Preživetje bolnikov z odpovedjo ledvic na čakalnem seznamu, ki so prejeli presaditev, v primerjavi s tistimi, ki ostanejo na čakalni listi: sistematični pregled in metaanaliza Ⅰ

Povzetek

Cilji Raziskati korist preživetja presaditve v primerjavi z dializo za k na čakalnem seznamubolniki z odpovedjo ledvicz a priori stratifikacijo. Oblikovanje Sistematični pregled in meta-analiza.

Viri podatkov Spletne baze podatkov MEDLINE, Ovid Embase, Web of Science, Cochrane Collection in ClinicalTrials.gov so bile preiskane od začetka baze podatkov do 1. marca 2021.

Vključitvena merila Vse primerjalne študije, ki so ocenjevale vsevzroki umrljivosti zaradi presaditvev primerjavi z dializo pri bolnikih z odpovedjo ledvic, ki so na čakalnem seznamu za operacijo presaditve. Dva neodvisna pregledovalca sta izvlekla podatke in ocenila tveganje pristranskosti v vključenih študijah. Metaanaliza je bila opravljena z uporabo DerSimonian-Lairdovega modela naključnih učinkov, pri čemer je bila heterogenost raziskana z analizami podskupin, analizami občutljivosti in metaregresijo.

Rezultati Iskanje je odkrilo 48 opazovalnih študij brez randomiziranih kontroliranih preskušanj (n=1245850 bolnikov). Skupno je 92 % (n=44/48) študij poročalo o dolgoročni (vsaj enoletni) koristi preživetja, povezane s presaditvijo v primerjavi z dializo. Vendar je 11 od teh študij opredelilo stratum, v katerem presaditev ni prinesla statistično pomembne koristi v primerjavi z nadaljevanjem dialize. V 18 študijah, primernih za metaanalizo, je presaditev ledvice pokazala korist za preživetje (razmerje tveganja 0.45, 95-odstotni interval zaupanja 0.39 do 0.54; P<0.001), with significant heterogeneity even after subgroup/ sensitivity analyses or meta-regression analysis.

ZaključekPresaditev ledviceostaja najboljši način zdravljenja za večino bolnikov zodpoved ledvicza zmanjšanje vseh vzrokov umrljivosti, vendar nekatere podskupine morda nimajo koristi za preživetje. Glede na stalno pomanjkanje organov darovalcev so potrebni dodatni dokazi za boljše informiranje pri odločanju za bolnike z odpovedjo ledvic.

Registracija študije PROSPERO CRD42021247247.

cistanche benefits for kidney

KOLIKO ČASA TRAJA, DA CISTANCHE DELUJE PRI LEDVIČNIH BOLNIKIH?

Uvod

Presaditev je uveljavljena kot zlati standard izbire terapije za bolnike z odpovedjo ledvic zaradi izboljšanja umrljivosti in kakovosti življenja za večino primernih kandidatov. Vendar pa se ne šteje, da so vsi bolniki z odpovedjo ledvic primerni za operacijo presaditve ledvice zaradi njihove osebne ocene tveganja in koristi. Na primer, zadnje poročilo UK Renal Registry (do 31. decembra 2019) kaže, da se 28303 bolnikov z ledvično odpovedjo zdravi s hemodializo ali peritonealno dializo1, pri čemer večje, vendar neopredeljeno število bolnikov živi z napredovalo kronično ledvično boleznijo. Kljub temu je do 31. marca 2021 samo 3525 bolnikov aktivno čakalo na operacijo presaditve ledvice (4321 jih je na čakalnem seznamu, vendar

začasno ustavljeno).2 To nakazuje, da ni vsak bolnik z odpovedjo ledvic primeren za težke splošne anestezije, operacijo presaditve ledvice in/ali zaplete, povezane z dolgotrajno potrebo po imunosupresiji.

Čeprav so številne študije objavile svoje ugotovitve, so bili Tonelli in sodelavci pred desetletjem zadnji, ki so opravili sistematičen pregled kohortnih študij, v katerih so primerjali odrasle prejemnike presajenih ledvic z bolniki na kronični dializi.3 Od 110 primernih študij, vključno s 1922300 udeleženci iz 27 različnih državah so ugotovili bistveno nižjo

tveganje umrljivosti, povezano s presaditvijo ledvice, in povečanje relativne velikosti koristi preživetja skozi čas (P<0.001). However, patient and/or study-level factors associated with greater or lesser benefit from transplantation were not identified. Additionally, because of the broad approach, most of the cohort studies included compared transplantation with all patients on dialysis, which introduces a significant selection bias.

Čeprav ima veliko bolnikov z odpovedjo ledvic kontraindikacije, ki jim preprečujejo, da bi bili kandidati za presaditev ledvice, primerjava preživetja bolnikov z odpovedjo ledvic na čakalnem seznamu, ki nadaljujejo s presaditvijo, in tistih, ki ostanejo na dializi, omogoča smiselno primerjavo. V podmnožici študij (n=10), ki je primerjala prejemnike presadkov z bolniki na čakalnem seznamu na dializi, so Tonelli in sodelavci ugotovili, da so koristi presaditve ostale pomembne, a manj izrazite.3 Še več, čeprav so bile študije z vsega sveta podatki niso bili stratificirani glede na geografsko regijo, kar pomeni, da so pomisleki glede zunanje veljavnosti ostali.

V okviru nenehnega neskladja v ponudbi in povpraševanju po darovalcih je razumevanje, katere podskupine bolnikov z odpovedjo ledvic morda ne bodo dosegle preživetja po presaditvi ledvice, pomembno za svetovanje in klinično odločanje. Vsa priporočila glede tveganja in koristi operacije presaditve ledvice za primerne kandidate za presaditev ledvice morajo temeljiti na najboljših razpoložljivih dokazih. Dokazi so bili pridobljeni v več kohortah, vendar celovit in sodoben pregled z uporabo priporočene analitike

tehnike manjka. Zato smo sistematično pregledali korist preživetja presaditve ledvice v primerjavi z ostankom na dializi pri bolnikih na čakalnem seznamu z odpovedjo ledvic z metaanalizo študij, ki so poročale o ustreznih empiričnih podatkih.

Metode

Protokol študije je bil prospektivno registriran v bazi podatkov PROSPERO (CRD42021247247) in ga je izvedla PRISMA (Prednostne postavke poročanja za sistematične preglede in metaanalize).4

Merila upravičenosti

Vključili smo vse študije, ki so primerjale umrljivost med bolniki z odpovedjo ledvic, ki so bili primerni za operacijo presaditve (tj. na čakalnem seznamu), ki so prejemali presaditev, in tistimi, ki so ostali na dializi z najmanj enoletnim spremljanjem. Izključili smo študije, ki temeljijo izključno na pediatrični populaciji (starost<16 years) or multi-organ transplant recipients. We included only studies of primary kidney transplantation, as re-transplants represent a small fraction of transplant candidates with a different risk "phenotype" about survival outcomes.5 6 We also excluded studies with small cohort sizes (<30 patients), as Tonelli and colleagues did, to optimize work without appreciable loss of power and inflation of bias. We excluded reviews, expert opinions, editorials, correspondences, and case reports.

Za merila primernosti metaanalize smo izključili študije, ki so poročale o podatkih pred 1980-imi leti, saj, čeprav so informativne za narativno sintezo, ne odražajo trenutne prakse za združeno analizo. Pregledali smo tudi študije za vire podatkov, časovna obdobja, strukture prebivalstva in geografske regije. Kjer so študije predstavile prekrivajoče se populacije, kar zadevaobdobja in geografske regije, smo podaliprednost pri izbiri študija sodobnejšemuali največja kohorta podatkov. Podobno tudi v okviru dveh tekmujočihštudije s prekrivajočimi se skupinami bolnikov(na primer starost), smo pri izbiri dali prednostštudija s splošno kohorto bolnikov (na primer vsiodrasli) nad določenimi kohortami bolnikov (na primer starejši

samo odrasli). Nobenih dveh študij z morebitnimi prekrivajočimi se podatki o bolnikih ni bilo mogoče izbrati skupaj.

Strategija iskanja

Dva recenzenta (DC in AC) sta neodvisno preiskala naslednje zbirke podatkov: MEDLINE, Ovid Embase, Web of Science, Cochrane Collection in ClinicalTrials.gov. Iskanja so bila izvedena od začetka do 1. marca 2021 z uporabo različnih združitev izrazov Medical Subject Heading (MeSH) in iskalnih izrazov, prilagojenih drevesni strukturi in deskriptorjem vsake baze podatkov, da bi

izboljšati svoj doseg (glejte dodatno tabelo A). Glede jezika ali leta izdaje nismo postavili nobenih omejitev.

Izbor študija

Dva recenzenta (DC in AC) sta neodvisno pregledala vse zapise, pridobljene iz baz podatkov, glede ustreznosti na hierarhični osnovi naslova, povzetka in končno pregleda celotnega besedila za primerne študije. Za študije, poročane v neangleškem jeziku, smo pred oceno poiskali ustrezne prevajalce. Morebitna nesoglasja so reševali s pogovorom ali arbitražo

s tretjim recenzentom (AS). Študije brez dostopnih povzetkov ali celotnega besedila smo spremljali tako, da smo stopili v stik z British Library (prek medknjižnične izposoje) skupaj z ustreznimi primarnimi avtorji študije. Ker po teh korakih nismo uspeli pridobiti dostopnosti, smo študije izključili. Po analizi celotnega besedila smo pregledali sezname referenc vseh primernih publikacij, da bi označili dodatne študije

Pridobivanje podatkov in meritve rezultatov

Oba ocenjevalca (DC in AC) sta neodvisno pridobila podatke iz ustreznih študij, po potrebi s posvetovanjem s tretjim ocenjevalcem (AS). Izvlečene podatke smo zbrali s standardizirano pilotno preglednico za zbiranje podatkov (Excel, Microsoft Corp, WA, ZDA). Izvlečeni podatki so vključevali značilnosti študije (identifikator študije, leto objave, država, vir

financiranja, vir podatkov, obdobje vključitve, trajanje spremljanja, statistični pristop, sprejet za analizo preživetja, velikost vzorca bolnikov na čakalni listi in bolnikov s presajenimi organi ter posebne podskupine prebivalstva), značilnosti prebivalstva (starost, spol, etnična pripadnost, vzrok primarne ledvice). bolezen in sočasne bolezni), značilnosti zdravljenja (vrsta dialize, vrsta darovalca in režim imunosupresivne terapije) in rezultati. Glavno merilo izida je bila smrtnost zaradi vseh vzrokov. Zaradi heterogenosti, poudarjene med preiskavami obsega, so se nam zdele vse oblike podatkov o preživetju bolnikov sprejemljive, vključno z, vendar ne omejeno na, neprilagojenimi razmerji tveganja ali razmerji tveganja, prilagojenimi razmerji tveganja ali razmerji tveganja, krivuljami preživetja in surovimi dihotomnimi stopnjami dogodkov. Prilagojena razmerja ogroženosti in njihovi ustrezni intervali zaupanja so bili primarni merili izida, zanimivi za metaanalizo; zabeležili in povzeli smo preostale ukrepe za pomoč pri pripovedni sintezi. Kadar so študije poročale o podatkih podskupin za različne komorbidnosti, starostne skupine ali vrste darovalcev, smo ekstrahirali podatke za vsak stratum.

Tveganje pristranskega ocenjevanja kakovosti

Dva recenzenta (DC in AC) sta neodvisno ocenila kakovost študij in njihovo tveganje pristranskosti z uporabo ocenjevalne lestvice Newcastle-Ottawa (NOS) za primerjalne nerandomizirane študije (kohorta ali primer-kontrola).7 8 NOS sestavljajo trije parametri kakovosti: izbor udeležencev študije (4 zvezdice), kakovost prilagoditve za zmedo (2 zvezdici) in ugotovitev izpostavljenosti ali izida, ki nas zanima (3 zvezdice). Za merila zmede je bila dodeljena 1 zvezdica, če so bile skupine primerljive glede spremenljivk starosti in spola, in dodatna zvezdica, če so bile skupine primerljive glede vzroka primarne ledvične bolezni in obremenitve sočasnih bolezni. Zato je bila najvišja razpoložljiva ocena 9, kar predstavlja najvišjo metodološko kakovost. Kljub pomanjkanju kakršnih koli formaliziranih meril za to, kakšen rezultat predstavlja "visokokakovostno študijo", je veliko dokumentov običajno obravnavalo rezultat NOS, večji od ali enak 7, kot prag.9 Za to študijo smo sprejeli strožji pristop, s skupno ocena manj kot ali enaka 5 se šteje za nizko, 6-7 za zmerno in 8-9 za visoko kakovost. Morebitna neskladja med recenzenti so bila rešena z razpravo ali arbitražo s tretjim recenzentom (AS).

Sinteza podatkov in statistična analiza

Rezultate sistematičnega pregleda smo povzeli tako kvalitativno kot kvantitativno. Ker ni bilo podatkov o posameznih bolnikih, smo upoštevali priporočila Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions in izvedli metaanalizo podatkov o času do dogodka z združevanjem poročanih razmerij tveganja dolgoročne umrljivosti iz študij.10

Kjer je bilo mogoče, smo izbrali najbolj prilagojeno splošno oceno presaditve v primerjavi z dializo (to je multivariatna regresija namesto univariatne regresije). Če je študija poročala o regresijski oceni samo po podskupinah (na primer po vrsti darovalca), smo ocene vnesli ločeno v analizo. Če so študije rezultate Coxove regresije poročale kot relativna tveganja, smo jih obravnavali

kot razmerja nevarnosti. Ko razmerja ogroženosti in njihovi 95-odstotni intervali zaupanja niso bili na voljo, smo ocenili razmerja ogroženosti, pod pogojem, da je bilo prisotnih dovolj informacij (na primer log-rank test P vrednosti ali Kaplan-Meierjeve krivulje), z uporabo statističnih postopkov, ki so jih opisali Parmar et al v 1998 in Tierney et al. leta 2007.11 12 Za pomoč pri tem kasnejšem koraku so bile Kaplan-Meierjeve krivulje digitalizirane z Digitizeltom.13

Po izračunu razmerja naravnega logaritemskega tveganja in njegove standardne napake za vsako izvedljivo študijo, DerSimonian-Lairdov model naključnih učinkov za izvedbo metaanalize.14 Model naključnih učinkov smo izbrali vnaprej, saj smo pričakovali pomembnost heterogenosti med študijami. . Heterogenost med študijami smo ocenili s Cochranovim Q testom in jo kvantificirali z uporabo statistike I2. Za statistiko Q smo upoštevali vrednost P<0.1 to be a statistically significant indicator of heterogeneity. I2 values considered representative of low, moderate,

in visoko tveganje heterogenosti<25%, 26-50%, and >50 %.15 Pristranskost objave smo ocenili z uporabo lijakaste analize, z oceno asimetrije z vizualnim pregledom, ki mu je sledil Eggerjev test.16

Načrtovali smo vnaprejšnje analize, stratificirane glede na geografsko regijo, tip darovalca in tip populacije. Ker je ocenjevanje razmerij ogroženosti iz Kaplan-Meierjevih krivulj nižje v hierarhiji dokazov, smo izvedli analizo občutljivosti za primarni rezultat tako, da smo študije omejili samo na tiste, ki predstavljajo prilagojena razmerja ogroženosti z intervali zaupanja. Poleg tega, ker smo rezultate Coxove regresije, poročane kot relativna tveganja, obravnavali kot razmerja ogroženosti, ob predpostavki, da so avtorji uporabili neustrezne statistične izraze, smo izvedli analizo občutljivosti študij tako, da smo študije omejili samo na tiste, ki so svoje rezultate izrecno navedle kot razmerja ogroženosti. Nadaljnje analize občutljivosti smo izvedli tako, da smo preučili študije, ki temeljijo na mediani točke zaposlovanja primerov pred letom 2000 in po njem, analiza izstopajočih vrednosti (odstranitev študij z intervali zaupanja, ki se ne prekrivajo z intervali zaupanja združenega učinka), pusti-eno- analizo vpliva

za oceno učinka posameznih študij na združeni učinek,17 in izdelava grafičnega prikaza heterogenosti (graf GOSH). Ta graf je raziskovalna kombinatorna metoda, ki pomaga pri vizualizaciji heterogenosti študije z izvajanjem vseh možnih metaanaliz v vseh različnih podskupinah študije (to je velikost učinka 2n-1 podskupin).18 Nazadnje, za nadaljnje

raziskati heterogenost in učinek kontinuiranih moderatorjev študije, načrtovali smo tudi metaregresijo (z uporabo povprečne starosti, najdaljšega trajanja spremljanja in medianega obdobja rekrutiranja primerov kot sospremenljivk).

Uporabili smo R 4.0·4 za vse analize, s paketi, ki vključujejo tidyverse, meta in metaforo.19-21 Statistično pomembnost za učinek zdravljenja smo opredelili kot P<0.05, and all tests were two-sided.

Vključevanje bolnikov in javnosti

Čeprav ta raziskava ni vključevala neposrednega sodelovanja bolnika ali javnosti, je bilo raziskovalno vprašanje sestavljeno iz nacionalnih sestankov skupin ledvičnih bolnikov, na katerih se je kot ključno vprašanje razpravljalo o tveganju in koristih presaditve ledvice v primerjavi z nadaljevanjem dialize.