Sirtuini pri zdravju in boleznih ledvicⅡ

Sirtuini v fiziologiji sesalcev

Začetne študije SIRT so bile osredotočene na identifikacijo specifičnih substratov za njihovo encimsko aktivnost, da bi razkrili njihove edinstvene prispevke k različnim celičnim procesom. Ker se razumevanje SIRT še naprej razvija, nastajajoče paradigme kažejo, da SIRT uravnavajo funkcionalne skupine ciljnih proteinov, pri čemer orkestrirajo natančno nastavljene fiziološke odzive v več celičnih procesih, vključno z regulacijo presnove, oksidativnim stresom, preživetjem celic in vzdrževanjem stabilnosti genoma. seks. Njihova vključenost v večplastne biološke poti vzpostavlja SIRT kot ključne regulatorje celične homeostaze.

Kliknite na Cistanche za ledvično bolezen

presnovna regulacija

SIRT je sprva pritegnil pozornost zaradi svojih koristnih učinkov pri moduliranju omejevanja kalorij, edinega fiziološkega posega za podaljšanje življenjske dobe v različnih eksperimentalnih modelih. Poglobljene študije so razjasnile mrežo regulativnih proteinov SIRT, ki nadzorujejo energijsko homeostazo, kar kaže, da vsi SIRT v različni meri uravnavajo celični metabolizem.

Potencialna vloga SIRT3 v celični presnovi je bila deležna široke pozornosti zaradi svoje izrazite mitohondrijske lokalizacije. Zlasti je bilo ugotovljeno, da SIRT3 uravnava deacetilacijo in transkripcijo več tarč znotraj kompleksa transportne verige elektronov (ETC) z deacetilacijo mitohondrijskega ribosomskega proteina 10 (MRPL10). SIRT3 usklajuje presnovno homeostazo s spodbujanjem oksidacije maščobnih kislin in proizvodnje ketonskih teles. Jedrski SIRT imajo tudi vlogo pri presnovni regulaciji. SIRT1 uravnava aktivnost transkripcijskih faktorjev, vključno s peroksisomskim proliferatorjem aktiviranim receptorjem (PPAR), peroksisomskim proliferatorjem aktiviranim receptorjem, koaktivatorjem 1- (peroksisomskim proliferatorjem aktiviranim receptorjem gama koaktivatorjem 1-, PGC{{14} } ) in transkripcijski faktorji tipa O (FOXO), ki uravnavajo več poti, vključno s presnovo lipidov, homeostazo glukoze in glukoneogenezo. SIRT6 zavira transkripcijsko aktivnost hipoksije inducibilnega faktorja 1 (HIF-1) prek deacetilacije H3K9 v promotorju HIF-1, s čimer zavira izražanje genov za glikolizo in tako služi kot glavni regulator glukoze homeostazo. regulacijski dejavniki. Ta mehanizem omogoča SIRT6, da vzdržuje učinkovit pretok glukoze v cikel TCA pod normalnimi prehranskimi pogoji. Delecija SIRT6 v mieloidnih celicah povzroči nagnjenost miši k intoleranci za glukozo in insulinski rezistenci.

Mitohondrijska dinamika in biogeneza

Mitohondriji so vseprisotni organeli, vendar se njihova morfologija in število med tkivi zelo razlikujeta in se hitro spreminjata z oskrbo s hranili. Mitohondriji obstajajo v dinamičnih omrežjih, katerih morfologijo določajo nasprotujoči si dogodki fisije in fuzije (slika 3b), ki so strogo nadzorovani za uravnavanje proizvodnje energije.

Cepitev povzroči delitev mitohondrijev, pri čemer nastanejo manjši mitohondrije, s čimer se poveča skupna masa organele in omogoči hitro povečanje oskrbe z energijo. Vendar pa imajo manjši mitohondriji povečano dovzetnost za depolarizacijo membrane in oksidativne poškodbe. Molekularni mehanizem delitve vključuje rekrutacijo citoplazmatskega proteina 1 (Drp1), povezanega z dinaminom, na zunanjo mitohondrijsko membrano. Drp1 se veže na mitohondrijski fisijski faktor (Mff) in nastali kompleks tvori obročasto strukturo okoli mitohondrijev, ki prekine organele.

Nasprotno pa fuzija inducira med seboj povezano mitohondrijsko mrežo, ki zmanjša toksične učinke reaktivnih kisikovih vrst (ROS), ki nastanejo med normalnim metabolizmom, in daje prednost trajni proizvodnji energije. Fuzija poteka s samosestavljanjem GTPaz, in sicer mitohondrijskih fuzijskih proteinov (Mfn1 in Mfn2) in optične atrofije 1 (Opa1), na notranji in zunanji mitohondrijski membrani. SIRT1 in SIRT3 spodbujata mitohondrijsko fuzijo z neposredno deacetilacijo Mfn2 oziroma Opa1, medtem ko SIRT6 spodbuja mitohondrijsko fuzijo s preprečevanjem fosforilacije Drp1 prek Rho-povezane protein kinaze 1 (ROCK1).

Število mitohondrijev v celici je odvisno tudi od nasprotnih procesov biogeneze in mitofagije. Mitohondrijska biogeneza je ponovno rojstvo novih mitohondrijev in je v glavnem nadzorovana s PGC1. SIRT1 lahko uravnava mitohondrijsko biogenezo z neposredno deacetilacijo PGC1, medtem ko lahko SIRT6 posredno inducira deacetilacijo PGC1. SIRT3 inducira ekspresijo PGC1 na način, ki je odvisen od AMP-aktivirane proteinske kinaze (AMPK), s čimer spodbuja mitohondrijsko biogenezo.

Mitofagija je proces nadzora kakovosti, ki ločuje poškodovane mitohondrije od zdravih mrež za odlaganje. SIRT1 in SIRT3 lahko neposredno inducirata serin/treonin kinazo PTEN-inducirano domnevno kinazo 1 (PINK1)-odvisno mitotično fagocitozo, in posredno prek mehanizmov, kot je deacetilacija FOXO1/3. SIRT1 tudi zmanjša izražanje tarče rapamicina pri sesalcih (mTOR) in inducira mitohondrijsko fagocitozo. SIRT3 posredno poveča mitohondrijsko fagocitozo z aktiviranjem AMPK in povečanjem potenciala mitohondrijske membrane. Do danes o vlogi SIRT6 v mitofagiji niso poročali.

oksidativni stres

Encimi in podcelični deli, povezani z regulacijo presnove, so pogosto največji proizvajalci ROS, ki jih na koncu očisti endogeni antioksidativni sistem. Oksidativna škoda se pojavi, ko proizvodnja ROS preseže zmogljivost celičnih antioksidativnih encimov in igra ključno vlogo pri sprožitvi številnih patogenih stanj v različnih organih.

SIRT delujejo sinergistično, da hitro zaznajo in povečajo znotrajcelično antioksidativno obrambo (slika 3c). SIRT1 in SIRT6 lahko aktivirata ločevanje faktorja 2 (Nrf2), povezanega z jedrskim faktorjem transkripcijskega faktorja in eritroidom 2-, od zaviralne beljakovine Keap1, kar povzroči izražanje antioksidativnih genov. Poleg tega SIRT1 in SIRT3 aktivirata več članov družine FOXO, ki sodelujejo pri uravnavanju oksidativnega stresa. FOXO1 lahko očisti presežek ROS z uravnavanjem spodnjih ciljnih genov, kot sta superoksid dismutaza 2 (SOD2) in katalaza. Poleg tega so SIRT1, SIRT3 in SIRT6 deacetilirani in s tem zavirajo aktivacijo transkripcijskega faktorja NF-κB. Ta mehanizem omejuje regulacijo prooksidativnih genov, ki spodbujajo proizvodnjo ROS.

Mitohondriji, mesto oksidativne fosforilacije, so glavni celični vir ROS in so še posebej dovzetni za poškodbe, ki jih povzročajo ROS. Mitohondrijski SIRT spodbujajo aktivacijo specifičnih encimov, vključenih v očistek ROS. Zlasti SIRT3 deacetilaza SOD2 olajša odstranjevanje superoksidne in izocitratne dehidrogenaze 2, kar spodbuja regeneracijo antioksidantov in katalizira ključne regulativne točke v ciklu trikarboksilne kisline (TCA).

Poškodba DNK in apoptoza

Kadar sistem za razstrupljanje z antioksidanti ne more vzdrževati ROS na sprejemljivi ravni, lahko čezmerno znotrajcelično prooksidativno okolje sproži obsežno in nepopravljivo poškodbo DNK, vključno z baznimi spremembami, navzkrižnimi povezavami DNK in pretrganji enojne ali dvojne verige. končno spodbuja celično smrt. Jedrski SIRT ima zaščitno vlogo pri zaščiti DNK pred poškodbami. Prostorsko-časovna regulacija popravljanja DNK s SIRT1 in SIRT6. SIRT1 deacetilacija SIRT6 pri K33 je pred polimerizacijo SIRT6 in prepoznavanjem prelomov dvoverižne DNA, kar ima za posledico lokalizirano remodeliranje kromatina. Poleg tega SIRT1 nasprotuje preboju verige DNK skozi deacetilacijo Ku70.

SIRT ima tudi večplastno vlogo pri zaščiti pred apoptozo. V mezangialnih celicah SIRT1 zavira apoptozo z aktiviranjem p53 in Smad7. SIRT1 prav tako zmanjša apoptozo glomerularnih podocitov s pomočjo FOXO4-odvisne inhibicije Bim, ki je ključni dejavnik pri sprožitvi intrinzične apoptotične poti. SIRT3 izvaja anti-apoptotične učinke z nadzorom kopičenja ROS, medtem ko SIRT6 ščiti celice pred apoptozo z uravnavanjem signalizacije Notch in aktinskega citoskeleta.

Avtofagija

Avtofagija je strogo reguliran proces, ki omogoča odstranjevanje nenormalno spremenjenih beljakovin, agregatov in poškodovanih organelov z lizosomsko razgradnjo, s čimer ščiti celice pred apoptozo. SIRT sodelujejo pri regulaciji procesa avtofagije z neposredno deacetilacijo bistvenih proteinov mehanizma avtofagije kot tudi prek posrednih mehanizmov.

Stradanje aktivira SIRT1, ki posledično deacetilira komponente avtofagije, vključno z Atg5, Atg7 in LC3. SIRT1 aktivira tudi avtofagijo z deacetilacijo Mfn2 v mitohondrijih. Obstoječi podatki kažejo, da lahko SIRT3 in SIRT6 regulirata avtofagijo z aktiviranjem več spodnjih signalnih poti. SIRT3 poveča izražanje Beclin-1 in LC3II v ledvičnih tubularnih celicah z znižanjem regulacije poti Notch-1–Hes-1, s čimer spodbuja avtofagijo in signalno pot ERK–CREB. Podobno čezmerna ekspresija SIRT6 inducira avtofagijo z oslabitvijo signalne poti insulinu podobnega rastnega faktorja (IGF)-Akt-mTOR; vendar njegov molekularni mehanizem zahteva nadaljnje študije.

celično staranje

Celično staranje je stabilna oblika zaustavitve celičnega cikla, ki jo povzroči skrajšanje telomer med časovnim staranjem in več endogenih in eksogenih dražljajev. Staranje je dinamičen večstopenjski proces, v katerem so celice podvržene znatnim spremembam v izražanju genov, postanejo neodzivne na signale, ki spodbujajo rast, in razvijejo kompleksen sekretorni fenotip, povezan s staranjem (SASP). Čeprav še vedno obstajajo polemike, vse več dokazov kaže, da SIRT ublaži celično staranje predvsem z epigenetsko regulacijo transkripcije genov, spodbujanjem avtofagije in izboljšanjem popravljanja poškodb DNK.

SIRT1 lahko vzdržuje acetilacijo H3K9 in H4K16 in s tem zavira izražanje protivnetnih komponent SASP IL-6 in IL-8. Poleg tega SIRT1 antagonizira celično staranje s fino nastavitvijo signalne poti ERK in uravnavanjem deacetilacije LKB1 in njegovega spodnjega ciljnega proteina AMPK. SIRT6 se veže na telomere in inhibicija SIRT6 lahko povzroči poškodbe in staranje telomer, kar je povezano s hiperacetilacijo telomera H3K9 in vezavo p53-vezavnega proteina 1 (53BP1). Poleg tega SIRT6 omejuje zaustavitev celičnega cikla s proteasomsko razgradnjo p27Kip1, člana družine inhibitorjev kinaze, odvisne od celičnega cikla, in tako upočasni staranje. SIRT3 na koncu stabilizira heterokromatin z interakcijo z beljakovinami jedrske ovojnice in proteini, povezanimi s heterokromatinom, s čimer se upira staranju, ublaži oksidativni stres in spodbuja avtofagijo.

Vnetje in imunski odziv

Nastajajoči koncept v bioenergetiki je kontinuum celičnega metabolizma z rekrutiranjem in aktiviranjem imunskih celic in vnetja. Čeprav so raziskave o vlogi SIRT pri vnetju še vedno v zgodnjih fazah, vse več dokazov kaže, da se ravni NAD+ in transkripta SIRT in/ali ravni beljakovin nenehno zmanjšujejo v specifičnih tkivih med kroničnim vnetjem. Sposobnost zaviranja aktivacije NF-κB daje SIRT1 močno protivnetno aktivnost v več vrstah celic. SIRT1 uravnava tudi vnetje z deacetilacijo polja 1 skupine z visoko mobilnostjo (HMGB1). Je visoko ohranjen nehistonski strukturni protein, ki se običajno nahaja v jedru in vzdržuje strukturo in funkcijo kromosomov. Izguba SIRT1 poveča acetilacijo HMGB1 in sproščanje v zunajcelični prostor, kar povzroči signalne kaskade, ki vodijo do sistemskega vnetja. Aktivacija SIRT1 in SIRT3 ima tudi protivnetne učinke, kot je zmanjšanje proizvodnje faktorja tumorske nekroze (TNF) s strani makrofagov in monocitov med akutnim vnetjem. Delecija SIRT1, specifična za mieloidne celice, poslabša disfunkcijo organov in umrljivost v eksperimentalnih modelih sistemskega vnetja. SIRT3 zmanjša vnetje z uravnavanjem inflamasoma NLRP3, s čimer zavira oksidativni stres in pro-vnetne citokine. V modelu miši z ledvičnimi kamni je izločitev gena SIRT3 povzročila zmanjšanje rezidenčnih celic B v ledvicah in povečanje infiltracije makrofagov in granulocitov, kar kaže, da izražanje SIRT3 vpliva na pokrajino imunskih celic v tkivu.

Študija iz leta 2023 je odkrila mehanizme, s katerimi so mitohondrijske motnje povezane z vnetjem med poškodbo ledvic. Raziskovalci so ugotovili, da citoplazmatsko uhajanje mitohondrijske RNA (mtRNA) in aktivacija proteina gena 1 (RIG1, znanega tudi kot DDX58) receptorja za prepoznavanje citoplazemskega vzorca retinoično inducibilno povzroči rekrutiranje vnetne celične organizacije. RIG1-podobni receptorji so ključni senzorji virusne ali bakterijske okužbe in aktivacija od RIG1-odvisnih zaznavnih poti citoplazemske RNA lahko povzroči vnetno stanje. Sposobnost mtRNA, da inducira aktivacijo te provnetne signalne poti, je lahko posledica endosimbiotičnega izvora mitohondrijev, ki so se razvili iz bakterij in si delijo ohranjene strukturne motive s prokarionti. Dodatek predhodnikov NAD+ lahko obnovi ravni NAD+, izboljša delovanje mitohondrijev in prepreči poškodbe ledvic. Ta ugotovitev kaže, da lahko SIRT, zlasti SIRT3, igrajo zaščitno vlogo z ohranjanjem celovitosti mitohondrijev in preprečevanjem uhajanja mitohondrijske RNA.

Kako zdravilo Cistanche zdravi ledvično bolezen?

Cistancheje tradicionalno kitajsko zeliščno zdravilo, ki se že stoletja uporablja za zdravljenje različnih zdravstvenih stanj, vključno zledvicabolezen. Pridobiva se iz posušenih stebelCistanchedeserticola, rastlina, ki izvira iz puščav Kitajske in Mongolije. Glavne aktivne sestavine cistanche sofeniletanoidglikozidi, ehinakozid, inakteozid, za katere so ugotovili, da blagodejno vplivajo na zdravje ledvic.

Bolezen ledvic, znana tudi kot bolezen ledvic, se nanaša na stanje, pri katerem ledvice ne delujejo pravilno. To lahko povzroči kopičenje odpadnih produktov in toksinov v telesu, kar povzroči različne simptome in zaplete. Cistanche lahko pomaga pri zdravljenju bolezni ledvic prek več mehanizmov.

Prvič, ugotovljeno je bilo, da ima cistanche diuretične lastnosti, kar pomeni, da lahko poveča proizvodnjo urina in pomaga pri odstranjevanju odpadnih snovi iz telesa. To lahko pomaga zmanjšati obremenitev ledvic in prepreči kopičenje toksinov. S spodbujanjem diureze lahko cistanche pomaga tudi pri zniževanju visokega krvnega tlaka, ki je pogost zaplet bolezni ledvic.

Poleg tega se je pokazalo, da ima cistanche antioksidativne učinke. Oksidativni stres, ki ga povzroča neravnovesje med nastajanjem prostih radikalov in antioksidativno obrambo telesa, ima ključno vlogo pri napredovanju bolezni ledvic. pomaga nevtralizirati proste radikale in zmanjšati oksidativni stres ter tako ščiti ledvice pred poškodbami. Feniletanoidni glikozidi, ki jih najdemo v cistanči, so bili še posebej učinkoviti pri lovljenju prostih radikalov in zaviranju peroksidacije lipidov.

Poleg tega je bilo ugotovljeno, da ima cistanche protivnetne učinke. Vnetje je še en ključni dejavnik pri razvoju in napredovanju bolezni ledvic. Protivnetne lastnosti Cistanche pomagajo zmanjšati nastajanje protivnetnih citokinov in zavirajo aktivacijo vnetnih obveznih poti ter tako ublažijo vnetje v ledvicah.

Poleg tega se je pokazalo, da ima cistanche imunomodulatorne učinke. Pri ledvični bolezni je lahko imunski sistem moten, kar povzroči prekomerno vnetje in poškodbo tkiva. Cistanche pomaga uravnavati imunski odziv z moduliranjem proizvodnje in aktivnosti imunskih celic, kot so celice T in makrofagi. Ta imunska regulacija pomaga zmanjšati vnetje in preprečiti nadaljnje poškodbe ledvic.

Poleg tega je bilo ugotovljeno, da cistanche izboljšuje delovanje ledvic s spodbujanjem regeneracije ledvičnih cevk s celicami. Epitelijske celice ledvičnih tubulov igrajo ključno vlogo pri filtraciji in reabsorpciji odpadnih produktov in elektrolitov. Pri bolezni ledvic se te celice lahko poškodujejo, kar povzroči okvarjeno delovanje ledvic. Sposobnost Cistanche, da spodbuja regeneracijo teh celic, pomaga obnoviti pravilno delovanje ledvic in izboljša splošno zdravje ledvic.

Poleg teh neposrednih učinkov na ledvice je bilo ugotovljeno, da ima cistanche blagodejne učinke na druge organe in sisteme v telesu. Ta celovit pristop k zdravju je še posebej pomemben pri boleznih ledvic, saj stanje pogosto prizadene več organov in sistemov. dokazano je, da ima che varovalne učinke na jetra, srce in krvne žile, ki jih pogosto prizadenejo bolezni ledvic. S spodbujanjem zdravja teh organov cistanche pomaga izboljšati splošno delovanje ledvic in preprečiti nadaljnje zaplete.

Skratka, cistanche je tradicionalno kitajsko zeliščno zdravilo, ki se že stoletja uporablja za zdravljenje bolezni ledvic. Njegove učinkovine delujejo diuretično, antioksidativno, protivnetno, imunomodulatorno in regenerativno, kar pomaga izboljšati delovanje ledvic in ščiti ledvice pred nadaljnjimi poškodbami. , cistanche blagodejno vpliva na druge organe in sisteme, zaradi česar je holističen pristop k zdravljenju bolezni ledvic.