Zaviralci SGLT-2 pri proteinuriji nefrotskega območja: novi klinični dokazi

POVZETEK

Zaviralci natrijevega glukoznega kottransporterja-2 (SGLT-2) so razred novih peroralnih antihiperglikemičnih zdravil, ki se vedno bolj uporabljajo v klinični praksi. Zaviralci SGLT-2 izboljšajo kontrolo glikemije in kardiorenalne izide, spodbujajo izgubo teže in znižajo krvni tlak. Randomizirana kontrolirana preskušanja so pokazala, da zaviralci SGLT-2 zmanjšajo proteinurijo inupočasni napredovanje bolezni ledvicpri bolnikih z albuminurijo. Vendar ni dobro ugotovljeno, ali imajo zaviralci SGLT-2 podobne koristi pri bolnikih s proteinurijo nefrotskega območja. Dosedanji dokazi so bili omejeni na poročila o primerih, serije primerov in sekundarne analize randomiziranih kontroliranih preskušanj. To je prvi celovit pregled učinkovitosti zaviralcev SGLT-2 za zdravljenje bolnikov z albuminurijo ali proteinurijo nefrotskega obsega. Splošne ugotovitve podpirajo verjetno koristno vlogo zaviralcev SGLT-2 pri zmanjševanju proteinurije in upočasnitvi napredovanja kronične ledvične bolezni pri bolnikih s proteinurijo nefrotskega območja.

Zaviralci natrijevega glukoznega kottransporterja-2 (SGLT-2) bi lahko bili obetavno sredstvo prinediabetična ledvicabolniki s proteinurijo. Zmanjšanje proteinurije lahko pomaga priizboljšanje bolezni ledvicrezultati bolnikov poupočasnitev ledvične bolezninapredovanje inzmanjšanje tveganja za nove srčno-žilne dogodke.

KLIKNITE TUKAJ ZA DOBITEV CISTANCHE ZADIABETIČNA LEDVIČNA BOLEZEN

Ključne besede: albuminurija,diabetična bolezen ledvic, diabetična nefropatija, proteinurija nefrotskega območja, zaviralci SGLT-2

UVOD

Zaviralci natrijevega glukoznega kottransporterja-2 (SGLT-2) so med najpogosteje predpisanimi peroralnimi antidiabetiki po vsem svetu [1, 2]. Ta sredstva imajo koristne učinke, ki presegajo kontrolo glikemije in vključujejo izgubo teže, zaščito pred večjimi srčno-žilnimi dogodki, znižanje krvnega tlaka inodložitev kronične ledvične bolezni(CKD) progression [3]. While reduction in proteinuria and long-term nephroprotective effects have been established in patients with microalbuminuria [urinary albumin: creatinine ratio (UACR) 30–300 mg/g] and macroalbuminuria (>300 mg/g) [4, 5] je bila potencialna uporaba zaviralcev SGLT-2 pri bolnikih s proteinurijo nefrotskega območja (NRP) prvič opisana v poročilu o primeru nefrotskega sindroma, ki je posledica sladkorne bolezni tipa 2, decembra 2017. (T2DM), uspešno zdravljen s tofogliflozinom [6, 7].

Predlaganih je bilo več hipotez v zvezi z mehanizmi, na katerih temeljijo nefroprotektivni učinki zaviralcev SGLT- 2, vključno z zmanjšanjem ledvične hiperfiltracije prek tubuloglomerularne povratne zveze, zmanjšano reabsorpcijo natrija v proksimalnih tubulih, zmanjšano porabo energije proksimalnih tubulnih celic, zaščito proksimalnih tubulnih celic pred glukotoksičnost, izboljšana eritropoeza, izboljšano delovanje mitohondrijev, zmanjšan oksidativni stres in zmanjšana avtofagija, poškodba podocitov in vnetje ledvic (slika 1) [8–11]. Poleg tega so v mišjih modelih opazili ekspresijo SGLT-2 v podocitih in zaviralci SGLT-2 kažejo antiproteinurične učinke, ki omejujejo disfunkcijo podocitov [12, 13]. S kliničnega vidika prevajanja je enocelična transkriptomika zaznala nizko raven izražanja gena SLC5A2, ki kodira SGLT-2, v človeških podocitih tako pod nadzorom kot pri diabetičnih stanjih [14, 15].

Nefrotski sindrom je opredeljen s konstelacijo NRP, hipoalbuminemije, edema in hiperlipidemije. Prag proteinurije, ki določa NRP, se med študijami razlikuje, vendar se običajno nanaša na več kot ali enako 3500 mg proteinurije na dan. Diabetična ledvična bolezen je glavni vzrok za NRP, vendar bolezen minimalnih sprememb in membranska nefropatija običajno povzročita nefrotski sindrom, medtem ko lahko fokalna segmentna glomeruloskleroza (FSGS) povzroči NRP ali nefrotski sindrom [16]. Nefrotski sindrom je povezan s pomembno obolevnostjo, vključno z okužbami in trombemboličnimi dogodki [17], in s seboj nosi veliko tveganje za napredovanje v končno odpoved ledvic (ESKD). Zato je zanimivo preučiti, ali se lahko koristi zaviralcev SGLT-2 na ledvične rezultate razširijo na populacijo z visokim tveganjem, ki jo sestavljajo bolniki z NRP z ali brez nefrotskega sindroma. V tem pregledu povzemamo in kritično ocenjujemo trenutne dokaze o uporabi in učinkovitosti zaviralcev SGLT-2 pri bolnikih z NRP.

MATERIALI IN METODE Iskanje literature v PubMed/Medline, Web of Science in Google Scholar je bilo izvedeno februarja 2022 z uporabo naslednjih ključnih besed: 'proteinurija', 'albuminurija', 'proteinurija nefrotskega območja', 'masivna proteinurija', 'nefrotski sindrom' 'UACR', 'razmerje med albuminom in kreatininom v urinu', 'UPCR', 'razmerje med beljakovinami v urinu in kreatininom', 'zaviralci transporterja 2 natrija in glukoze', 'zaviralci SGLT-2', 'gliflozin', 'kanagliflozin', „dapagliflozin“, „em pagliflozin“, „ertugliflozin“, „ipragliflozin“, „luseogliflozin“, „re mogliflozin“, „sergliflozin“, „sotagliflozin“, „tofogliflozin“, „diabetična nefropatija“ in „kronična ledvična bolezen“. Vsak avtor je neodvisno pregledal naslov in povzetek vsake študije, da bi ocenil primernost za vključitev v to študijo. Zaradi popolnosti so bili referenčni seznami vsake vključene študije ročno ovrednoteni.

Slika 1: Domnevni mehanizmi za ugoden učinek zaviralcev SGLT-2 pri bolnikih s proteinurijo nefrotskega območja

Merila za vključitev so bile študije, ki so ocenjevale učinke zdravljenja z zaviralci SGLT- 2 pri bolnikih z NRP, objavljene v strokovni reviji v angleščini. Študije, ki niso veljale za izvirne preiskave (tj. sistematični pregledi, metaanalize, uvodniki in komentarji), so bile izključene.

REZULTATI

Vključenih je bilo skupno devet kliničnih študij, sestavljenih iz sedmih poročil o primerih/serij in dveh sekundarnih analiz iz randomiziranih kontroliranih preskušanj, ki so ocenjevali uporabo zaviralcev SGLT-2 pri skupno 592 bolnikih z NRP (tabela 1) [6, 18 –25]. Protokoli študije in značilnosti bolnikov so bili heterogeni, zato so bile primerjave med študijami zahtevne. Osnovni vzrok bolezni ledvic pri bolnikih, vključenih v to analizo, je bil pretežno T2DM [6, 18, 20, 22, 24, 25], medtem ko so tri študije vključevale bolnike s FSGS [19, 21, 23], tri študije pa bolnike z različnimi etiologije nefrotskega sindroma [6, 18, 19] in ena študija je vključevala pediatrične bolnike z Alportovim sindromom in Dentovo boleznijo [21]. Dve študiji, vključeni v ta pregled, sta bili sekundarni analizi randomiziranih kontroliranih preskušanj pri diabetični bolezni ledvic [24, 25]. V posameznih študijah so opazili pomembno razliko glede ocenjene hitrosti glomerularne filtracije (eGFR) udeležencev, ki se giblje med 30 in 105 ml/min/1,73 m². Metode za kvantifikacijo proteinurije so bile heterogene in so vključevale 24--urno zbiranje urina ter razmerje med albuminom in kreatininom v urinu, poročali pa so jih v različnih enotah, vključno z g/m², mg/g, mg/mmol, mg/dL ali mg/L . Izraz 'nefrotična proteinurija' ni bil enotno uporabljen v vseh študijah in prag za NRP se je med študijami razlikoval, vendar je bil na splošno vsaj UACR Večji ali enak 2200 mg/g, kar ustreza Večjemu ali enakemu 3500 mg proteinurije na dan.

Zaviralci SGLT-2 in proteinurija pri bolnikih z NRP

Vse študije so poročale o različnih zmanjšanjih proteinurije pri zdravljenju z zaviralci SGLT{{0}} (slika 2). V prvem poročilu o primeru pri bolniku s T2DM so opazili 76-odstotno zmanjšanje proteinurije z 10,8 na 2,6 g/dan v 24-tedenskem obdobju spremljanja s tofogliflozinom [6]. Drugo poročilo o primeru je prav tako opazilo 51-odstotno zmanjšanje proteinurije s 7,8 na 3,8 g/dan 4 tedne po uvedbi empagliflozina [20]. Imai et al. poročali o 29-odstotnem zmanjšanju proteinurije s 7,0 na 5 g/dan po 3 mesecih [18]. Kombinirano zdravljenje z zaviralcem SGLT-2, agonistom receptorjev glukagonu podobnega peptida-1 (GLP-1) in zaviralcem receptorjev angiotenzina je zmanjšalo proteinurijo za 55 %, s 13,2 na 5,9 g/dan 15 tednov [22].

V sekundarni analizi preskušanja empagliflozina, srčno-žilnih izidov in umrljivosti pri sladkorni bolezni tipa 2 (EMPA REG OUTCOME), ki je vključevala 112 bolnikov s T2DM z visokim srčno-žilnim tveganjem, so poročali o rezultatih albuminurije kot o trajnem zmanjšanju za več kot ali enako 30 % oz. Večji ali enak 50 % od izhodišča in absolutno zmanjšanje pod 1000 mg/g (delna remisija) ali 500 mg/g (popolna remisija) [24]. V tej študiji je bil NRP opredeljen z UACR Večji ali enak 2200 mg/g in popolna remisija NRP do<500 mg/g occurred in one in six participants, while partial remission of NRP to <1000 mg/g UACR occurred in over 30% of patients and was more likely with empagliflozin compared with placebo [hazard ration (HR) 2.31; 95% confidence interval (CI) 0.98−5.42]. A sustained UACR reduction of ≥30% was more frequent in those with NRP compared to those without (P-value for interaction .03) occurring in 76.5% of patients with NRP on empagliflozin compared with 42.9% on placebo (HR 2.30; 95% CI 1.34–3.93). Moreover, a sustained ≥50% reduction in UACR occurred in 58.8% of those with NRP taking empagliflozin in comparison with 26.2% on placebo (HR 2.48; 95% CI 1.27−4.84), which was similar to patients without NRP [24].

Post hoc analiza preskušanja CREDENCE je ocenila 506 bolnikov s T2DM z NRP (UACR večji ali enak 3000 mg/g, kar je enako razmerju beljakovin v urinu in kreatininu večje ali enako 5000 mg/g), zdravljenih s kanagliflozinom v primerjavi s placebom . Tri skupine bolnikov z različnimi izhodišči UACR (<1000, 1000–3000 and ≥3000 mg/g) were compared and the relative reduction in albuminuria was lower in patients with NRP (14% reduction in those with NRP versus 31% in patients with UACR <1000 mg/g and 29% in patients with UACR between 1000 and 3000 mg/g, P-heterogeneity = .03), whereas the absolute reduction was larger in patients with NRP (341 mg/g in those with NRP compared with 163 mg/g in patients with UACR <1000 mg/g, and 355 mg/g in patients with UACR between 1000 and 3000 mg/g) [25].

V drugi randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani navzkrižni študiji, ki je bila izvedena na 58 udeležencih z nediabetično kronično ledvično boleznijo z izmerjeno GFR nad 25 ml/min/1,73 m² in 24-urnim izločanjem beljakovin v urinu od 500 do 3500 mg, in sicer V preskušanju DIAMOND 6-tedensko zdravljenje z dapagliflozinom ni imelo statistično značilnega ugodnega učinka na proteinurijo [26]. Pomembno je poudariti dosledne rezultate zdravljenja z dapagliflozinom glede proteinurije pri analizi podskupin, vključno s spolom, diagnozo ledvic, izhodiščno ravnijo proteinurije, sistoličnim krvnim tlakom in indeksom telesne mase, medtem ko so pri analizi podskupin opazili statistično pomembno razliko glede na izhodiščno izmerjeno GFR vrednost [26]. Zdravljenje z dapagliflozinom vodi do statistično pomembnega zmanjšanja pri udeležencih z izhodiščno GFR nad 60 ml/min/1,73 m2 v primerjavi z bolniki z izmerjeno GFR pod 60 ml/min/1,73 m 2 [26]. Zato je v prihodnjih študijah ključno oceniti učinke zaviralcev SGLT-2 na proteinurijo v skladu z izhodiščno izmerjeno vrednostjo GFR pri bolnikih, saj se zdi, da gre za neodvisno spremenljivko.

V enem poročilu o primeru FSGS se je UACR zmanjšal za 61 % po 1 mesecu (5100 do 2000 mg/L) in za 37 % po 9 mesecih (984 do 618 mg/mmol) zdravljenja z empagliflozinom [19]. Podobno je dapagliflozin zmanjšal proteinurijo za 33 % po 4 tednih in za 23 % po 12 tednih pri devetih otrocih [21]. Pri dveh bolnikih s FSGS so zaviralci SGLT-2 znižali UACR za 84 % s 4900 na 805 mg/g po 11 mesecih pri prvem bolniku in 18-odstotno zmanjšanje s 2719 na 2233 mg/g po 3 mesecih pri bolnik 4 [23].

Zaviralci SGLT-2 in delovanje ledvic pri bolnikih z NRP

Študije so poročale o povezavi med zaviralci SGLT-2 in različnimi merili delovanja ledvic (sprememba eGFR, trajno znižanje eGFR za več kot 40 %–50 %, sestavljen izid podvojitve kreatinina, nadomestno zdravljenje ledvic ali ledvična smrt) (tabela 2) [21, 24, 25].

Pri enem samem bolniku z diagnozo hitro napredujoče diabetične ledvične bolezni se je proteinurija pri zdravljenju z zaviralcem angiotenzinskih receptorjev, zaviralcem SGLT-2 in agonistom receptorjev GLP-1 zmanjšala za 55 %, eGFR pa povečal za 4,3 ml/min/ 1,73 m2 v 15 tednih, kar podpira potencialno vlogo kombiniranega zdravljenja [14]. Pri drugem bolniku s FSGS, zdravljenim z zaviralcem SGLT-2, se je eGFR po 11 mesecih povečal s 74 na 104 ml/min/1,73 m², pri drugem bolniku s sindromom Al port in FSGS pa je bil eGFR 41 ml/min/1,73 m² na začetku in 39 ml/min/1,73 m² po 3 mesecih. Pri devetih otrocih s FSGS so opazili akutno znižanje eGFR po 12 tednih v primerjavi z izhodiščem, kar je skladno s hemodinamskim učinkom, opaženim v drugih študijah [21].

Najtrdnejši dokazi za uporabo zaviralcev SGLT{{0}} izhajajo iz sekundarnih analiz randomiziranih kontroliranih preskušanj EMPA-REG OUTCOME in CREDENCE. V preskušanju EMPA REG OUTCOME je bil empagliflozin povezan s 50-odstotnim zmanjšanjem sestavljenega ledvičnega izida podvojitve serumskega kreatinina, nadomestnega zdravljenja z ledvicami ali ledvične smrti pri bolnikih z NRP, brez razlike v primerjavi s tistimi brez NRP (interakcija P-vrednosti .87). Pri bolnikih z NRP je bilo tveganje za poslabšanje ledvične funkcije veliko, pri čemer se je sestavljeni ledvični izid pojavil pri 20,6 % zdravljenih z empagliflozinom v primerjavi s samo 1,4 % pri bolnikih brez NRP. Udeleženci z NRP na zdravljenju z empagliflozinom so doživeli akutno znižanje eGFR, podobno tistim brez NRP [24]. Letno povprečno znižanje eGFR je bilo v večji meri oslabljeno pri bolnikih z NRP (–4,2 ml/min/1,73 m² pri empagliflozinu v primerjavi z –10,2 ml/min/1,73 m² pri placebu, kar ustreza razliki v zdravljenju med skupinama 6,0 (95 % CI 2,9–9,1 ml/min/1,73 m²) v primerjavi s tistimi pri tistih brez NPR (razlika med zdravljenjem med skupinama 1,6 (95 % IZ 1,3–1,9) ml/min/1,73 m² na leto: +0).3 ml/min/1,73 m² na leto z empagliflozinom v primerjavi z –1,3 ml/min/1,73 m² na leto pri placebu; P-interakcija=.005) [24].Tveganje za trajno znižanje eGFR Večje od ali enak 40 %, se je zmanjšal za 55 % z empagliflozinom pri bolnikih z NRP, kar se ni razlikovalo od bolnikov brez NRP.Pri bolnikih z NRP je ekstrapolacija naklonov eGFR povečala predvideni mediani čas do ESKD s 5 na 10 let. povprečni naklon eGFR je bil bolj izrazit pri tistih z NRP v primerjavi s tistimi brez NRP (P-interakcija=.005) [24] Poleg tega je pomembno poudariti, da približno 80 % udeležencev že jemlje zdravila. ki deluje kot zaviralec sistema renin-angiotenzin-aldosteron.

Analiza podskupin CREDENCE glede na kategorijo albuminurije je raziskovala učinek kanagliflozina na naklon eGFR pri bolnikih s T2DM. Višji UACR je bil povezan z višjimi stopnjami ledvičnih in srčno-žilnih dogodkov. Vendar je bila korist dosledna v celotnem razponu ravni albuminurije (<1000 mg/g, 1000– 3000 mg/g, >3000 mg/g). Tako je kanagliflozin zmanjšal primarni sestavljeni izid ESKD, trajno podvojitev serumskega kreatinina in ledvično/srčno-žilno smrt za 37 % (HR 0.63; 95 % IZ 0.47–0 .84) pri tistih z NRP (P-heterogenost=.55). Poleg tega je kanagliflozin zmanjšal neželene dogodke, povezane z ledvicami, vključno z akutno okvaro ledvic, pri bolnikih z NRP (HR 0,49; 95 % IZ 0,36–0,68; P-heterogenost=.003). Kanagliflozin je zmanjšal letni padec eGFR v vsaki kategoriji albuminurije. Letno znižanje eGFR se je razlikovalo glede na izhodiščno UACR (P-heterogenost=0.04) na nelinearen način. Največji letni upad naklona eGFR so opazili pri bolnikih z UACR, večjim ali enakim 3000 mg/g na placebu (8,92 ml/min/1,73 m2), pri zdravljenju s kanagliflozinom pa se je zmanjšal za 28 % [25]. Podobno kot v prejšnji študiji je večina bolnikov že jemala zdravilo, ki deluje kot zaviralec sistema renin-angiotenzin-aldosteron.

Podporna storitev:

E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/telefon:+86 15292862950

Trgovina:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop