Subkutani metilnaltrekson za zdravljenje z opioidi povzročenega zaprtja pri bolnikih z rakom v primerjavi z bolniki brez raka: analiza spremenljivk učinkovitosti in varnosti iz dveh študijⅢ
Sep 12, 2023
Rezultati
Bolniki
V združeni populaciji je skupno 178 bolnikov prejemalo metilnaltrekson, 185 bolnikov pa placebo; 65,2 % (n=116) bolnikov v skupini z metilnaltreksonom in 61,6 % (n=114) bolnikov v skupini s placebom je imelo raka. Demografske in osnovne značilnosti so prikazane v tabeli 1.
Bolniki z rakom so na začetku jemali višje mediane dnevne odmerke opioidnih ekvivalentov morfina (metilnaltrekson: 180 mg/dan; placebo: 188 mg/dan) v primerjavi s tistimi brez raka (metilnaltrekson: 120 mg/dan; placebo: 80 mg/dan). . Skoraj vsi (98,6 %) bolniki so na začetku uporabljali odvajala, s podobnimi odvajali med skupinami. Med študijskimi populacijami na začetku ni bilo opaznih razlik v trenutni in najhujši oceni bolečine.
Vpliv na odvajanje Pri bolnikih z rakom in brez njega je metilnaltrekson v 4 urah po prvem odmerku zdravljenja v primerjavi s placebom povzročil znatno večji odziv RFL v primerjavi s placebom (P < 0.0001; slika 1). Opazili so tudi pomembne razlike v RFL po večjem ali enakem 2 od prvih 4 odmerkov preiskovanega zdravila (slika 1B). Verjetnost, da boste imeli RFL v 4 in 24 urah po prvem odmerku študijskega zdravila, je bila po zdravljenju z metilnaltreksonom tako pri bolnikih z rakom kot pri bolnikih brez raka v primerjavi s placebom bistveno večja (slika 2).
The median times to laxation within 24 hours after the first dose of study medication were 0.96 hours and 22.53 hours in cancer patients who received methylnaltrexone and placebo, respectively (P < 0.0001), and 1.25 hours and >24 ur pri bolnikih brez raka, ki so prejemali metilnaltrekson oziroma placebo (P=0.0002).
Ti podatki kažejo, da je večina bolnikov z rakom in brez raka, ki so prejeli metilnaltrekson in se odzvali na zdravljenje, naredili to v prvi uri po prvem odmerku študijskega zdravila. Povprečno tedensko število odvajanj v 24 urah po odmerjanju je bilo podobno pri bolnikih, zdravljenih z metilnaltreksonom, z rakom in brez njega do 2. tedna študije in je bilo višje tako pri bolnikih z rakom kot pri bolnikih brez raka, ki so prejemali metilnaltrekson, v primerjavi s placebom (slika 3). Med skupinami z rakom in skupinami, ki niso rakave, so bistveno višji deleži bolnikov, ki so prejemali metilnaltrekson, v primerjavi s placebom dosegli več kot ali enako 3 RFL na teden v 1. in 2. tednu študije (slika 4).
Uporaba reševalnih zdravil in rezultati proti bolečinam
Manjši deleži bolnikov, zdravljenih z metilnaltreksonom, tako v skupinah z rakom kot v skupinah brez raka, so zahtevali uporabo rešilnih odvajal v primerjavi z bolniki z rakom in bolniki brez raka, ki so prejemali placebo. Vendar te razlike niso dosegle pomena (slika 5). Pri bolnikih, zdravljenih z metilnaltreksonom ali placebom, tako v skupinah z rakom (P=0.7043) kot v skupinah brez raka (P=0.6075) ni bilo pomembnih sprememb v trenutnih ocenah bolečine od izhodišča do 7. dne po odmerku. . Med bolniki z rakom so bile trenutne ocene bolečine 3,6 ob izhodišču in 2,9 7. dan po odmerku pri tistih, ki so prejemali metilnaltrekson, ter 3,5 ob izhodišču in 3,2 7. dan po odmerku pri tistih, ki so prejemali placebo.
Izhodiščni in trenutni rezultati bolečine po odmerku 7. dan pri bolnikih brez raka so bili 4,4 oziroma 3,6 med tistimi, ki so prejemali metilnaltrekson, in 40 oziroma 3,5 med tistimi, ki so prejemali placebo. Podobno se rezultati najhujše bolečine niso pomembno razlikovali od izhodišča do 7. dne po odmerku pri bolnikih z rakom (P=0.9200) in bolnikih brez raka (P=0.7800), zdravljenih z metilnaltrekson ali placebo. Med bolniki z rakom so bile najslabše ocene bolečine 5,1 na začetku in 4,0 7. dan po odmerku za tiste, ki so prejemali metilnaltrekson, ter 5,2 na izhodišču in 4,3 na 7. dan po odmerku za tiste, ki so prejemali placebo. Pri tistih brez raka so bile najslabše ocene bolečine na začetku in 7. dan po odmerku 5,6 oziroma 4,7 za metilnaltrekson ter 5,4 in 4,4 za placebo.
Neželeni dogodki
Overall, slightly higher proportions of cancer patients (methylnaltrexone group: 87.9% [n = 102]; placebo group: 79.8% [n = 91]) versus noncancer patients (methylnaltrexone group: 69.8% [n = 44]; placebo group: 70.4% [n = 50]) experienced TEAEs. Table 2 shows TEAEs occurring in >5 % bolnikov v kateri koli skupini zdravljenja. Najpogostejši TEAE pri bolnikih z rakom, ki so prejemali metilnaltrekson ali placebo, so vključevali bolečine v trebuhu (24,1 % [n=28] oziroma 9,6 % [n=11]), napredovanje bolezni (8,6 % [n { {9}}] oziroma 14.0% [n=16]) in slabost (14,7% [n=17] in 14.0% [n = 16], oziroma). O podobnih TEAE so poročali v kohorti brez raka.
Najpogostejši TEAE, o katerih so poročali pri bolnikih brez raka, ki so prejemali metilnaltrekson ali placebo, so vključevali bolečine v trebuhu (17,5 % [n=11] oziroma 11,3 % [n=8]), slabost (4,8 % [n {{ 8}}] oziroma 9,9 % [n=7]) in driska (4,8 % [n=3] oziroma 8,5 % [n=6]). O resnih neželenih učinkih so pogosteje poročali pri bolnikih z rakom, zdravljenih z metilnaltreksonom (17,2 % [n=20]) v primerjavi s tistimi brez raka (7,9 % [n=5]). Resni neželeni učinki napredovanja bolezni (metilnaltrekson, 7,8 % [n=9]; placebo, 11,4 % [n=13]) in napredovanje maligne neoplazme (metilnaltrekson, 5,2 % [n=6]); placebo, 10,5 % [n=12]) so poročali pri bolnikih z rakom.
Drugi resni neželeni učinki, ki so se pojavili pri bolnikih z rakom, večjim ali enakim 2, so bili padec (metilnaltrekson, 0 %; placebo, 1,8 % [n=2]), kompresija hrbtenjače (metilnaltrekson, 0 %; placebo, 1,8 % [n=2]) in dispneja (metilnaltrekson, 0 %; placebo, 1,8 % [n=2]). Resni neželeni učinki, ki so se pojavili pri več kot ali enakih 2 bolnikih brez raka, so bili poslabšano kongestivno srčno popuščanje (metilnaltrekson, 1,6 % [n=1]; placebo, 1,4 %[n=1]) in sočasno napredovanje bolezni (metilnaltrekson, 3,2 % [n=2]; placebo, 1,4 % [n=1]).
Diskusija
Skoraj dve tretjini bolnikov, vključenih v to združeno post hoc analizo, je imelo raka. Izhodiščne značilnosti so bile podobne med bolniki z rakom in bolniki brez raka, z izjemo, da so bolniki z rakom na začetku prejemali višji odmerek opioidnih ekvivalentov morfija. Kljub temu, poleg več dejavnikov, povezanih z neopioidi, ki bi lahko prispevali k zaprtju pri bolnikih z rakom (npr. z rakom povezana fiziološka disfunkcija, sočasna zdravila, dehidracija, nepremičnost, prehrana ali presnovni vzroki),11 odstotek bolnikov, ki dosežejo odziv na odvajanje je bil podoben pri bolnikih z rakom in bolnikih brez raka ter znatno večji kotplacebo. Metilnaltrekson je povzročil odvajanje v 4 urah po dajanju prvega odmerka pri večini bolnikov z rakom in brez njega, v primerjavi z manj kot 20 % bolnikov, ki so prejemali placebo.
Podobni rezultati so bili doseženi v 4 urah po vsaj 2 od prvih 4 odmerkov metilnaltreksona. Odvajalni učinek metilnaltreksona je bil dosežen hitro v 1 uri pri večini bolnikov, ki so se odzvali. Na splošno se je čas do RFL znatno zmanjšal po zdravljenju z metilnaltreksonom v primerjavi s placebom.
Povprečno število tedenskih odvajanj v 24 urah po dajanju preiskovanega zdravila do 2. tedna je bilo bistveno večje pri metilnaltreksonu v primerjavi s placebom. Tako med skupinami z rakom kot med skupinami brez raka so znatno višji deleži bolnikov, ki so prejemali metilnaltrekson, v primerjavi s placebom dosegli več kot ali enako 3 RFL na teden tako v 1. kot 2. tednu.
Ti rezultati kažejo, da metilnaltrekson učinkovito zmanjša OIC pri bolnikih z rakom, kljub verjetnosti, da so dejavniki, ki niso povezani z opioidi, prispevali k zaprtju pri tej populaciji, in podpirajo uporabo SC metilnaltreksona pri bolnikih z aktivnim rakom, ki jemljejo opioide za bolečino, povezano z rakom.
Odziv na odvajanje, povezan z metilnaltreksonom, je zmanjšal potrebo po rešilnih odvajalih pri bolnikih z rakom in brez njega. Pomembno je, da ni bilo pomembnih sprememb od izhodišča do 7. dne po odmerku v trenutnih ali najhujših ocenah bolečine pri bolnikih z rakom in bolnikih brez raka, ki so prejemali metilnaltrekson ali placebo. Ti rezultati kažejoda je zdravljenje z metilnaltreksonom bolnikom omogočilo nadaljevanje zdravljenja z opioidi, ne da bi občutili povečanje bolečine, hkrati pa zmanjšalo njihovo zaprtje.
V skladu s prejšnjimi študijami pri bolnikih z napredovalimi boleznimi je ta študija pokazala, da bolniki z rakom in bolniki brez raka dobro prenašajo metilnaltrekson. 13,29–31 Neželeni dogodki in resni neželeni učinki so se pogosteje pojavljali pri bolnikih z rakom, verjetno kot posledica njihove osnovne bolezni in zdravljenje. Čeprav so se neželeni učinki, kot sta bolečina v trebuhu in slabost, pojavljali pogosteje pri metilnaltreksonu, je to morda posledica povečanega odziva na odvajanje, opaženega med zdravljenjem.33 Profil neželenih učinkov metilnaltreksona ne kaže na simptome, povezane z odtegnitvijo opioidov, kar potrjuje selektivni učinek zdravila na periferne μopioidnih receptorjev.30,31,33
Med temi študijami so pri bolnikih z rakom poročali o resnih neželenih učinkih napredovanja bolezni in napredovanja maligne neoplazme. Pomembno je omeniti, da so ti bolniki na začetku jemali višje odmerke opioidov kot bolniki brez raka in da lahko pri bolnikih z napredovalim rakom periferni μopioidni receptorji igrajo vlogo pri napredovanju bolezni. 24, 25, 34 Dejansko celični, živalski, in podatki pri ljudeh kažejo, da ima lahko ciljanje na te receptorje potencial kot terapija proti raku.17,24,25,35
Na podlagi teh dokazov so Janku et al preučili možne učinke metilnaltreksona na preživetje.24 Ugotovitve so pokazale znatno daljše celotno preživetje bolnikov z rakom, zdravljenih z metilnaltreksonom, v primerjavi s placebom, še večje koristi pa so opazili pri tistih bolnikih, ki so imeli odvajalni odziv na metilnaltrekson . Pri bolnikih brez raka niso opazili nobenih z zdravljenjem povezanih razlik v celotnem preživetju.
Skupaj lahko te ugotovitve kažejo na neposreden učinek metilnaltreksona na celične tumorske tarče, povezane s perifernimi μ-opioidnimi receptorji24, kar bi lahko povzročilo upočasnitev napredovanja bolezni. Ni jasno, ali so lahko drugi dejavniki, povezani z olajšanjem OIC, kot so posredni učinki na črevesno funkcijo in imunosupresija, vključeni v ublažitev napredovanja raka. 21, 22, 24, 36, 37 Poleg tega je lahko zaprtje dejavnik tveganja za zmanjšano preživetje, kot se nanaša splošno kakovost življenja bolnikov,21 stanje zmogljivosti, vključno z zmanjšanim apetitom in sindromom anoreksije-kaheksije,21,22 kot tudi povečano črevesno prepustnost.38
Podatki iz trenutne post hoc analize ne morejo zagotoviti zaključkov glede učinka opioidov na raka in preživetje, vendar kažejo, da je bil metilnaltrekson varenin učinkovit pri populaciji z napredovalim rakom ter da niso opazili razlik v odzivu na odvajanje na metilnaltrekson med bolniki z rakom in bolniki brez raka. Ti predhodni rezultati zagotavljajo osnovo za boljše razumevanje kliničnih učinkov metilnaltreksona pri bolnikih z rakom, ki prejemajo opioide, in pomagajo podpirati prihodnje študije metilnaltreksona kot možnega zdravljenja raka.
Ta post hoc analiza ima nekaj omejitev. Dve študiji, združeni v tej analizi, prvotno nista bili zasnovani za primerjavo rezultatov pri bolnikih z rakom in bolnikih brez raka. Poleg tega so bila preskušanja zaradi napredovale bolezni bolnikov kratkotrajna. Ugotovljeno je bilo, da je učinek metilnaltreksona v 10--tedenskem odprtem podaljšku na splošno skladen z učinkom 2--tedenskega randomiziranega kontroliranega preskušanja, čeprav ponovno bolniki niso bili stratificirani glede na rak/nerak.29 Glede na diagnoze napredovale bolezni pri tej populaciji so bili ti bolniki sami po sebi zelo bolni; Neželene učinke, opažene med študijo, je mogoče pripisati osnovni bolezni.
Sklepi
Zdravljenje z metilnaltreksonom je povzročilo bistveno večje deleže bolnikov z rakom in bolnikov brez raka z OIC, ki so dosegli odvajalne odzive v 4 urah po dajanju v primerjavi s placebom. Poleg tega je pri tistih, ki so dosegli odziv na odvajanje, do odvajanja prišlo znatno hitreje pri metilnaltreksonu kot pri placebu in je bilo povezano z zmanjšano potrebo po rešilnih odvajalih in brez pomembnih sprememb v bolečini.
Metilnaltrekson so vse skupine bolnikov tudi na splošno dobro prenašale. Ti rezultati kažejo, da metilnaltrekson učinkovito zmanjša OIC pri bolnikih z rakom in bolnikih brez raka, kljub več dejavnikom, ki niso povezani z opioidi, ki lahko prispevajo k zaprtju v prejšnji populaciji, in podpirajo odobritev in uporabo SC metilnaltreksona za OIC pri bolnikih z aktivnim rakom jemanje opioidov za bolečine, povezane z rakom.
Naravno zeliščno zdravilo za lajšanje zaprtja - Cistanche
Cistanche je rod parazitskih rastlin, ki spada v družino Orobanchaceae. Te rastline so znane po svojih zdravilnih lastnostih in se že stoletja uporabljajo v tradicionalni kitajski medicini (TCM). Vrste Cistanche najdemo predvsem v sušnih in puščavskih regijah Kitajske, Mongolije in drugih delov Srednje Azije. Za rastline Cistanche so značilna mesnata, rumenkasta stebla in so zelo cenjene zaradi potencialnih koristi za zdravje. V TKM se verjame, da ima Cistanche tonične lastnosti in se običajno uporablja za hranjenje ledvic, povečanje vitalnosti in podporo spolne funkcije. Uporablja se tudi za reševanje težav, povezanih s staranjem, utrujenostjo in splošnim dobrim počutjem. Čeprav ima Cistanche dolgo zgodovino uporabe v tradicionalni medicini, znanstvene raziskave o njeni učinkovitosti in varnosti še potekajo in so omejene. Znano pa je, da vsebuje različne bioaktivne spojine, kot so feniletanoidni glikozidi, iridoidi, lignani in polisaharidi, ki lahko prispevajo k njegovim zdravilnim učinkom.
Wecistanchejevacistanche prašek, cistanche tablete, cistanche kapsulein drugi izdelki so razviti z uporabopuščavacistanchekot surovine, vse skupaj pa dobro vpliva na lajšanje zaprtja. Specifični mehanizem je naslednji: Cistanche naj bi imel potencialne koristi za lajšanje zaprtja na podlagi tradicionalne uporabe in nekaterih spojin, ki jih vsebuje. Medtem ko so znanstvene raziskave o učinku Cistanche na zaprtje omejene, se domneva, da ima več mehanizmov, ki lahko prispevajo k njegovemu potencialu za lajšanje zaprtja. Odvajalni učinek:Cistanchese že dolgo uporablja v tradicionalni kitajski medicini kot zdravilo za zaprtje. Domneva se, da ima blag odvajalni učinek, ki lahko pomaga spodbujati gibanje črevesja in povzroči zaprtje. Ta učinek je mogoče pripisati različnim spojinam v Cistancheju, kot so feniletanoidni glikozidi in polisaharidi. Vlaženje črevesja: Na podlagi tradicionalne uporabe velja, da ima Cistanche vlažilne lastnosti, posebej usmerjene na črevesje. Spodbujanje hidracije in mazanja črevesja lahko pomaga zmehčati orodja in olajšati lažji prehod ter tako ublažiti zaprtje. Protivnetni učinek: zaprtje je lahko včasih povezano z vnetjem v prebavnem traktu. Cistanche vsebuje določene spojine, vključno s feniletanoidnimi glikozidi in lignani, za katere se verjame, da imajo protivnetne lastnosti. Z zmanjšanjem vnetja v črevesju lahko pomaga izboljšati rednost odvajanja blata in lajša zaprtje.
