD2), ki jo kodira gen HSD3B2. Specifično izražanje P450c17 (kodira ga gen CYP17A1) katalizira 17 -hidroksilacijo progesterona v 17OH progesteron (17OHP). Nato se mikrosomski P450c21 in mitohondrijski P450c11 (kodiran z genom CYP11B1) zaporedno pretvorijo 17OHP v 11-deoksikortizol in nato v kortizol. Pri glodavcih ZF manjka P450c17, progesteron pa je 21- in 11 -hidroksiliran, da nastane kortikosteron namesto kortizola kot prevladujočega glukokortikoida pri teh vrstah [2]. Sinteza glukokortikoidov je različno regulirana v pred- in postnatalnih nadledvičnih žlezah. Pri odraslih je proizvodnja glukokortikoidov kritično nadzorovana z aktivnostjo osi HPA. Različni dražljaji, kot so stres, bolezen ali cirkadiani ritem, aktivirajo sproščanje kortikotropin-sproščujočega hormona (CRH) iz hipotalamusa, ki stimulira sprednjo hipofizo in sprošča ACTH. ACTH deluje na MC2R v ZF nadledvične žleze, da inducira sintezo kortikosteroidov iz holesterola. Po drugi strani krožeči glukokortikoidi izvajajo povratni regulatorni učinek na hipotalamus in na hipofizo, da zavirajo sproščanje CRH oziroma ACTH [2]. Fetalne nadledvične žleze so sposobne steroidogeneze kmalu po nastanku okoli 7. GW. Istočasno začne hipofiza proizvajati ACTH. Izločanje kortizola se poveča do vrha pri 8–9 GW; nato se zmanjša do 14 GW. To ciklično izločanje glukokortikoidov s strani fetalnih nadledvičnih žlez ni pod nadzorom ACTH, kot pri odraslih [28]. Ravni ACTH v tem obdobju ostanejo nespremenjene in spodbujajo nadledvične žleze, da proizvajajo androgene. Ekspresija 3 HSD2, ki doseže vrh pri 9 GW, se nato zmanjša skozi večji del drugega trimesečja, kar vodi do zmanjšanja sinteze glukokortikoidov. Pri 24 GW se ekspresija 3 HSD2 in izločanje glukokortikoidov nadaljujeta. Kortizol se poveča v tednih pred rojstvom in igra ključno vlogo pri diferenciaciji in funkcionalnem razvoju več organov, kot so pljuča [29]. Domneva se, da je spolni dimorfizem v aktivnosti osi HPA prisoten v zgodnjem otroštvu. V metaanalizi je bilo domnevano, da je bazalna aktivnost osi HPA večja pri dečkih pred 8. letom starosti, kar je bilo ocenjeno z ravnmi kortizola v slini [30]. Po 8 letih se je zdelo, da se je ta trend obrnil, kar kaže na spolno specifičen razvoj presnove kortizola okoli pubertete [31] in možen učinek programiranja zgodnjega življenja [32]. Vendar pa ob rojstvu med deklicami in dečki ni bilo opaziti nobene razlike glede bazalne ravni kortizola v plazmi [33]. Presnova kortizola je odvisna od aktivnosti jetrnih reduktaz obroča A (5- in 5- -reduktaze) in izoencimov 11beta-hidroksisteroid dehidrogenaze (11HSD). Encim 11 HSD1 se večinoma izraža v jetrih in maščobnem tkivu ter regenerira kortizol iz njegove neaktivne spojine kortizona. Encim 11 HSD2 katalizira obratno reakcijo v epitelijskih celicah ledvic (glejte poglavje 4.2). V odrasli dobi je bilo ugotovljeno, da imajo ženske nižjo stopnjo izločanja metabolitov kortizola z urinom v primerjavi z moškimi, kar je bilo pripisano manjšemu zmanjšanju obroča A [34]. Ta spolna razlika v presnovi kortizola se začne okoli pubertete, v starosti 10–11 let [31, 35], in se ohranja pri starejših osebah, kar kaže na regulativne mehanizme, ki so delno neodvisni od gonadnih steroidov [36].

3.2. Glukokortikoidni receptor

3.2.1. Različice genov, transkriptov in beljakovin

GR je ustanovni član superdružine jedrskih receptorjev. Ta transkripcijski faktor, podoben MR, vsebuje 4 glavne domene, NTD, DBD, LBD in zgibno regijo (HR) med DBD in LBD [37]. Kodiran je z genom NR3C1, ki se nahaja na kromosomu 5 (5q31) pri ljudeh. Gen NR3C1 vsebuje vsaj 10 eksonov [38]. Alternativno spajanje eksona 9 proizvaja dve glavni različici proteina, GR, ki je od aktivnega liganda odvisna varianta, in GR, ki je od liganda neodvisna varianta, ki ima dominantno negativen učinek [39]. GR je protein z dolžino 777 aminokislin [40]. Protein GR vsebuje mesta za posttranslacijske modifikacije, kot sta SUMOilacija ali fosforilacija, ki vplivata na njegove transaktivacijske sposobnosti. 3.2.2. Mehanizmi regulacije ekspresije in aktivnosti GR GR je prisoten v skoraj vseh celicah, vendar je občutljivost na glukokortikoide odvisna od tkiva in delno posredovana z regulacijo ekspresije GR. Ta regulacija poteka na transkripcijski ravni z dvema glavnima mehanizmoma: alternativnim spajanjem 1. eksona in spremenljivostjo dolžine N-terminalne domene. Prvi in ​​neprevedeni ekson vsebuje devet donorskih mest za spajanje, dobro ohranjenih med vrstami, ki ustrezajo mestom prejemnikov spoja na eksonu 2 [41], vsako pod nadzorom specifičnega promotorja. Posledica te variabilnosti so alternativne izooblike mRNA, ki se razlikujejo po svojih 50 -UTR regijah. Izražanje teh izooblik mRNA je tkivno specifično. 2. ekson vsebuje osem različnih začetnih kodonov, ki kodirajo osem variant GR (GR-A, GR-B, GR-C1, GR-C2, GR-C3, GR-D1, GR-D2 in GR-D3) . Te variante imajo enako afiniteto do liganda, vendar se razlikujejo po sposobnosti transaktivacije in ciljnih genih, le z<10% of="" them="" common="" to="" all="" variants="" [42].="" 4.="" mechanism="" of="" corticosteroids="" action="" in="" renal="" principal="" cells="" 4.1.="" subcellular="" distribution="" in="" renal="" principal="" cells,="" corticosteroid="" hormones="" enter="" by="" passive="" diffusion="" and="" bind="" their="" respective="" receptor:="" aldosterone="" to="" the="" mr="" and="" cortisol="" (or="" corticosterone)="" to="" the="" gr.="" in="" the="" absence="" of="" ligands,="" corticosteroid="" receptors="" are="" associated="" with="" chaperone="" proteins="" [43–46],="" which="" protect="" receptors="" from="" degradation="" and="" maintain="" a="" conformation="" suitable="" for="" binding="" to="" ligands.="" thereafter,="" the="" binding="" of="" either="" ligand="" induces="" the="" dissociation="" of="" these="" chaperone="" proteins="" and="" conformational="" changes="" of="" mr="" and="" gr.="" 4.2.="" mineralocorticoid="" selectivity="" given="" the="" homology="" existing="" between="" the="" structure="" of="" aldosterone="" and="" cortisol/="" corticosterone,="" the="" high="" homology="" between="" mr="" and="" gr="" (their="" dbd="" and="" lbd="" have="" 94%="" and="" 57%="" homology,="" respectively="" [47]),="" and="" similar="" affinity="" of="" both="" receptors="" for="" glucocorticoid="" hormones,="" mr="" would="" be="" expected="" to="" be="" permanently="" occupied="" by="" glucocorticoid="">

Dejansko so koncentracije kortizola v plazmi do 100- do 1000-krat višje od koncentracije aldosterona pri sesalcih. Vendar pa je nedovoljena okupacija MR z glukokortikoidnimi hormoni v ledvičnih celicah in drugih epitelijskih celicah omejena z delovanjem 11 HSD2 [48–50]. Ta encim oksidira funkcijo alkohola, ki jo prenaša ogljik 11 glukokortikoidnih hormonov, v ketonsko funkcijo in tako proizvede 11 dehidrogeniranih derivatov (kortizon pri ljudeh in 11-dehidrokortikosteron pri glodavcih), ki imajo malo ali nič afinitete za MR ali celo za GR [48]. Tako 11 HSD2 omogoča aldosteronu, da selektivno deluje na MR v epitelijskih celicah, da specifično izvaja svoje biološke učinke na reabsorpcijo natrija (slika 1). Poleg tega lahko MR razlikuje med aldosteronom in kortizolom, ker so stopnje disociacije veliko hitrejše pri glukokortikoidih kot pri aldosteronu. Do izrazitih interakcij med NTD in LBD pride, ker kompleks aldosteron-MR prevzame strukturno konformacijo, ki se nekako razlikuje od kompleksa glukokortikoid-MR [51]. Končno se je pokazalo, da lahko narava liganda spremeni tudi cikličnost interakcije med kompleksom ligand-receptor z elementi, ki se odzivajo na DNA [52].

4.3. Zavezovanje promotorjev in zaposlovanje koregulatorjev

Ko je enkrat v jedru, se kompleks aldosteron-MR veže večinoma kot homodimeri na mineralokortikoidne odzivne elemente (MRE), ki se nahajajo v regulativnih regijah ciljnih genov MR [53]. Nato MR medsebojno deluje, na cikličen, zaporedni in/ali kombinatorni način [52], s transkripcijskimi koregulatorji [54] in nekaterimi bazalnimi transkripcijskimi faktorji ali komponentami mehanizma za izboljšanje transkripcijske aktivacije in olajšanje preoblikovanja kromatina, ki vključuje acetilacijo/metilacijo histona. [53]. Zanimivo je, da so Le Billan et al. uporabili celice HK GFP-MR, človeško ledvično celično linijo, ki je brez 11 HSD2, da bi dešifrirali ustrezen prispevek MR/GR in aldosterona/kortizola pri signalizaciji ledvičnih kortikosteroidov. Ti avtorji so predložili dokaze, da MR in GR dinamično in ciklično delujeta na istem ciljnem promotorju na genu Period cirkadianega proteina 1 (PER1) v specifičnem in ločenem transkripcijskem podpisu, tako da se vežeta kot homo- ali heterodimeri [52]. V jedru lahko GR veže tudi specifične sekvence, imenovane Glucocorticoid Response Elements (GRE). V vsaki vrsti celice GR veže različne GRE. Vezava na GRE aktivira rekrutiranje kompleksov za preoblikovanje kromatina in koregulatorjev, kot je koaktivator steroidnih receptorjev -1 (SRC-1), kar omogoča tvorbo kompleksa za začetek transkripcije. Poročali so tudi o negativnem GRE (nGRE), ki je odgovoren za trans-represijo ciljnih genov. Vezava na nGRE preprečuje dimerizacijo in omogoča rekrutiranje corepressorjev, kot sta NCoR ali SMRT [55]. GR lahko posreduje tudi trans-represijo ciljnih genov s privezovanjem, kot je opisano za MR [53] prek interakcij z drugimi transkripcijskimi faktorji, kot sta NF-κB ali AP-1 brez neposredne vezave na DNA [56].

4.4. Ciljni geni MR in GR

V nefronu, občutljivem na aldosteron, MR sodeluje pri nadzoru ravnotežja soli s spodbujanjem izražanja ionskih prenašalcev, kot sta epitelijski Na plus kanal (ENaC) [57] in Na plus, K plus -ATPazna črpalka [58]. Ti prenašalci omogočajo transepitelno reabsorpcijo natrija iz lumna v intersticij. Aldosteron prav tako stimulira z aktivacijo MR zgodnjo ekspresijo serumske in z glukokortikoidi regulirane kinaze 1 (SGK1) [59], ki fosforilira ubikvitin ligazo Nedd4-2, ta pa nadzira pridobivanje ENaC iz apikalne membrane . V ledvicah so bili identificirani tudi drugi ciljni geni, vključno s serin/treonin kinazo brez lizin K kinaze (KS-WNK1) [60], N-myc navzdol reguliranim genom 2 (NDRG2) [61], glukokortikoidnim Induciran protein leucine Zipper (GILZ) [62], ki prav tako igra ključno vlogo v zgodnji fazi aldosteronskih odzivov [13] (slika 1). Pred kratkim je bilo dokazano, da aldosteron uravnava ritmičnost ledvične reabsorpcije natrija s spodbujanjem zgodnjega izražanja gena PER1 [63]. Poročali so tudi, da se lahko MR posredno veže na prepoznavne motive za druge transkripcijske faktorje (FOX, EGR1, AP1, PAX5) prek mehanizmov privezovanja, kot je navedeno za GR, kar omogoča modulacijo ekspresije ciljnega gena [53]. Pri odraslih ledvicah, ker je izražanje 11 HSD2 visoko, ni pričakovati večjega učinka signalizacije GR v bazalnih pogojih [64].

Pomembno je, da je naša skupina pred kratkim identificirala specifično časovno okno med razvojem ledvic, med katerim je to MR signaliziranje neučinkovito zaradi znižane regulacije izražanja MR [65]. Glede na to, da ledvični 11 HSD2 ni izražen v tem specifičnem perinatalnem obdobju, bi moralo signaliziranje GR delovati v glavnih ledvičnih celicah, pri čemer bi bile plazemske ravni kortizola zaznavne v fizioloških količinah pri novorojenčkih, podobnih ravnem pri odraslih [66]. V tem kontekstu je verjetno, da bo GR aktiviral specifične ledvične ciljne gene kot tudi skupne ciljne gene s tistimi iz MR, vključno s SGK1 ali GILZ. Ciljni geni, specifični za GR in MR, v ledvičnih celicah so povzeti v tabeli 1.

Slika 1. Mineralokortikoidno in glukokortikoidno signaliziranje v glavnih ledvičnih celicah. Kortikosteroidni hormoni vstopajo s pasivno difuzijo in vežejo svoj ustrezni receptor: aldosteron na MR in kortizol/kortikosteron na GR. V odsotnosti ligandov so kortikosteroidni receptorji povezani s spremljevalnimi proteini. Nato vezava enega ali drugega liganda inducira disociacijo teh spremljevalnih proteinov in konformacijske spremembe MR in GR. V jedru se aldosteron/MRkompleks večinoma veže kot homodimeri na mineralokortikoidne odzivne elemente (MRE). Nato MR interagira na cikličen, zaporedni in/ali kombinatorni način s transkripcijskimi koregulatorji in nekaterimi bazalnimi transkripcijskimi faktorji ali komponentami mehanizma za izboljšanje transkripcije ciljnih genov, vključno z epitelijskim Na plus kanalom (ENaC), Na plus , K plus -ATPazna črpalka. Aldosteron prav tako stimulira zgodnje izražanje serumske in z glukokortikoidi regulirane kinaze 1 (SGK1), serin/treonin kinaze brez lizin K kinaze (KS-WNK1), navzdol reguliranega gena 2 N-myc (NDRG2) in glukokortikoida -Inducirani protein leucine Zipper (GILZ). Pred kratkim je bilo dokazano, da aldosteron stimulira zgodnjo ekspresijo gena PER1, ki spada v družino genov za cirkadiano uro. Poročali so tudi, da se lahko MR posredno veže na motive za prepoznavanje drugih transkripcijskih faktorjev (FOX, EGR1, AP1, PAX5) prek mehanizmov privezovanja. V glavnih ledvičnih celicah 11 HSD2 pretvori glukortikoidne hormone v kortizon ali 11-dehidrokortikosteron, ki imata malo ali nič afinitete za MR ali celo za GR. Tako 11 HSD2 omogoča aldosteronu, da selektivno deluje na MR, da specifično izvaja svoje biološke učinke na reabsorpcijo natrija. Poleg tega GR ni ali je šibko aktiviran.MR: Mineralokortikoidni receptor; GR: Glukokortikoidni receptor; MRE: Mineralocorticoid ResponseElement; GILZ: z glukokortikoidom povzročena levcinska zadrga; ENaC: Epitelijski Na plus kanal; Sgk 1: Serum in glukokortikoidno regulirana kinaza 1; KS-WNK1: brez lizin K kinaze; NDRG2: N-mycDown-reguliran gen 2; PER 1: obdobje gena ure 1; TM: Transkripcijski stroji.

5. Spolni dimorfizem kortikosteroidnega signaliziranja razen ledvic

Številne študije so zagotovile dokaze za razlikovanje med spoloma in aktivacijo MR in GR. Na primer, pokazalo se je, da ponavljajoče se predporodno zdravljenje z glukokortikoidi programira delovanje HPA na način, specifičen za spol, in te spremembe so bile povezane s spremembo izražanja MR in GR v možganih in hipofizi odraslih [68]. Med razvojem so isti avtorji opazili zmanjšano GR mRNA v paraventrikularnem jedru, zmanjšano MR mRNA in MR proteina v hipokampusu ter povečano GR mRNA in GR proteina v hipokampusu. Pri morskih prašičkih so materino dani glukokortikoidi zmanjšali fetalne plazemske koncentracije ACTH in kortizola ter znatno vplivali na ekspresijo proteina MR v hipokampusu, ta učinek pa je bil največji pri samcih. Spolne razlike v vzorcu izražanja GR in MR med razvojem lahko kažejo na različna okna ranljivosti za prenatalno izpostavljenost glukokortikoidom v fetalnem življenju [69]. Pokazalo se je tudi, da imajo ti kortikosteroidni receptorji ključno vlogo pri modulaciji odziva na stres v možganih podgan. Dejansko so poročali o prispevku spola in celičnega okolja določenih možganskih območij k izražanju MR in GR po omejevalnem stresu [70]. Poleg tega je ista skupina opazila, da so podganje samice predstavljale izrazit mehanizem uravnavanja razmerja GR/MR v hipokampusu ob kroničnem stresu, medtem ko je bil hipotalamus samice bolj nagnjen k spreminjanju ekspresije kortikosteroidnih receptorjev kot odgovor na zadrževalni stres kot samec. Nekaj ​​drugih študij je prav tako poročalo o razlikah med spoloma v izražanju in aktivaciji MR v srcu [71–73]. Podobno se je pokazalo, da glukokortikoidi izvajajo svoje delovanje, predvsem protivnetno delovanje, na spolno dimorfen način [74,75]. Poleg tega lahko estrogeni antagonizirajo GR-indukcijo gena GILZ [76]. Ali bi regulativni mehanizmi, vpleteni v izražanje MR in GR ali izražanje njihovih koregulatorjev, lahko prispevali k nastanku spolnega dimorfizma, je treba še raziskati. Nazadnje, kolikor nam je znano, je le ena študija poročala o spolnem dimorfizmu za izražanje kortikosteroidnih receptorjev v ledvicah [77].

6. Razlike med spoloma v razvoju ledvic in organogenezi

Organogeneza ledvic je kompleksen proces, ki vključuje tri zaporedne strukture, od katerih bo le zadnja, metanefros, dala dokončno ledvico [78]. Metanefros se razvije iz repnih nefrotomov od 5. GW in njegovo zorenje se nadaljuje do konca prvega leta poporodnega življenja pri ljudeh [65], z vzporednim zorenjem nefronov in različnih delov zbiralnih kanalov [79]. ]. Ledvična ontogeneza se začne z interakcijo med mezenhimskimi celicami metanefrosa, ki bodo dale prihodnje nefrogene strukture, in popkom sečnice, epitelno strukturo, razvito iz Wolffijevega voda, iz katerega se bo z zaporednimi dihotomijami razvil ledvični zbiralni sistem, v skladu z klasična razvejana morfogeneza [80]. Vsaka veja iz popka sečnice je zaprta z metanefričnimi celicami, ki so matične celice matične celice, ki se lahko diferencirajo v vse vrste celic, ki sestavljajo glomerule in nefrone [81]. Ti mehanizmi diferenciacije so mogoči zaradi dialoga med obema strukturama in zaporednega izražanja različnih signalnih poti [82,83], od katerih so nekatere epigenetsko regulirane [84] in tako potencialno nanje vplivajo neželeni dogodki, ki se pojavijo med nosečnostjo. Zlasti Ang II, ki deluje na AT1R, posreduje pri rasti in proliferaciji ledvičnih tubulov in morfogenezi razvejanja [85]. V nasprotju s tem ima receptor AT2 (AT2R) v ledvicah ploda antiproliferativno delovanje v adrenomedularnih intersticijskih celicah in posreduje pri apoptozi [86]. Vsi ti procesi so ključnega pomena pri določanju končnega števila nefronov na ledvico, ki je v neposredni korelaciji z delovanjem ledvic v odrasli dobi. Nefrogeneza je v bistvu antenatalna [87], med 5. in 36. GW, še posebej pa med 17. in 32. GW, zaradi česar je skupno število nefronov pri ljudeh med 300 000 in 1,1 milijona [88]. Iz študij, opravljenih na obdukciji ali ledvicah darovalcev, je znano, da obstaja spolni dimorfizem pri ledvičnih meritvah v odrasli dobi, tako v absolutnih vrednostih kot v relativnih vrednostih glede na telesno površino, z bistveno višjimi vrednostmi pri moških [89,90]. ]. To pomeni, da je lahko skupno število nefronov večje pri moških kot pri ženskah, čeprav to pri človeški vrsti ni bilo uradno dokazano. Zanimivo je, da se ta spolni dimorfizem pojavi zgodaj med nefrogenezo, saj so bile pri ultrazvočnih meritvah ugotovljene razlike v volumnu ledvic pri plodu v tretjem trimesečju nosečnosti, pa tudi pri dojenčkih do 4. leta starosti [91–93]. Po drugi strani pa ni bilo ugotovljenega spolnega dimorfizma v smislu števila nefronov v neonatalnem obdobju [94], vendar so bili ti podatki le malo raziskani, na zelo majhnih kohortah. Ledvična ontogeneza pri miših je sorazmerno podobna tisti pri človeški vrsti, z zaporedjem treh struktur, pronefrosa od 8. dne brejosti (E8), mezonefrosa od E9 in metanefrosa od E11. Glavna razlika je v tem, da se pri mišjih vrstah nefrogeneza nadaljuje postnatalno do konca prvega tedna življenja. Poleg tega spolni dimorfizem v volumnu ledvic ne obstaja v neonatalnem obdobju pri miših [95], kar je verjetno povezano s to zamudo pri pridobivanju novih nefronov. Vendar pa se pojavi znatno, sočasno s histološkimi strukturnimi spremembami, od 50. dne življenja, tj. po začetku pubertete pri miših [95]. Neposreden učinek testosterona na volumen ledvic je bil dokazan na mišjih modelih mladih kastriranih samcev, ki so bili sekundarno izpostavljeni testosteronu ali nosilcu [96]. Trofični učinek testosterona na razvoj organov, vključno z ledvicami, je bil dokazan tudi v kliničnih študijah pri ljudeh [97]. Tako je lahko spolni dimorfizem v ledvični organogenezi že v tretjem trimesečju pri človeški vrsti povezan z izločanjem testosterona pri moških plodovih v maternici [98]. Študije prenatalne izpostavljenosti testosteronu so pokazale, da je razvijajoča se ledvica občutljiva na testosteron [99], vendar njegov vpliv na razvoj ledvic v fizioloških razmerah pri plodu, kot tudi molekularna interakcija med androgensko signalno potjo in drugimi signalnimi potmi, ki so vpletene v nefrogenezo, je treba še dodatno dokazati.

7. Posebnosti mineralokortikoidnih in glukokortikoidnih signalov med razvojem ledvic

Ledvice so pomembne za tkivne tarče signalnih poti kortikosteroidov in igrajo ključno vlogo v neonatalnem obdobju. Človeški novorojenčki imajo v prvih mesecih življenja oslabljeno reabsorpcijo natrija in vode, kar je povezano z delno tubularno odpornostjo na aldosteron [65], ki jo spremljajo visoke ravni aldosterona v plazmi v prvih mesecih življenja s progresivno normalizacijo na vrednosti za odrasle [10]. Naša skupina je pokazala, da je ta prehodna in delna odpornost na aldosteron pri donošenih zdravih novorojenčkih povezana z nizko tubulno ekspresijo MR ob rojstvu, medtem ko je MR prehodno izražena v fetalni ledvici med 14. in 24. GW [65]. Perinatalna znižana regulacija ledvične ekspresije MR ni specifična za ledvice, saj jo najdemo tudi v drugih mineralokortikoidnih ciljnih tkivih, kot so srce in možgani, v nasprotju s pljuči, kjer se ekspresija MR ohrani ob rojstvu [100]. Zanimivo je, da to časovno in tkivno specifično izražanje mineralokortikoidnega signaliziranja najdemo tako pri miših kot pri ljudeh, kar kaže na dobro ohranjen mehanizem, ki ima lahko ključno vlogo pri prilagajanju iz vodnega in utero življenja na kopensko življenje [65]. Ta sprememba v izražanju MR ni povezana z visokim izločanjem aldosterona ob rojstvu, saj aldosteron sintaza, knockout miši, prisotne z enako neonatalno znižano regulacijo izražanja MR v ledvicah [101]. Vendar pa vsi drugi akterji mineralokortikoidne signalne poti sledijo istemu dvofaznemu vzorcu izražanja, kot je 11 HSD2 ali ENaC [65]. Zanimivo je, da nižje regulacije 11 HSD2 v ledvicah ni mogoče najti v placenti, kjer je njegova ekspresija visoka v prenatalnem obdobju, da zaščiti plod pred čezmerno impregnacijo z materinimi glukokortikoidi [66]. Čeprav je mineralokortikoidna signalna pot v perinatalnem obdobju znižana, je ekspresija GR zaznana v ledvičnih tubularnih celicah, ravni plazemskega kortizola pa so zaznavne v fizioloških količinah pri novorojenčkih [66]. Glede na to, da 11 HSD2 ni zaznan, je ledvična glukokortikoidna pot aktivirana in je ni mogoče regulirati, kar podpira zamisel o ravnovesju med mineralokortikoidnimi in glukokortikoidnimi signalnimi potmi v tem specifičnem obdobju razvoja (slika 2). Če povzamemo, so mineralokortikoidne in glukokortikoidne signalne poti med fetalnim življenjem strogo regulirane in kažejo ciklična obdobja visoke in nizke aktivacije, odvisno od razvojne stopnje. Mineralokortikoidno signaliziranje se prehodno zmanjša okoli perinatalnega obdobja, medtem ko je izločanje glukokortikoidov nizko med 14 in 24 GW in se eksponentno poveča pred rojstvom. Zdi se, da je ciklična impregnacija v mineralokortikoidih in glukokortikoidih del procesa prilagajanja na zunajmaternično življenje.

8. Spolni dimorfizem v ravnovesju med ledvičnim mineralokortikoidnim in glukokortikoidnim signaliziranjem

Več nereproduktivnih bioloških procesov ima spolno dimorfno regulacijo. Krvni tlak je eden najbolj prepoznavnih, z razliko med sistoličnim krvnim tlakom pri moških in ženskah pred menopavzo približno 15 mmHg [102]. Ta višji sistolični krvni tlak pri moških je ohranjen pri vseh sesalcih, kar kaže na dobro ohranjene regulativne mehanizme [103]. Pri odraslih je bil neposreden učinek testosterona na ravni krvnega tlaka dokazan na številnih živalskih modelih s poskusi s kastracijo in nadomeščanjem testosterona [104], medtem ko ovariektomija ni vplivala na krvni tlak pri samicah podgan [105]. Znano je, da spolni steroidi vplivajo na aktivnost RAS pri odraslih: testosteron spodbuja delovanje Ang II prek AT1R, medtem ko estrogen zmanjša razmerje AT1R/AT2R, kar povzroči drugačno dovzetnost za Ang II [103]. Naša skupina je opazila spolno in organsko specifično regulacijo ciljnih genov kortikosteroidne signalne poti pri odraslih miših, skupaj z večjo ekspresijo ledvičnega 11 HSD2 pri mišjih samicah, kar spodbuja selektivnost aldosterona za njegov receptor [77]. Ta povečana aktivacija mineralokortikoidne poti pri ženskah ne poveča krvnega tlaka, ampak bi lahko bila usmerjena v natančnejšo regulacijo izločanja kalija v distalnih tubulih, kar je prilagoditveni mehanizem, optimiziran za homeostazo matere in ploda med nosečnostjo [106]. Posebej zanimivi so Zheng et al. poročali, da so bili učinki aldosterona na plazmo K plus povečani pri ženskah v primerjavi z moškimi. Ti avtorji so dokazali, da sta oba estrogenska receptorja (ER in ER) prispevala k z estrogenom povzročenem zmanjšanju vezave K plus in AT1R v plazmi pri podganjih samicah z ovariektomijo [107]. Podatki o razvijajočem se plodu in novorojenčku so manj obsežni. Medtem ko med razvojem ali ob rojstvu niso poročali o razlikah v izražanju genov CYP11B1 in CYP11B2 ali steroidnih koncentracijah aldosterona in kortizola/kortikosterona med moškimi in ženskimi plodovi, so dokazali ekspresijo MR in 11 HSD2, specifično za spol [77]. Naša skupina je poročala o spolnem dimorfizmu v ledvični ekspresiji MR in njegovih ciljnih genov v perinatalnem obdobju, z vrhom v ekspresiji MR, GR in mRNA ciljnih genov pri 17,5 dneh brejosti pri samicah miši, vendar ne pri samcih. Ti podatki so skladni s prejšnjo študijo Codon et al., ki kaže večjo aktivnost 11 HSD2 v ledvicah fetalnega samice pri 15 dneh gestacije [108]. Zdi se, da pri miših neravnovesje med signalnimi potmi MR in GR v ledvicah v prenatalnem obdobju spodbuja mineralokortikoidno signalizacijo pri samicah. To bi lahko zagotovilo prilagoditveno prednost za samice, zlasti v pljučih, kar bi omogočilo resorpcijo pljučne tekočine ob rojstvu s povečano ekspresijo ENaC [100]. Tako bi lahko profil izražanja, ugotovljen pri moških, razlagali kot neugoden in ga povezali z večjo obolevnostjo dečkov ob rojstvu, zlasti v smislu prilagoditve dihanja [101]. Poleg tega to nakazuje, da se glukokortikoidna signalna pot lahko prednostno aktivira pri moških, ki so lahko nato nagnjeni k patološkemu razvojnemu programiranju po izpostavljenosti stresu ali glukokortikoidom med gestacijo.

9. Posledice v patofiziologiji

Glede na neravnovesje med glukokortikoidnimi in mineralokortikoidnimi signalnimi potmi med moškimi in ženskami v perinatalnem obdobju je možno, da ima to vpliv v določenih patofizioloških pogojih, z večjo dovzetnostjo moških za razvoj dolgoročnih posledic. Hipoteza o "Razvojnem izvoru zdravja in bolezni" je povzročila ponovno oživitev zanimanja za razumevanje dejavnikov, ki uravnavajo razvoj ploda. Različne prenatalne motnje so lahko vpletene v nastanek bolezni v odrasli dobi, vključno s srčno-žilnimi in ledvičnimi boleznimi. Našo hipotezo potrjuje obstoj razlike med spoloma v incidenci srčno-žilnih bolezni, kot sta visok krvni tlak in srčno popuščanje [109,110], kar je lahko posledica zgodnjih perinatalnih dogodkov [111].

Omejitev rasti ploda

Pri ljudeh presežek materinih glukokortikoidov povzroči omejitev rasti ploda in večje tveganje za hipertenzijo pozneje v življenju [112,113]. Študije (pregledane v [114]) z uporabo živalskih modelov (modeli ovc, miši in podgan) o omejitvi rasti ploda, kot je izpostavljenost matere glukokortikoidom, materina omejitev vnosa kalorij ali beljakovin in uteroplacentalna insuficienca, kar ima za posledico bodisi zmanjšanje 11 HSD2 placente ekspresije ali neposredne prekomerne izpostavljenosti ploda glukokortikoidom [115] (ki lahko povzroči prekomerno aktivacijo ledvične glukokortikoidne signalne poti) so ugotovili, da so spremembe v razvoju ledvic pogosta značilnost. Zanimivo je, da v mnogih živalskih modelih razvojnega programiranja obstaja spolni dimorfizem med samci in samicami v času nastopa in resnosti izidov bolezni. Pravzaprav ista predporodna žalitev ne prizadene vedno enako ali v enaki meri moške in ženske [114]. Tvorba nizke obdarjenosti nefrona lahko povzroči oslabljeno delovanje ledvic in posledično prispeva k bolezni. Ti živalski modeli razvijejo programirano hipertenzijo delno zaradi spremenjenega razvoja ledvic, kar povzroči trajno zmanjšanje obdarjenosti nefrona pri potomcih [116]. Pri ljudeh je število nefronov povezano s porodno težo, pri čemer je ocenjeno povečanje približno 237.426 nefronov na kilogram dodatne porodne teže, vendar je bolj izrazito pri moških [117], kar lahko povzroči diferencialno razvojno programiranje hipertenzije med samci in samice. Pomembno je, da se obdobje nefrogeneze med vrstami razlikuje, pri čemer ljudje in ovce dokončajo tvorbo nefrona pred rojstvom, medtem ko glodalci nadaljujejo ta razvojni proces po rojstvu [116]. To pomeni, da lahko prenatalno in postnatalno okolje vplivata na obdarjenost nefrona pri miših. Poleg obdarjenosti z nefronom so bile v teh modelih [114] dokazane spremembe v izražanju različnih akterjev signalnih poti kortikosteroidov, ki niso vedno povezane z zmanjšanjem števila nefronov, kar nakazuje, da so drugi mehanizmi vpleteni v razvojno programiranje. visokega krvnega tlaka [118]. AT1R in AT2R, ki se izražata v ledvicah zgodaj med nosečnostjo, imata spolno dimorfno spremenjeno izražanje na živalskih modelih čezmerne impregnacije ploda z glukokortikoidi, kar običajno povzroči povečano izražanje AT1R pri samcih, odvisno od časa prenatalnega insulta [114]. ]. Preliminarni rezultati naše skupine kažejo tudi na zmanjšano izražanje ledvične MR ekspresije pri perinatalni čezmerni izpostavljenosti glukokortikoidom z razvojem zgodnje hipertenzije, zlasti pri moških.

• Nedonošenost

Prezgodnji porod je povezan s povečanim tveganjem umrljivosti in obolevnosti [119]. Študije pri nedonošenčkih so pokazale, da imajo moški večja tveganja obolevnosti, vključno s sindromom dihalne stiske, pozno nastalo sepso, bronhopulmonalno displazijo in intraventrikularno krvavitvijo kot ženske [120] in dolgoročnimi nevrološkimi posledicami [121]. Poleg tega imajo nekdanji nedonošenčki večje tveganje za razvoj zgodnje hipertenzije v odrasli dobi [122], zlasti pri nedonošenčkih [123]. Te spolne razlike niso povezane z variabilnostjo delovanja osi HPA [33], lahko pa so povezane z večjo občutljivostjo na dajanje antenatalnih kortikosteroidov pri dečkih [124]. V modelu nedonošenčkov, povzročenih z lipopolisaharidi, ki ga je izdelala naša skupina, smo opazili, da nekdanji nedonošenčki v odrasli dobi razvijejo znatno hipertenzijo [125]. Ta hipertenzija je povezana z zgodnjimi spremembami v izražanju različnih akterjev signalne poti kortikosteroidov v neonatalnem obdobju. Dejansko so prezgodnje miši pokazale zelo močno organsko specifično ledvično aktivacijo ekspresije kortikosteroidnih ciljnih genov (ENac, Sgk1 in Girlz), kar je v nasprotju s pomembnim zmanjšanjem ledvične ekspresije MR. To kaže na aktivacijo GR z glukokortikoidi, ki lahko programirajo ledvične funkcionalne ali molekularne spremembe, kar vodi do hipertenzije v odrasli dobi. Razvojno programiranje hipertenzije so opisali Barker et al. [126], uporabljeni mehanizmi pa so bili predvsem obdarjenost z nefronom, kar je vodilo v kompenzacijsko hiperfiltracijo obstoječih nefronov z glomerulosklerozo in proteinurijo v odrasli dobi [127]. Nekaj ​​študij je pokazalo spolni dimorfizem pri zmanjšanju nefrona, ki ga povzroči prezgodnji porod, pri miših pa ni bilo razlik [128]. V našem modelu so prej prezgodaj rojeni mišji samci razvili hipertenzijo, neodvisno od zmanjšanja števila nefronov v odrasli dobi, kar kaže na vpletene druge patofiziološke mehanizme. Poleg tega je študija na ljudeh pokazala, da bi se lahko programiranje hipertenzije preneslo na otroke nekdanjih nedonošenčkov; vendar majhna velikost vzorca ni omogočala razlikovanja spolnega dimorfizma [129]. V našem mišjem modelu smo identificirali prenos disregulacije krvnega tlaka na naslednje generacije od nedonošenčkov, do tretje generacije. Zanimivo je, da se je ta vaskularna anomalija prenašala le pri samcih v drugi in tretji generaciji, kar je povezano s pomembnim povečanjem izražanja kortikosteroidnega ciljnega gena Girlz in globalno hipometilacijo njegovega promotorja [125]. Ta študija dokazuje, da bi lahko bila nagnjenost k arterijski hipertenziji pri moških epigenetsko programirana z dogodki, ki so se zgodili v perinatalnem obdobju v prejšnjih generacijah s spolno dimorfno škodljivo aktivacijo kortikosteroidne signalne poti.

• Prehodno

Psevdohipoaldosteronizem V zgodnjem poporodnem obdobju lahko ledvično neravnovesje mineralokortikoidov in glukokortikoidov povzroči tudi okužba sečil. Dejansko se lahko v primeru okužbe zgornjih sečil (pielonefritis) z uropatijo ali brez nje pojavi prehoden, nefiziološki psevdohipoaldosteronizem [130]. Posledica je hiponatriemija, hiperkaliemija, presnovna acidoza in huda dehidracija z veliko izgubo natrija z urinom, kar zahteva dodajanje natrija v akutni fazi. Prehodni psevdohipoaldosteronizem ima posebnost, da se pojavi predvsem pri dojenčkih, mlajših od 3 mesecev, v povezavi z nizko ledvično ekspresijo MR v tem obdobju razvoja [65] in v 88 odstotkih primerov pri moških [130]. Patofiziologija je lahko povezana z vnetjem (prek aktivacije faktorja NF-κB), ki dodatno zmanjša izražanje in aktivacijo MR [131]. Ker je izražanje MR pri moških v perinatalnem obdobju manjše [77], se zdijo bolj občutljivi na upad njegovega izražanja. Poleg tega lahko povečanje izločanja glukokortikoidov, ki ga povzroča vnetje, sproži prekomerno aktivacijo ledvičnega GR pri moških (ki imajo nižje ravni 11 HSD2) in povzroči alternativne neželene učinke. Na splošno lahko zgodnji perinatalni dogodki, ki bodo izpodbijali signalne poti ledvičnih kortikosteroidov, sprožijo kratkoročne in dolgoročne posledice na način, odvisen od spola. Slika 3 povzema takšno ledvično kortikosteroidno neravnovesje med biološkimi spoli in s tem povezane motnje skozi razvoj.

10. Sklepi

Če povzamemo, cilj tega pregleda je bil prikazati obstoj časovnega okna med razvojem ledvic s specifičnim in časovnim neravnovesjem v aktivaciji glukokortikoidov in mineralokortikoidov, skupaj s spolno dimorfno regulacijo. Zdi se, da ta spolna diferencialna ekspresija in aktivacija ledvičnih kortikosteroidnih signalnih poti pri plodu in novorojenčku sesalcev, ohranjena med vrstami, dajeta prednost mineralokortikoidnemu signaliziranju pri samicah in glukokortikoidnemu signaliziranju pri samcih. Te razlike lahko izhajajo iz neposrednih ali posrednih učinkov spolnih steroidov; vendar so verjetno ogroženi drugi mehanizmi. Dešifriranje takih regulativnih mehanizmov lahko osvetli kratkoročne in dolgoročne patofiziološke posledice, izrazito za moške, in prispeva k izboljšanju preprečevanja in obvladovanja spolno dimorfnih bolezni, kot je zgodnja hipertenzija.

1 Université Paris-Saclay, Inserm, Physiologie et Physiopathologie Endocriniennes, CEDEX, 94276 Le Kremlin-Bicêtre, Francija; margaux.laulhe@universite-paris-saclay.fr (ML);laurence.dumeige@aphp.fr (LD); thi-an.vu@universite-paris-saclay.fr (TAV);imene.hani@universite-paris-saclay.fr (IH); eric.pussard@aphp.fr (EP);marc.lombes@universite-paris-saclay.fr (ML); say.viengchareun@universite-paris-saclay.fr (SV)

2 Oddelek za pediatrično endokrinologijo, Hôpital Universitaire Robert Debre, Francija & Université de Paris, 75019 Pariz, Francija

3 Service de Génétique Moléculaire, Pharmacogénétique et Hormonologie, Hôpital de Bicêtre, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, 94275 Le Kremlin-Bicêtre, Francija

Reference

1. Seccia, TM; Caroccia, B.; Gomez-Sanchez, EP; Gomez-Sanchez, CE; Rossi, GP Biologija normalne cone glomeruloze in adenoma, ki proizvaja aldosteron: patološke posledice. Endocr. Rev. 2018, 39, 1029–1056.

2. Miller, WL Steroidogenesis: Unanswered Questions. Trendi Endocrinol. Metab. 2017, 28, 771–793.

3. Lefebvre, H.; Duparc, C.; Naccache, A.; Lopez, A.-G.; Castanet, M.; Louiset, E. Parakrina regulacija izločanja aldosterona v fizioloških in patofizioloških pogojih. Vitam. Horm. 2019, 109, 303–339.

4. Wils, J.; Duparc, C.; Cailleux, A.-F.; Lopez, A.-G.; Guiheneuf, C.; Boutelet, I.; Boyer, H.-G.; Dubessy, C.; Cherifi, S.; Cauliez, B.; et al. Nevropeptidna snov P uravnava izločanje aldosterona v človeških nadledvičnih žlezah. Nat. Komun. 2020, 11. 2673.

5. MacKenzie, SM; van Kralingen, JC; Davies, E. Regulacija izločanja aldosterona. Vitam. Horm. 2019, 109, 241–263.

6. Clark, BJ ACTH Action on StAR Biology. Spredaj. Neurosci. 2016, 10, 547.

7. Melau, C.; Nielsen, JE; Frederiksen, H.; Kilcoyne, K.; Perlman, S.; Lundvall, L.; Langhoff Thuesen, L.; Juul Hare, K.; Andersson, A.-M.; Mitchell, RT; et al. Karakterizacija človeške nadledvične steroidogeneze med razvojem ploda. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2019, 104, 1802–1812.

8. Naccache, A.; Louiset, E.; Duparc, C.; Laquerriere, A.; Patrier, S.; Renouf, S.; Gomez-Sanchez, CE; Mukai, K.; Lefebvre, H.; Castanet, M. Časovna in prostorska porazdelitev mastocitov in steroidogenih encimov v nadledvični žlezi človeškega ploda. Mol. Celica. Endocrinol. 2016, 434, 69–80.

9. Johnston, ZC; Bellingham, M.; Filis, P.; Soffintini, U.; Hough, D.; Bhattacharya, S.; Simard, M.; Hammond, GL; Kralj, P.; O'Shaughnessy, PJ; et al. Nadledvična žleza človeškega ploda proizvaja kortizol, vendar ne zaznavnega aldosterona v drugem trimesečju. BMC Med. 2018, 16., 23.

10. Martinerija, L.; Pussard, E.; Yousef, N.; Cosson, C.; Lema, I.; Husseini, K.; Mur, S.; Lombes, M.; Boileau, P. Napaka signaliziranja aldosterona poslabša izgubo natrija pri zelo nedonošenčkih: študija Premaldo. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015, 100, 4074–4081.

11. Ishimoto, H.; Jaffe, RB Razvoj in delovanje nadledvične skorje človeškega ploda: ključna komponenta v feto-placentalni enoti. Endocr. Rev. 2011, 32, 317–355.

12. Abdel Mohsen, AH; Taha, G.; Kamel, BA; Maksood, MA Ocena izločanja aldosterona pri dojenčkih z zelo nizko porodno težo. Saudi J. Kidney Dis. Transpl. 2016, 27, 726–732.

13. Viengchareun, S.; Le Menuet, D.; Martinerija, L.; Munier, M.; Pascual-Le Tallec, L.; Lombes, M. Mineralokortikoidni receptor: vpogled v njegovo molekularno in (pato)fiziološko biologijo. Nucl. Recept. Signal. 2007, 5, e012.

14. Fan, YS; Eddy, RL; Byers, MG; Haley, LL; Henry, WM; Nowak, NJ; Kaže, TB Gen človeškega mineralokortikoidnega receptorja (MLR) se nahaja na kromosomu 4 pri Q31.2. Cytogenet. Cell Genet. 1989, 52, 83–84.

15. Morrison, N.; Harrap, SB; Ariza, JL; Boyd, E.; Connor, JM Regionalna kromosomska dodelitev gena človeškega mineralokortikoidnega receptorja 4q31.1. Hum. Genet. 1990, 85, 130–132.

16. Zennaro, MC; Keightley, MC; Kotelevcev, Y.; Conway, GS; Soubrier, F.; Fuller, PJ Genomska struktura človeškega mineralokortikoidnega receptorja in identifikacija izraženih izoform. J. Biol. Chem. 1995, 270, 21016–21020.

17. Lema, I.; Amazit, L.; Lambert, K.; Fagart, J.; Blanchard, A.; Lombes, M.; Corradi, N.; Viengchareun, S. HuR-odvisno urejanje nove variante spajanja mineralokortikoidnega receptorja razkriva osmoregulacijsko zanko za homeostazo natrija. Sci. Rep. 2017, 7, 4835.

18. Zennaro, MC; Souque, A.; Viengchareun, S.; Poisson, E.; Lombes, M. Nova človeška varianta MR spoja je od liganda neodvisen transaktivator, ki modulira delovanje kortikosteroida. Mol. Endocrinol. 2001, 15, 1586–1598.

19. Pascual-Le Tallec, L.; Demange, C.; Lombes, M. Proteinske oblike človeških mineralokortikoidnih receptorjev A in B, ki jih proizvajajo alternativna mesta prevajanja, prikazujejo različne transkripcijske aktivnosti. EUR. J. Endocrinol. 2004, 150, 585–590.

20. Zennaro, MC; Le Menuet, D.; Lombes, M. Karakterizacija gena 5/-regulatorne regije človeškega mineralokortikoidnega receptorja: dokazi za diferencialno hormonsko regulacijo dveh alternativnih promotorjev prek neklasičnih mehanizmov. Mol. Endocrinol. 1996, 10, 1549–1560.