Sirtuini pri zdravju in boleznih ledvicⅠ

Sirtuini (SIRT) so priznani regulatorji dolgoživosti v modelnih organizmih. Od začetnega odkritja, da SIRT podaljšujejo življenjsko dobo ogorčic in muh, je karakterizacija teh proteinov vodila do razumevanja njihove vloge kot občutljivih senzorjev, ki povezujejo presnovno aktivnost z oksidativnim statusom. SIRT igrajo pomembno vlogo pri pomembnih bioloških procesih pri razvoju ledvic in fiziološkem delovanju, vključno z mitohondrijsko presnovo, oksidativnim stresom, avtofagijo, popravljanjem DNA in vnetjem. Poleg tega so spremembe v aktivnosti SIRT povezane s patofiziologijo in napredovanjem akutnih in kroničnih ledvičnih bolezni, vključno z akutno ledvično poškodbo, diabetično nefropatijo, kronično ledvično boleznijo, policistično ledvično boleznijo, avtoimunskimi boleznimi in staranjem ledvic.

Kliknite na Cistanche za ledvično bolezen

Zaradi renoprotektivnih učinkov SIRT pri teh boleznih so bolj privlačne terapevtske tarče. Več spojin, ki aktivirajo SIRT, je pokazalo koristne učinke na modelih bolezni ledvic; vendar pa so potrebne nadaljnje raziskave novih beljakovinskih strategij, ki ciljajo na SIRT, za zdravljenje in/ali preprečevanje bolezni ledvic in podaljšanje pričakovane življenjske dobe pri ljudeh.

Glavne točke

Sirtuini (SIRT) so sprva pritegnili veliko znanstveno zanimanje zaradi njihove domnevne vloge pri uravnavanju življenjske dobe v eksperimentalnih modelih; vendar so zdaj splošno priznani kot gonila zdravega staranja.

SIRT uravnavajo ključne procese v celični homeostazi, vključno s presnovo, mitohondrijsko funkcijo, oksidativnim stresom, popravljanjem DNA, apoptozo, staranjem in vnetjem.

SIRT igrajo pomembno vlogo pri razvoju in fiziologiji ledvic zaradi svojih širokih citoprotektivnih učinkov na visoko specializirane in diferencirane tipe ledvičnih celic, vključno s podociti in tubularnimi celicami.

Spremembe SIRT so bile opredeljene kot gonilo različnih bolezni ledvic pri ljudeh in eksperimentalnih modelih, vključno z akutno poškodbo ledvic, kronično ledvično boleznijo in diabetično boleznijo ledvic.

Identifikacija sirtuin aktivnih spojin je glavni cilj na tem področju; Za nekatere spojine, ki aktivirajo sirtuin, je bilo dokazano, da povečujejo aktivnost SIRT in dajejo ledvično zaščito v eksperimentalnih modelih, vendar jih je malo vstopilo v klinična preskušanja.

Za uresničitev potenciala teh posegov pri zdravljenju in preprečevanju bolezni ledvic in povečanju zdravja ljudi so potrebne nove spojine, ki ciljajo na SIRT, z izboljšano močjo in biološko uporabnostjo.

uvod

Sirtuini (SIRT) so razred evolucijsko ohranjenih histonskih deacetilaz (HDAC), katerih delovanje zahteva nikotinamid adenin dinukleotid (NAD+). Od prvega odkritja pred 30 leti so bili proteini te družine v središču obsežnih raziskav, predvsem zaradi njihove domnevne vloge pri uravnavanju življenjske dobe v modelnih organizmih, vključno s Saccharomyces cerevisiae, Caenorhabditis elegans in muho Melanogaster. Poleg tega je vsaj en SIRT, SIRT6, povezan z življenjsko dobo pri mišjih samcih. Vendar je začetno navdušenje nad SIRT kot proteini dolgoživosti upadlo, saj so nadaljnje študije izpodbijale idejo, da SIRT vplivajo na življenjsko dobo ogorčic in žuželk.

Medtem ko se odvija razprava o vlogi SIRT pri dolgoživosti, so številne študije pokazale, da so SIRT ključni posredniki pri uravnavanju prekomernih stresorjev v presnovno aktivnih organih, vključno z ledvicami. Te ugotovitve vodijo do koncepta, da so SIRT pomembne gonilne sile zdravega staranja in ne regulatorji dolgoživosti. Na primer, prekomerna ekspresija možgansko specifičnega Sirt1 pri miših znatno upočasni staranje. Nasprotno pa izbris Sirt3 ali Sirt6 povzroči prezgodnje poškodbe organov, povezane s staranjem, pri miših.

Ta članek obravnava vlogo SIRT pri uravnavanju razvoja ledvic in fizioloških procesov, kot so homeostaza celične energije, antioksidativna aktivnost in popravljanje DNA. Razpravljamo tudi o molekularnih mehanizmih, na katerih temelji pomembna vloga SIRT v patogenezi akutnih in kroničnih ledvičnih bolezni, s poudarkom na najpogosteje preučevanih SIRT, SIRT1, SIRT3 in SIRT6. Nazadnje poudarjamo potencial SIRT kot terapevtske tarče za antagoniziranje ledvične bolezni in staranja ledvic pri ljudeh ter potrebo po prepoznavanju novih strategij za spodbujanje teh beljakovin.

sirtuini sesalcev

Vsi SIRT vsebujejo katalitično jedro iz približno 270 ostankov in N- in C-terminalnih fragmentov, ki se razlikujejo po dolžini in zaporedju. SIRT pri sesalcih delujejo v različnih celičnih predelih, kjer kažejo specifičnost za širok spekter substratov acilnih proteinov.

Vsi SIRT razen SIRT4 kažejo aktivnost deacetilaze skozi dva zaporedna koraka; NAD+ se sprva razcepi na nikotinamid (NAM) in ADP-ribozo in nato služi kot akceptor za acetilno skupino lizina ciljnega proteina. Ustvarja O-acetil-ADP-ribozo (2'-O-malonil-ADP-riboza, 2'-OAADPr). SIRT5 ima dodatno aktivnost acilaze in prenese malonilno ali sukcinilno skupino v lizinu ciljnega proteina na ribozo ADP, pri čemer nastane 2'-O-malonil-ADP riboza (2'-O-malonil-ADP-riboza, 2'-OMADP ) in 2'-O-sukcinil-ADP-riboza (2'-O-sukcinil-ADP-riboza, 2'-OSADP). SIRT4 ima aktivnost ADP-riboziltransferaze in spodbuja prenos ADP-riboze iz NAD+ v lizin ciljnega proteina za tvorbo NAM. Presnovno stanje celice določa ravni NAD+ in aktivnost encima SIRT.

jedrske sirtuine

Trije SIRT1, SIRT6 in SIRT7 so lokalizirani v jedru. Najpogosteje raziskan jedrski SIRT je SIRT1, ki deacetilira histone na H4 lizin 16 (H4K16) in H3 lizin 9 (H3K9), s čimer uravnava transkripcijo genov. Poročali so tudi o citoplazmatski lokalizaciji SIRT1. Citoplazmatski SIRT1 je povezan z deacetilacijo nehistonskih proteinov, vključno s transkripcijskimi faktorji, ki vežejo DNA, in njihovimi koregulacijskimi molekulami, kar še dodatno širi biološko vlogo tega proteina.

SIRT6 neposredno deacetilira histone H3K9 in H3K56 ter igra pomembno vlogo pri ohranjanju stabilnosti genoma in funkcije telomera. Tarče SIRT7 ostajajo večinoma neodkrite. SIRT7 je v glavnem lokaliziran v nukleolusu, povezan z mehanizmom RNA polimeraze I in je potreben za transkripcijo ribosomske DNA. Identificiran je bil tudi citoplazemski bazen SIRT7, ki lahko igra vlogo pri replikativnem staranju.

Citoplazmatski sirtuini

Citosolni SIRT2 medsebojno deluje z mikrotubuli in deacetilira lizin 40 mikrotubulov. V večini somatskih celic je acetilirani tubulin potreben za mitozo in se lokalizira na organele, vključene v različne faze celičnega cikla. Sposobnost SIRT2, da omeji acetilacijo tubulina, igra vlogo pri regulaciji mitoze. Zlasti je SIRT2 reguliran navzgor v fazi G2/M in inhibiran v fazi M za spodbujanje mitotičnega izstopa v celičnem ciklu. Neuspeh inhibicije SIRT2 podaljša fazo M.

mitohondrijski sirtuini

SIRT3 je bil opisan kot glavni regulator globalne deacetilacije mitohondrijskih beljakovin na podlagi začetnih ugotovitev, da imajo miši s pomanjkanjem SIRT3- višje ravni acetilacije mitohondrijskih beljakovin, medtem ko imajo miši s pomanjkanjem Sirt4- in Sirt5- imeli nižje ravni acetilacije mitohondrijskih beljakovin. SIRT3 najdemo tudi v jedru, kjer cilja na histone H3 in H4. Med odzivi na stres se jedrski SIRT3 lahko prenese v mitohondrije, kar nakazuje, da je lahko ključni regulator obrambnih mehanizmov pred poškodbami celic.

Znotraj mitohondrijev je SIRT4 predvsem ADP-ribozilaza in je za razliko od drugih SIRT inaktivirana v pogojih kalorične omejitve. SIRT5 je bil prvotno identificiran kot mitohondrijska deacetilaza, vendar prisotnost ostankov arginina (Arg105) in tirozina (Tyr102) na njegovem aktivnem mestu daje dodatne aktivnosti deklonaze ​​in sukcinata.

Kako zdravilo Cistanche zdravi ledvično bolezen?

Cistancheje tradicionalno kitajsko zeliščno zdravilo, ki se že stoletja uporablja za zdravljenje različnih zdravstvenih stanj, vključno zledvicabolezen. Pridobiva se iz posušenih stebelCistanchedeserticola, rastlina, ki izvira iz puščav Kitajske in Mongolije. Glavne aktivne sestavine cistanche sofeniletanoidglikozidi, ehinakozid, inakteozid, za katere so ugotovili, da blagodejno vplivajo na zdravje ledvic.

Ledvična bolezen, znana tudi kot ledvična bolezen, je stanje, pri katerem ledvice ne delujejo pravilno. To lahko povzroči kopičenje odpadnih produktov in toksinov v telesu, kar povzroči različne simptome in zaplete. Cistanche lahko pomaga pri zdravljenju bolezni ledvic prek več mehanizmov.

Prvič, ugotovljeno je bilo, da ima cistanche diuretične lastnosti, kar pomeni, da lahko poveča proizvodnjo urina in pomaga pri odstranjevanju odpadnih snovi iz telesa. To lahko pomaga zmanjšati obremenitev ledvic in prepreči kopičenje toksinov. S spodbujanjem diureze lahko cistanche pomaga tudi pri zniževanju visokega krvnega tlaka, ki je pogost zaplet bolezni ledvic.

Poleg tega se je pokazalo, da ima cistanche antioksidativne učinke. Oksidativni stres, ki ga povzroča neravnovesje med nastajanjem prostih radikalov in antioksidativno obrambo telesa, ima ključno vlogo pri napredovanju bolezni ledvic. pomaga nevtralizirati proste radikale in zmanjšati oksidativni stres ter tako ščiti ledvice pred poškodbami. Feniletanoidni glikozidi, ki jih najdemo v cistanči, so bili še posebej učinkoviti pri lovljenju prostih radikalov in zaviranju peroksidacije lipidov.

Poleg tega je bilo ugotovljeno, da ima cistanche protivnetne učinke. Vnetje je še en ključni dejavnik pri razvoju in napredovanju bolezni ledvic. Protivnetne lastnosti Cistanche pomagajo zmanjšati nastajanje protivnetnih citokinov in zavirajo aktivacijo vnetnih obveznih poti ter tako ublažijo vnetje v ledvicah.

Poleg tega se je pokazalo, da ima cistanche imunomodulatorne učinke. Pri bolezni ledvic je lahko imunski sistem moten, kar povzroči prekomerno vnetje in poškodbo tkiva. Cistanche pomaga uravnavati imunski odziv z moduliranjem proizvodnje in aktivnosti imunskih celic, kot so celice T in makrofagi. Ta imunska regulacija pomaga zmanjšati vnetje in preprečiti nadaljnje poškodbe ledvic.

Poleg tega je bilo ugotovljeno, da cistanche izboljšuje delovanje ledvic s spodbujanjem regeneracije ledvičnih cevk s celicami. Epitelijske celice ledvičnih tubulov igrajo ključno vlogo pri filtraciji in reabsorpciji odpadnih produktov in elektrolitov. Pri bolezni ledvic se lahko te celice poškodujejo, kar povzroči okvarjeno delovanje ledvic. Sposobnost Cistanche, da spodbuja regeneracijo teh celic, pomaga obnoviti pravilno delovanje ledvic in izboljša splošno zdravje ledvic.

Poleg teh neposrednih učinkov na ledvice je bilo ugotovljeno, da ima cistanche blagodejne učinke na druge organe in sisteme v telesu. Ta celovit pristop k zdravju je še posebej pomemben pri boleznih ledvic, saj stanje pogosto prizadene več organov in sistemov. dokazano je, da ima che varovalne učinke na jetra, srce in krvne žile, ki jih pogosto prizadenejo bolezni ledvic. S spodbujanjem zdravja teh organov cistanche pomaga izboljšati splošno delovanje ledvic in preprečiti nadaljnje zaplete.

Skratka, cistanča je tradicionalno kitajsko zeliščno zdravilo, ki se že stoletja uporablja za zdravljenje bolezni ledvic. Njegove učinkovine delujejo diuretično, antioksidativno, protivnetno, imunomodulatorno in regenerativno, kar pomaga izboljšati delovanje ledvic in ščiti ledvice pred nadaljnjimi poškodbami. , cistanche blagodejno vpliva na druge organe in sisteme, zaradi česar je holističen pristop k zdravljenju bolezni ledvic.