Sirtuini pri zdravju in boleznih ledvicⅣ

akutna poškodba ledvic

Ne glede na začetno poškodbo imata disfunkcija in izguba tubularnih epitelijskih celic ključno vlogo pri razvoju akutne ledvične poškodbe (AKI). V tem kontekstu je bila mitohondrijska disfunkcija opredeljena kot najzgodnejši patološki znak pred izgubo tubularnih celic. V skladu s to ugotovitvijo kopičenje dokazov kaže, da ima SIRT1 zaščitno vlogo pri AKI. Prekomerna ekspresija SIRT1, specifična za ledvične tubulne celice, zadostuje za zaščito pred AKI, ki jo povzroči cisplatin, pri miših. V modelu ishemično-reperfuzijske poškodbe (IRI) AKI je za spodbujanje mitohondrijske biogeneze in oksidativnega dihanja potrebna deacetilacija PGC1, odvisna od SIRT1-. Ohranite oskrbo z energijo za popravilo kanalčkov po poškodbi. V skladu s tem rezultatom je utišanje SIRT1 znatno poslabšalo IRI ledvic. Sposobnost SIRT1, da zaščiti ledvico pred poškodbami, se pripisuje tudi njegovi vlogi pri zatiranju vnetnega odziva epitelijskih celic ledvičnih tubulov z usmerjanjem na poti NF-κB in Nrf2. Te ugotovitve zagotavljajo teoretično osnovo za uporabo aktivatorjev SIRT1 za preprečevanje AKI, vključno s flavonoidi, agonistom AMPK 5-aminoimidazol-4-karboksamid ribonukleotidom (AICAR) in resveratrolom.

Kliknite na Cistanche za ledvično bolezen

Pokazalo se je, da čezmerna ekspresija SIRT6 zmanjša s cisplatinom povzročeno ledvično poškodbo. SIRT6 zavira izražanje ERK1 in ERK2 z deacetilacijo histona H3K9, s čimer zavira vnetje in apoptozo. Potencialno klinično pomembno je, da se SIRT6 izraža v poškodovanih ledvicah samic, ne pa samcev miši, kar kaže, da je SIRT6 lahko molekularna determinanta zaščite samic pri AKI.

Ker pri AKI prevladuje spremenjena mitohondrijska homeostaza, je vloga mitohondrijskih SIRT, zlasti SIRT3, zelo zanimiva tema. Pri mišjem modelu AKI, ki ga povzroča cisplatin, je bila zmanjšana ledvična ekspresija proteina SIRT3 povezana s kopičenjem markerjev oksidativnega stresa in povečano mitohondrijsko fisijo, ki je posledica hiperacetilacije in znižanja regulacije Opa1. Pokazalo se je, da SIRT3 uravnava izražanje Opa1 z deacetilacijo in inaktivacijo ATP-odvisne cinkove metaloproteaze YME1L1, pospešuje cepitev Opa1 in vodi do fragmentacije mitohondrijske mreže. Podobno SIRT3 ohranja vseprisotnost in razgradnjo Mfn2 pri IRI ledvic. Ti podatki kažejo, da je neravnovesje v mitohondrijski dinamiki proti fragmentaciji, ki jo povzroča pomanjkanje SIRT3, povezovalna značilnost v različnih eksperimentalnih modelih AKI, kar vodi do mitohondrijske prepustnosti, izčrpavanja ATP, prekomerne proizvodnje ROS in sproščanja apoptotičnega faktorja. Neredundantna vloga SIRT3 pri AKI je bila potrjena, saj so miši s pomanjkanjem SIRT3- pokazale hujšo bolezen in prezgodnjo smrt po dajanju cisplatina v primerjavi z mišmi divjega tipa. Izid teh študij je, da je SIRT3 potencialna tarča za farmakološko intervencijo za ublažitev AKI. AICAR lahko obnovi izražanje in aktivnost SIRT3 pri miših divjega tipa, izboljša delovanje ledvic in zmanjša poškodbo ledvičnih tubulov, vendar nima takšnega učinka pri miših z izločenim SIRT3. Drugi potencialni aktivatorji SIRT3, kot so kurkumin, flavonoidi, resveratrol, silibinin in stanokalcin, imajo tudi zaščitne učinke proti eksperimentalni AKI.

Alternativna strategija za obnovitev in aktiviranje SIRT3 je dodatek NAD+. Pri mišjih modelih ima dodatek s prekurzorjema NAD+ nikotinamid mononukleotid (NAMN) in nikotinamid ribozid (NR) zaščitni učinek na AKI. Biološka uporabnost NAD+ je znatno zmanjšana, ko cisplatin inducira AKI v epitelijskih celicah ledvičnih tubulov in tako negativno vpliva na aktivnost SIRT3. Sočasna inkubacija človeških mezenhimskih izvornih celic (UC-MSC), pridobljenih iz popkovine, z ledvičnimi tubularnimi celicami, poškodovanimi s cisplatinom, inducira regulacijo več ključnih encimov v biosintetski poti NAD+, vključno s tistimi, ki igrajo vlogo v poti reševanja nikotinamid fosforiboziltransferaze ( NAMPT) in funkcijo kinureninaze v de novo poti (slika 2c). Regulacijo teh encimov je spremljala ponovna vzpostavitev ravni NAD+ in aktivnosti SIRT3 v ledvičnem tkivu miši, zdravljenih s cisplatinom. Raziskovalci so tudi ugotovili, da so UC-MSC okrepili aktivnost SIRT3, kar je omogočilo zdravim mitohondrijem medcelični prenos med tubularnimi epitelijskimi celicami prek projekcij, bogatih s tubulinom, kar je olajšalo bioenergetsko preslušavanje med poškodovanimi tubularnimi celicami. Ti učinki se prevedejo v zaščitne učinke UC-MSC na delovanje ledvic in mitohondrijsko homeostazo pri miših AKI prek regulacije NAMPT in PGC1 SIRT3. V nasprotju z zaščitnimi učinki drugih SIRT sta dve študiji na miših pokazali, da ima SIRT7 škodljivo vlogo v procesu AKI, vendar patološki mehanizem še ni jasen.

Nasprotno pa SIRT1 spodbuja proizvodnjo avtoprotiteles in nastanek cist pri avtoimunski bolezni ledvic in policistični bolezni ledvic, medtem ko SIRT7 povzroči vnetne odzive pri akutni poškodbi ledvic.

Malo je znanega o vlogi SIRT pri bolnikih z AKI. Vendar pa so poročali, da je biosinteza NAD oslabljena pri hospitaliziranih bolnikih z velikim tveganjem za AKI. Ta ugotovitev kaže, da je uporaba zdravljenj, ki zvišujejo ravni NAD+, podobnih tistim, ki so jih preučevali na eksperimentalnih modelih, morda dragocena strategija za zaščito ledvic pri bolnikih z AKI.

diabetična nefropatija

Diabetična ledvična bolezen (DKD) je vodilni vzrok za odpoved ledvic po vsem svetu in je tudi dejavnik tveganja za bolezni srca in ožilja. SIRT so bili obsežno raziskani pri DKD zaradi njihove pomembne vloge pri uravnavanju celičnega metabolizma.

Agonisti SIRT1 lahko izboljšajo presnovne parametre, kot sta toleranca za glukozo in insulinska rezistenca, ter podaljšajo čas preživetja diabetičnih živali. Poleg teh pozitivnih presnovnih učinkov SIRT1 neposredno omejuje poškodbe podocitov. Pri miših DKD pogojna delecija podocitov SIRT1 poveča proteinurijo in poslabša poškodbo ledvic. Zaščitni učinek SIRT1 je povezan s povečano acetilacijo podenot STAT3 in NF-κB p65 v podocitih. Poleg tega lahko zmanjšana ekspresija SIRT1 povzroči glomerularno hiperacetilacijo FOXO4 in indukcijo proapoptotičnih faktorjev pri miših DKD. Kratkotrajna uporaba prekurzorja NAD+ NAMN je dosegla zaščito ledvic s povečano regulacijo reševalnih poti SIRT1 in NAD+ v zgodnjih mišjih modelih DKD. V skladu s temi dokazi je SIRT1 znižan v glomerulih bolnikov s sladkorno boleznijo, prehranska intervencija, namenjena povečanju SIRT1, pa je zmanjšala ravni končnih produktov napredne glikacije in obnovila antioksidativno obrambo pri bolnikih z DKD.

Diabetične miši imajo zmanjšano izražanje SIRT6 in ravni defosforilacije AMPK, ki jih spremlja nenormalna morfologija mitohondrijev in progresivna poškodba ledvic. V mezangialnih celicah podgan, ki so bile zelo izpostavljene glukozi, in vitro model DKD, je SIRT6 znižan z miR-33a-5p-odvisno potjo. Pri diabetičnih miših, ki jih povzroča streptozotocin (STZ), circRNA E3 ubikvitin-proteinska ligaza (circRNA circ ITCH) izboljša vnetje ledvic in fibrozo z zaviranjem miR-33a-5p in s tem poveča izražanje SIRT6. SIRT6 uravnava fibrozo tako, da se neposredno veže na in deacetilira Smad3, preprečuje njegovo jedrsko kopičenje in transkripcijsko aktivnost genov, povezanih s prehodom iz epitelija v mezenhim in ledvično fibrozo. Pri diabetičnih miših, ki jih povzroča STZ, je delecija SIRT6, specifična za tubularne celice, povečala fibrotični fenotip s povečanjem ekspresije matrične metaloproteinaze Timp1 in odlaganja zunajceličnega matriksa. Prekomerna ekspresija SIRT6 je zaščitila tudi poškodbe podocitov, ki jih povzroča STZ, pri podganah DKD s polarizacijo makrofagov na zaščitni fenotip M2 in omejevanjem proizvodnje interlevkina in citokinov. Predlaga se, da ima SIRT6 vlogo pri uravnavanju imunskega odziva in zaščiti ledvic pred vnetnimi poškodbami pri DKD. Izražanje SIRT6 je zavirano tudi v podocitih bolnikov z DKD.

SIRT3 ima tudi zaščitno vlogo pri DKD. Prekomerna ekspresija SIRT3 v ledvičnih tubularnih celicah zavira kopičenje ROS z uravnavanjem signalne poti Akt-FoxO in se tako upre apoptozi ledvičnih celic, ki jo povzroča hiperglikemija. Izražanje SIRT3 je zmanjšano v ledvicah miši in bolnikov z DKD. Honokiol lahko selektivno aktivira SIRT3, zmanjša proteinurijo in izboljša poškodbe glomerulov pri diabetičnih mišjih modelih (BTBR ob/ob miši). Ta renoprotektivni učinek temelji na aktivaciji SIRT3, ki jo povzroči honokiol, ki ščiti mitohondrijsko funkcijo in ultrastrukturo z aktiviranjem SOD2 in obnavljanjem ekspresije PGC1 glomerularnih celic.

Po drugi strani pa pomanjkanje Sirt3 poveča resnost ledvične bolezni, ki jo povzroča dieta z visoko vsebnostjo maščob, pri miših, stanje, podobno presnovnemu sindromu pri ljudeh. V tem primeru pomanjkanje Sirt3 povzroči kopičenje lipidov in poškodbe mitohondrijev v celicah ledvičnih tubulov. Ektopično kopičenje lipidov v ledvičnih tubulih je pomembna patološka značilnost bolnikov z DKD, ki se pojavi zaradi zmanjšane ravni hormona meteoritu podobnega proteina (Metrnl), ki ga proizvajajo skeletne mišice in maščobno tkivo. Metrnl lahko aktivira signalno os SIRT3-AMPK, vzdržuje mitohondrijsko homeostazo, spodbuja termogenezo in s tem zmanjša kopičenje lipidov. Uporaba rekombinantnega Metrnl lahko zmanjša kopičenje lipidov in izboljša poškodbe ledvic pri diabetičnih miših, kar kaže, da lahko SIRT3 prek novega mehanizma upočasni napredovanje DKD.

Kako zdravilo Cistanche zdravi ledvično bolezen?

Cistancheje tradicionalno kitajsko zeliščno zdravilo, ki se že stoletja uporablja za zdravljenje različnih zdravstvenih stanj, vključno zledvicabolezen. Pridobiva se iz posušenih stebelCistancheDeserticola, rastlina, ki izvira iz puščav Kitajske in Mongolije. Glavne aktivne sestavine cistanche sofeniletanoidglikozidi, ehinakozid, inakteozid, za katere so ugotovili, da blagodejno vplivajo na zdravje ledvic.

Ledvična bolezen, znana tudi kot ledvična bolezen, je stanje, pri katerem ledvice ne delujejo pravilno. To lahko povzroči kopičenje odpadnih produktov in toksinov v telesu, kar povzroči različne simptome in zaplete. Cistanche lahko pomaga pri zdravljenju bolezni ledvic prek več mehanizmov.

Prvič, ugotovljeno je bilo, da ima cistanche diuretične lastnosti, kar pomeni, da lahko poveča proizvodnjo urina in pomaga pri odstranjevanju odpadnih snovi iz telesa. To lahko pomaga zmanjšati obremenitev ledvic in prepreči kopičenje toksinov. S spodbujanjem diureze lahko cistanche pomaga tudi pri zniževanju visokega krvnega tlaka, ki je pogost zaplet bolezni ledvic.

Poleg tega se je pokazalo, da ima cistanche antioksidativne učinke. Oksidativni stres, ki ga povzroča neravnovesje med nastajanjem prostih radikalov in antioksidativno obrambo telesa, ima ključno vlogo pri napredovanju bolezni ledvic. pomaga nevtralizirati proste radikale in zmanjšati oksidativni stres ter tako ščiti ledvice pred poškodbami. Feniletanoidni glikozidi, ki jih najdemo v cistanči, so bili še posebej učinkoviti pri lovljenju prostih radikalov in zaviranju peroksidacije lipidov.

Poleg tega je bilo ugotovljeno, da ima cistanche protivnetne učinke. Vnetje je še en ključni dejavnik pri razvoju in napredovanju bolezni ledvic. Protivnetne lastnosti Cistanche pomagajo zmanjšati nastajanje protivnetnih citokinov in zavirajo aktivacijo vnetnih obveznih poti ter tako ublažijo vnetje v ledvicah.

Poleg tega se je pokazalo, da ima cistanche imunomodulatorne učinke. Pri bolezni ledvic je lahko imunski sistem moten, kar povzroči prekomerno vnetje in poškodbo tkiva. Cistanche pomaga uravnavati imunski odziv z moduliranjem proizvodnje in aktivnosti imunskih celic, kot so celice T in makrofagi. Ta imunska regulacija pomaga zmanjšati vnetje in preprečiti nadaljnje poškodbe ledvic.

Poleg tega je bilo ugotovljeno, da cistanche izboljšuje delovanje ledvic s spodbujanjem regeneracije ledvičnih cevk s celicami. Epitelijske celice ledvičnih tubulov igrajo ključno vlogo pri filtraciji in reabsorpciji odpadnih produktov in elektrolitov. Pri bolezni ledvic se lahko te celice poškodujejo, kar povzroči okvarjeno delovanje ledvic. Sposobnost Cistanche, da spodbuja regeneracijo teh celic, pomaga obnoviti pravilno delovanje ledvic in izboljša splošno zdravje ledvic.

Poleg teh neposrednih učinkov na ledvice je bilo ugotovljeno, da ima cistanche blagodejne učinke na druge organe in sisteme v telesu. Ta celovit pristop k zdravju je še posebej pomemben pri boleznih ledvic, saj stanje pogosto prizadene več organov in sistemov. dokazano je, da ima che varovalne učinke na jetra, srce in krvne žile, ki jih pogosto prizadenejo bolezni ledvic. S spodbujanjem zdravja teh organov cistanche pomaga izboljšati splošno delovanje ledvic in preprečiti nadaljnje zaplete.

Skratka, cistanča je tradicionalno kitajsko zeliščno zdravilo, ki se že stoletja uporablja za zdravljenje bolezni ledvic. Njegove učinkovine delujejo diuretično, antioksidativno, protivnetno, imunomodulatorno in regenerativno, kar pomaga izboljšati delovanje ledvic in ščiti ledvice pred nadaljnjimi poškodbami. , cistanche blagodejno vpliva na druge organe in sisteme, zaradi česar je holističen pristop k zdravljenju bolezni ledvic.