Ciljanje na mitohondrije z rastlinskimi sekundarnimi metaboliti: obetavna strategija v boju proti Parkinsonovi bolezni

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Povzetek

Parkinsonova bolezenbolezen(PD) je eden najbolj razširjenih in izčrpavajočihnevrodegenerativnepogojih in je trenutno v porastu. V ozadju patogeneze PD je več nereguliranih poti; vendar ostajajo kritični cilji nejasni. Zato je nujno treba razkriti ključne neregulirane poti pri PD. Prevladujoča poročila so poudarila pomen mitohondrijskih in navzkrižnih mediatorjev pri nevroloških motnjah, genetskih spremembah in s tem povezanih zapletih PD. Številni patofiziološki mehanizmi PD ter nizka učinkovitost in stranski učinki običajnih nevroprotektivnih terapij povzročajo potrebo po iskanju novih alternativnih učinkovin. Nedavno je bilo veliko pozornosti namenjene uporabi rastlinskih sekundarnih presnovkov (npr. flavonoidov/fenolnih spojin, alkaloidov in terpenoidov) pri modulaciji manifestacij, povezanih s PD, z usmerjanjem na mitohondrije. V tej liniji so rastlinski sekundarni metaboliti pokazali obetaven potencial za hkratno modulacijo mitohondrijske apoptoze in reaktivnih kisikovih vrst. Namen tega pregleda je bil obravnavati mitohondrije in številne neregulirane poti pri PD s sekundarnimi metaboliti rastlinskega izvora.

Ključne besede:nevrodegenerativnebolezen;Parkinsonova bolezenbolezen; sekundarni metaboliti; fitokemikalije; mitohondrije; signalna pot

cistanche bienfaits

1. Uvod

Človeka že od nekdaj prizadenejo različni nevrološki zapleti [1,2].Nevrodegenerativnibolezni močno vplivajo na centralni in periferni živčni sistem in vodijo v izgubo tako telesnih kot duševnih funkcij [3,4]. Za nevrodegeneracijo stoji več mehanizmov, vključno z nevronskim vnetjem, oksidativnim stresom, apoptozo, avtofagijo, ki povzročajo celično smrt [1,3,5].

Glede na vpletenost več nereguliranih poti v patogenezo nevrodegenerativnih bolezni se zdi, da razkrivanje kritičnih signalnih poti pri takšnih motnjah tlakuje pot za razvoj alternativnih terapij. V skladu s tem se zdi, da so motnje, povezane z mitohondriji, kot tudi medsebojno povezani oksidativni stres in reaktivne kisikove vrste (ROS) pogosti posredniki, ki sodelujejo pri nevrodegeneraciji [1,5]. V tej smeri bi ciljanje na signalne poti, povezane z mitohondriji, lahko odprlo nove poti v boju protiParkinsonova bolezenbolezen(PD), ishemična možganska poškodba (IBI), poškodba hrbtenjače (SCI), Alzheimerjeva bolezen (AD), Huntingtonova bolezen (HD), multipla skleroza (MS) in amiotrofična lateralna bolezen (ALS) [6–8].

Sajad Fakhri 1,†, Sadaf Abdian 2,† , Seyede Nazanin Zarneshan 2, Esra Küpeli Akkol 3 , Mohammad Hosein Farzaei 1,* in Eduardo Sobarzo-Sánchez 4,5,*

1 Raziskovalni center za farmacevtske znanosti, Inštitut za zdravje, Univerza medicinskih znanosti Kermanshah, Kermanshah 6734667149, Iran;

2 Študentski raziskovalni odbor, Univerza medicinskih znanosti Kermanshah, Kermanshah 6734667149, Iran; abdian.ph@gmail.com (SA);

3 Oddelek za farmakognozijo, Fakulteta za farmacijo, Univerza Gazi, 06330 Ankara, Turčija;

4 Oddelek za organsko kemijo, Fakulteta za farmacijo, Univerza Santiago de Compostela, 15782 Santiago de Compostela, Španija

5 Instituto de Investigación y Postgrado, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Central de Chile, Santiago 8330507, Čile

Mitohondriji so vitalni sestavni deli evkariontskih celic in so odgovorni za proizvodnjo celične energije [7,8], zlasti za bolj aktivne celice v telesu [9]. Mitohondriji dobavljajo to energijo preko mehanizmov oksidativne fosforilacije s povezanimi kompleksi [10]. Poleg naloge proizvodnje energije so mitohondriji vključeni tudi v postopke, povezane s preživetjem/odmiranjem celic, ter vzdrževanjem ravnovesja ionov in celičnih kovin [5]. Te različne funkcije v mitohondrijih opravljajo sestavni elementi v normalnih pogojih celičnega ravnovesja [8]. Pri nevronskih disfunkcionalnostih se zgoraj omenjeno celično ravnovesje izgubi in mitohondrijska funkcija v nevronskih celicah je oslabljena [8,11]. V takšni situaciji poškodbe nevronov mitohondriji naletijo na disregulacijo proizvodnje ROS in občutljivost na oksidativni stres, kar povzroči poškodbe celic [12,13]. Funkcionalne in morfološke spremembe v mitohondrijih in nenormalnosti v njihovih encimih vodijo do poškodb živcev in posledičnih nevrodegenerativnih bolezni [8]. V skladu s tem je mitohondrijska disfunkcija eden od vzrokov nevrodegenerativnih bolezni [5,8,12].

Cistancheimanevroprotektivnoučinki

Pri nevrodegenerativnih boleznih imajo mitohondriji ključno vlogo pri oskrbi z energijo in stabilnostjo živčnih celic, da preprečijo uničenje dopaminergičnih nevronov pri PD. Poleg tega je nesporna tudi vloga mitohondrijskih toksinov. 1- metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP) je na primer blokiral aktivnost kompleksa I v mitohondrijih, povečal izločanje ROS in povečal sproščanje apoptogenih proteinov, ki končno povzroči celično smrt [14,15]. Poleg tega so mitohondriji tesno povezani z več nereguliranimi potmi pri PD.

Tako bi lahko sočasno ciljanje na mitohondrije in tesno navzkrižne mediatorje utrlo pot za boj proti PD. Določenega zdravila za PD in druge NDD ni, vendar so bile uporabljene različne strategije za nadzor povezanih simptomov z vplivanjem na neregulirane mehanizme [16]. Glede na višjo stopnjo neželenih učinkov in manjšo učinkovitost sintetičnih terapij v boju proti nevronskim zapletom so naravni izdelki pritegnili pozornost k novim alternativnim terapijam [17–19]. Posledično so sekundarni metaboliti rastlinskega izvora zelo pomembni pri modulaciji mitohondrijskih motenj in medsebojno povezanih vnetnih/oksidativnih poti pri nevronskih motnjah [8,19]. Ti sekundarni presnovki hkrati oslabijo delovanje mitohondrijev prek več mehanizmov, vključno z inhibicijo mitohondrijskih kompleksov in poti, povezanih z ROS, zatiranjem apoptotičnih poti in preprečevanjem proizvodnje napačno zvitih agregatov -sinukleina [20, 21].

Prejšnja študija je pregledala vlogo flavonoidov pri usmerjanju mitohondrijev proti citoprotekciji [22]. Poudarjena je tudi vpletenost fosfoinozitid 3-kinaz (PI3K)/protein kinaze B (Akt) in eritroidnega{3}}faktorja 2 (Nrf2), povezanega z jedrskim faktorjem, pri moduliranju mitohondrijske aktivnosti med PD [23,24]. Vendar pa je bilo pri modulaciji mitohondrijskih aktivnosti uvedenih le nekaj možnih alternativnih terapij. To je prvi pregled ciljanja mitohondrijskih poti s sekundarnimi metaboliti rastlin in modulacije patoloških stanj pri PD.

2. Mitohondriji pri PD

PD je ena najpogostejših nevroloških bolezni s specifičnimi simptomi, vključno s tremorjem v mirovanju, togostjo in bradikinezijo [8, 25]. Z višanjem povprečne starosti ljudi naj bi se povečalo število obolelih [11,26]. Povprečna starost bolnikov, pri katerih se razvije PD, je več kot 50 let, vendar se ob upoštevanju vpliva različnih okoljskih in genetskih dejavnikov lahko PD pojavi v mlajših letih z drugačnimi simptomi [26]. Simptomi vključujejo oslabljeno bradikinezijo, nehoteno gibanje, okorelost in težave, povezane z duševnimi motnjami [3, 26]. Čeprav so številni molekularni mehanizmi vključeni v patogenezo nevrodegeneracije, sta sinaptično uničenje dopamina in mitohondrijska disfunkcija glavni akterji [8]. Za temeljno nevropatologijo PD je značilno postopno izčrpavanje dopaminergičnih nevronov v substantia nigra pars compacta (SNc), pa tudi obstoj Lewyjevih teles (LB) in Lewyjevih nevritov (LN) [26]. Ti proteini izvirajo iz -sinukleina, presinaptične beljakovine v nevronskih celicah, in uničenja dopaminergičnih nevronov [25], ki sodelujejo pri družinski in intermitentni PD. Za opravljanje svoje funkcije morajo nevroni oskrbovati energijo, ki jo zagotavljajo mitohondriji [8, 27]. Poleg tega imajo mitohondriji ključno vlogo pri ohranjanju stabilnosti živčnih celic. Torej, z motnjami mehanizmov, povezanih z mitohondriji, se živčne celice poškodujejo, čemur sledi pojav nevrodegenerativnih bolezni, zlasti PB [8,12].

Natančneje, med PD disregulacija mitohondrijske transportne verige elektronov (ETC) in kompleksov I, II, III, IV, V vodi do sprememb celične energije, poveča oksidativni stres, povzroči mutacije v mitohondrijskem genomu, povzroči deformacije DNA in spremeni gene, vključene v PD [28]. Kar zadeva vlogo mitohondrijskih kompleksov, je pet encimskih podskupin vključenih v proizvodnjo energije sistema oksidativne fosforilacije v mitohondrijih z migracijo elektronov. Kompleksi se imenujejo kompleks I (ubikinon oksidoreduktaza ali NADH dehidrogenaza), kompleks II (sukcinat dehidrogenaza), kompleks III (citokrom c-oksidoreduktaza ali citokrom bc1), kompleks IV (citokrom c oksidaza) in kompleks V (ATP sintaza) [25]. ]. Mitohondriji imajo tri encimske komplekse, ki proizvajajo različne količine ROS [12]. Kompleks I ali NADH CoQ reduktaza je eden najpomembnejših primarnih proizvajalcev ROS v mitohondrijih. Spremembe v strukturi tega kompleksa in oksidativnih mediatorjev so vključeni v razvoj PD [29]. Zaviralci kompleksa I mitohondrijske ETC povzročajo PD pri ljudeh in živalih, knockouti parkin ali DJ-1, ki so povezani z dedno PD, pa kažejo oslabljeno mitohondrijsko aktivnost [30]. Inhibitorji, ki motijo ​​delovanje kompleksa I, kot sta rotenon in MPTP, vodijo do PD. MPTP je izrazito znižal dopamin in njegove metabolite, ki vključujejo 3,4-dihidroksifenilocetno kislino (DOPAC) in homovanilno kislino (HVA) v striatumu [15]. Nastanek MPTP pri PD povzročajo mitohondrijske nepravilnosti. Vključuje zaporedje dogodkov, kot je depolarizacija notranje mitohondrijske membrane (IMM), poškodovana oksidativna fosforilacija, povečana proizvodnja ROS, otekanje matriksa mitohondrijev, odvijanje krist IMM, izguba Ca2 in homeostaze ter sproščanje apoptogenih proteinov preko zunanje mitohondrijske membrane ( OMM), kar končno povzroči celično smrt [14]. Kompleks III je podobno kot kompleks I vir ROS v mitohondrijih [12,13]. V tej vrstici toksini MPTP, rotenon, piridaben, trikloroetilen in fenpiroksimat, povezani s PD, motijo ​​normalno delovanje mitohondrijskih encimov/kompleksov in povzročajo poškodbe nevronskih celic [25]. Med postopkom proizvodnje mitohondrijske energije nastajajo tudi ROS, ki vplivajo na normalno delovanje nevronskih celic [25].

cistanche bodybuilding

Poleg tega je mutacija v genomih mitohondrijev in živčnih celic še en povezan mehanizem motenj. V skladu s tem mutacijam 12SrRNA in G11778A v mitohondrijski DNA sledijo spremembe genov, vključenih v PD v nevronskih celicah, kot so PINK1 (kinaza 1, ki jo povzroči PTEN), PARK2 (parkin), DJ-1 in LRRKS (bogati z levcinom ponavljajoča se kinaza) vodijo do proizvodnje ROS. Ta proces je posledica neravnovesja med mitohondriji in ROS, pa tudi izgube celične zaščite pred oksidativnim stresom, avtofagije mitohondrijev in povečanja stopnje -sinukleina [8, 25].

Med drugimi mehanizmi igrajo nenormalnosti v mitohondrijski fisiji in fuziji pomembno vlogo pri PD. Medtem ko je mitohondrijska disfunkcija pri PD dobro znana, ostajajo vloge mitohondrijske fisije, Drp1 in fuzijskega neravnovesja neznane. Nepravilne mitohondrijske interakcije s proteinom Drp1 (cepitveni protein, ki sodeluje pri fragmentaciji mitohondrijev) so odgovorne za cepitev mitohondrijev in povezane neregulirane beljakovine, ki sodelujejo pri PD [8].

Povečana proizvodnja Drp1 po drugi strani preprečuje mišično disfunkcijo. Poleg tega so mutacije PINK1 povezane s podedovano PD. Mitohondrijsko fisijo je spodbudila pot PINK1/parkin, povezani mutanti pa disregulirajo mitohondrijsko in tkivno stabilnost z zmanjšanjem mitohondrijske fisije. Mutacije v proteinih -sinuklein, Parkin, PINK1 in DJ1 so v korelaciji z nevronsko mitohondrijsko okvaro pri PD [8]. V celicah SH-SY5Y je zrušitev ravnovesja PINK1 povzročila motnje v mitohondrijski aktivnosti in avtofagiji, ki so bile vse razveljavljene, ko je bil ponovno uveden plazmid PINK1, odporen proti motnjam RNA (RNAi). Poleg tega mitohondrijske morfološke spremembe povzročajo mutacije PINK1 in promotorji mitohondrijske fuzije, mitofusin 2 (Opa1) in fuzija 1 (Mfn2) [8]. LRRK2, EIF4G1, VPS35 in PARK7 so drugi genetski povezani dejavniki, ki igrajo ključno vlogo pri PD. Misenčne mutacije A30P, E46K in A53T v –sinukleinu povečajo nagnjenost proteina –sinukleina za konstruiranje –listov, ki združujejo in tvorijo LB. Več primerkov tega mutantnega gena je bilo najdenih v različnih dednih primerih PD [26]. Poleg tega drugi dejavniki, zaradi katerih je oseba nagnjena k PB, vključujejo toksine in pomanjkanje železa v obrokih [26].

Nrf2 je ključni modulator razstrupljevalnih genov, ki pomagajo telesu vzdržati oksidativni stres [15]. Presenetljivo nove raziskave kažejo, da proizvodnja polo podobne kinaze 2 (PLK2) spodbuja antioksidativno signalizacijo s fosforilacijo glikogen sintaze kinaze 3 (GSK-3), s čimer se poveča jedrski prenos Nrf2, s čimer se aktivirajo antioksidativni odzivni elementi (ARE). . Ta PLK2 bi lahko imel bistveno vlogo pri modulaciji mitohondrijske funkcije [15].

Levodopa je eno od primarnih zdravil, ki se uporablja pri PD, saj deluje tako, da zagotavlja dopamin kot njegov presnovni predhodnik [31]. Poleg levodope in drugih konvencionalnih terapij se je povečal tudi poudarek na naravnih izdelkih in sekundarnih presnovkih [19,25,31]. Običajno zdravljenje PD temelji na mehanizmu motenj, dobave in shranjevanja dopamina v nevronih [31]. V zadnjih letih so rastlinski sekundarni metaboliti kritične alternativne terapije v boju proti nevrodegenerativnim boleznim, s poudarkom na PD.

3. Rastlinski sekundarni metaboliti in mitohondriji

Kot smo že omenili, imajo rastlinski sekundarni metaboliti različne lastnosti glede nadzora in zdravljenja različnih nevroloških bolezni [19]. Uporaba sekundarnih metabolitov bi lahko motila mehanizme, ki modulirajo disfunkcije živčnih celic [13]. Z mehanističnega vidika so ti presnovki pokazali različne antioksidativne, protivnetne in anti-apoptotične učinke, povezane z mitohondrijskimi dogodki pri nadzoru in preprečevanju nevrodegenerativnih bolezni [26]. Obstaja tudi pomembna povezava med uživanjem teh metabolitov in izboljšanjem nevrodegenerativnih bolezni z usmerjanjem na mitohondrije [21].

Na prizadevanja za zaščito mitohondrijev in preprečevanje tveganja apoptoze in oksidativnega stresa vplivajo poti fitokemikalij, povezane z ROS [18, 32] (slika 1). Rastlinski sekundarni metaboliti imajo tudi antioksidativne in modulatorne učinke na mitohondrijski kompleks/encime živčnih celic s spodbujanjem mitohondrijske biosinteze preko sirtuina1 (SIRT1), koaktivatorja receptorja gama 1-alfa (PGC-1), ki ga aktivira peroksisomski proliferator. , transkripcijski faktor A, mitohondrijske (TFAM) in poti Nrf1, ki blokirajo mitohondrijsko fisijo [33] in ohranjajo stabilnost njene membrane [32].

4. Modulacija PD s fitokemikalijami s ciljanjem na mitohondrije

Sekundarni presnovki so pokazali obetajoče učinke na nevrodegenerativne bolezni, zlasti na PD, s ciljanjem na mitohondrije [19, 25, 34]. PD je kompleksna nevrodegenerativna bolezen, za katero so značilni mitohondrijska disfunkcija, oksidativni stres in vnetje nevronov. V tej vrstici so učinki polifenolov, terpenov/terpenoidov in alkaloidov poudarjeni na mitohondrije pri PD prek različnih mehanizmov.

4.1. Učinki polifenolov na mitohondrije pri PD

Polifenoli so ključni sekundarni metaboliti pri modulaciji mitohondrijev med PD. Ti sekundarni metaboliti imajo strukturo, ki temelji na fenilnih obročih, vključno s štirimi glavnimi kategorijami flavonoidov, lignanov, stilbenov in fenolnih kislin [6,13,25]. Flavonoidi pa imajo sedem podenot, ki vključujejo flavonol, flavon, flavanon, flavanonol, flavanol, antocianin in izoflavon [13,35]. Polifenoli preprečujejo nastajanje napačno zložene agregacije -sinukleina ter blažijo oksidativni stres, apoptotične in vnetne procese, ki jih povzroča okvara mitohondrijev [21].

Baicalein je vodilni aktivni flavonski element korenine Scutellaria baicalensis in zmanjšuje mitohondrijsko okvaro v poskusu in vivo in in vitro, ki ga povzroča 6-hidroksidopamin (6-OHDA) [36,37]. V izoliranem možganskem mitohondriju je zdravljenje z baicaleinom zmanjšalo nastajanje ROS, ki ga povzroča rotenon, pomanjkanje ATP in otekanje mitohondrijev. Zanimivo je, da je baicalein povečal mitohondrijsko dihalno delovanje v izoliranih mitohondrijih. Te ugotovitve kažejo, da je baicalein pravi antioksidant z mitohondrijskim ciljanjem s preventivnimi lastnostmi proti nevrotoksičnosti, ki jo povzroča rotenon [38].

Puerarin, izoflavon, pridobljen iz Pueraria thomsonii, je pokazal terapevtske učinke na mitohondrije z zmanjšanjem toksičnosti 1-metil-4-fenilpiridinija (MPP plus) - in vitro modela PD [36]. V celicah PC12 in primarnih podganjih srednjih možganskih nevronih je puerarin zmanjšal nevrotoksičnost, ki jo povzroča dušikov oksid (NO), pri PD prek uravnavanja mitohondrijskega encima arginaze-2 za selektivno uravnavanje mitohondrijske disfunkcije [39]. Poleg tega je bilo motnje v delovanju sistema ubikvitin-proteasom v nevronu obsežno dokazano kot poslabšanje PD. Puerarin je tudi preprečil apoptozo v MPP plus-induciranih celicah SH-SY5Y s povečanjem celičnega preživetja, izboljšanjem morfoloških sprememb in zmanjšanjem stopnje apoptoze z modulacijo sistema ubikvitin-proteasom [40]. V drugi študiji so flavonoidi pokazali terapevtski potencial mitohondrijskih encimskih kompleksov I (npr. luteolin, fisetin, robinet, miricetin, ramnetin in baikalein) in III (npr. hispidulin in eupafolin) [13]. Poleg tega so flavonoidi branili pred izčrpanostjo dopamina in začetkom ROS pri PD [25].

Polifenolne snovi, kot sta kvercetin in resveratrol v rdečem vinu, so pokazale tudi terapevtski potencial na mitohondrijih z zaviranjem apoptoze [13,20]. Zdravljenje z resveratrolom je tudi obnovilo potencial mitohondrijske membrane, ki ga je povzročil rotenon, spremenilo mitohondrijsko dinamiko in podolgovate fragmentirane mitohondrije v celicah SH-SY5Y [41]. Kvercetin je imel pomembno vlogo tudi pri spodbujanju mitohondrijske biogeneze [42]. V celicah SH-SY5Y, izpostavljenih MPP plus ali lipopolisaharidom (LPS), je predhodna obdelava s kvercetinom bistveno zmanjšala mitohondrijske poškodbe. Tirozin hidroksilazo in proteine, ki nadzorujejo mitohondrije, je navzgor reguliral kvercetin [43]. Kot je bilo že opisano, je PD posledica okvare mitohondrijev in slabe mitofagije. V 6-celicah PC12, zdravljenih z OHDA, je dajanje kvercetina izboljšalo nadzor kakovosti mitohondrijev, zmanjšalo oksidativni stres in zvišalo raven markerjev mitofagije. Poleg tega je kvercetin pri podganah s PD ublažil 6-OHDA-inducirano napredovanje motoričnih nepravilnosti, podobnih PD, zmanjšal nevronsko smrt in zmanjšal mitohondrijsko disfunkcijo [44]. Nadaljnje raziskave so pokazale, da naj bi analiza kvercetina popravljala mitohondrijske ETC nepravilnosti in jih regulirala navzgor. Ta aktivnost je temelj nevroprotekcije, ki se kaže pri parkinsonizmu, ki ga povzroča mitohondrijski nevrotoksin [45]. Hiperozid, kvercetin 3-o-galaktozid, je flavonolni glikozid, ki je zmanjšal mitohondrijsko apoptotično signalizacijo v celicah PC12 v poskusu in vitro [46].

Silibinin, flavonolignani, ekstrahirani iz Silybum marianum, so pokazali modulatorne vloge na potenciale mitohondrijske membrane (MMP) v poskusu in vivo na modelu PD, ki ga povzroča MPTP, pri miših [47]. Nevroprotektivni mehanizem silibinina vključuje zmanjšanje poškodb mitohondrijev in krepitev oksidativnega obrambnega sistema. Zaščita dopaminergičnih živcev se doseže s spodbujanjem mitofagije, ki odpravlja škodljive posledice poškodovanih mitohondrijev. Ti podatki kažejo, da bi lahko silibinin dodatno raziskali kot možnost zdravljenja PD [48]. V drugi študiji je silibinin bistveno zmanjšal motorično okvaro in dopaminergično nevronsko degeneracijo, ki jo povzroča MPTP. Ugotovitve kažejo, da ima silibinin takšne koristi v modelih PD, ki jih povzroči MPTP, doseženih s povečanjem stabilnosti potenciala mitohondrijske membrane [49]. Drugi član družine lignanov, šisandrin, je znižal ravni ROS, zmanjšal vpliv Ca2 plus in obnovil prepustnost mitohondrijske membrane [25].

Naringenin, flavanon, je pokazal regulatorni učinek na nevrone in ublažil delovanje mitohondrijev. Ta učinek je bil dosežen s povečanjem MMP in zmanjšanjem ROS prek vplivanja na pot Nrf2/ARE v poskusu in vitro na možganskih nevronih podgan Sprague Dawley [50]. Poleg tega je naringenin zaviral z mitohondriji povezano bioenergetiko in redoks disfunkcije, ki jih povzroča metilglioksal v celicah človeškega nevroblastoma SH-SY5Y preko poti Nrf2/GSH [51]. Naringin, glikoziliran naringenin, se je na živalskih modelih izkazal za zaščito pred PD. V striatumu in substantia nigra pars compacta (SNpc) podgan je naringin zmanjšal dopaminergično toksičnost, ki jo povzroča rotenon. Podcelično je naringin zmanjšal z rotenonom povzročeno zmanjšanje mitohondrijske funkcije, stabilnosti in bioenergetike v živalskem SNpc preko Nrf2-posredovane poti [52].

Izolikviritigenin je halkon flavonoid, pridobljen iz Glycyrrhizae uralensis. Predhodna obdelava z izolikviritigeninom je v celoti zavirala nastajanje ROS, pa tudi razpršitev MMP in prisotnost citokroma c v citoplazmi [53]. Induktorji poti Nrf2/ARE, kot je izolikviritigenin iz sladkega korena, so pokazali potencialno ohranitev mitohondrijske funkcije v modelih oksidativnega stresa in nevrodegenerativnih bolezni ter zagotovili edinstveno strategijo za preprečevanje in zdravljenje s staranjem povezanih nevrodegenerativnih motenj, zlasti PD [23]. .

Fenolne kisline, podskupina fenolov, vključno z elaginsko kislino in ferulinsko kislino, so vplivale na mitohondrije in jih tako zaščitile pred potmi, povezanimi z ROS [32]. Protocatechuic aldehyde je še ena fenolna kislina, pridobljena iz korenine Salvia miltiorrhiza, ki ima zaščitni učinek na mitohondrije z blokiranjem proizvodnje ROS in ohranjanjem aktivnosti kompleksa I v MPP plus inkubiranih celicah SH-SY5Y, ovrednotenih v poskusu in vitro [15] . V tej liniji je druga fenolna kislina, kofeinska kislina, pridobljena iz čaja, vina, kave itd., blokirala proizvodnjo ROS in normalizirala aktivnost mitohondrijev v 6-OHDA-induciranem celičnem modelu PD SH-SY5Y [54]. V MPTP živalskem modelu PD je fenetil ester kofeinske kisline zmanjšal dopaminergično nevrodegeneracijo in izgubo dopamina. Poleg tega je in vitro zmanjšal nevrotoksičnost, ki jo povzroča MPP plus, in učinkovito preprečil mitohondrijski citokrom c in apoptozo, ki jo povzroča MPP plus. Posledično bi lahko kofeinska kislina pomagala pri odložitvi ali ustavitvi napredovanja PD [55].

Glavni antioksidanti, ki jih vsebuje deviško oljčno olje, so fenolni produkti, količinsko pa je razred sekoiridoidov najbolj zastopan v oljčnem olju [6]. Oleuropein in ligstrozid sta dva glavna sekoiridoida, ki ju najdemo v oljčnem olju in se lahko proizvajata proti hidroksitirozolu in tirozolu. Oleuropein je zmanjšal stopnjo superoksidnega aniona v mitohondrijih [56]. V raztopljenih celicah možganov miši je hidroksitirozol preprečil depolarizacijo potenciala mitohondrijske membrane in zmanjšal delovanje mitohondrijskih kompleksov I, II in IV. Tyrosol je pokazal obrambno funkcijo proti MPP plus v dopaminergičnih nevronih [6]. V skladu s tem imajo polifenoli zelenega in črnega čaja neverjetno močne antioksidativne učinke odstranjevanja radikalov na membranske fragmente mitohondrijev v možganih [18]. Polifenoli čaja bi lahko ohranili dopaminske nevrone z dramatičnim zaviranjem poškodb, povezanih z DA, zaviranjem oksidacije DA, konjugacijo z DA kinoni, čiščenjem ROS in moduliranjem antioksidativnih signalnih poti Nrf2-Keap1 in PGC-1 [57]. ]. V skladu z modulacijo Nrf2 je pinocembrin, flavonoid v propolisu, zagotovil mitohondrijsko in celično varnost z zatiranjem ERK1/2 in atenuacijo Nrf2 [58].

Kurkumin, polifenol, pridobljen iz Curcuma longa, je zaščitil delovanje mitohondrijev pri PD z blokiranjem aktivnosti MPP plus in proizvodnje ROS v poskusu in vivo in in vitro [36,42,59] ter preprečil poškodbe mitohondrijske membrane pri PD [18,19]. ,34]. Usmerjanje na natančen mehanizem je vanilin, fenolni aldehid, zmanjšal proizvodnjo ROS, ki jo povzroča rotenon, in mitohondrijsko okvaro v celicah SH-SY5Y [54]. Kot druga fenolna spojina je luteolin, pridobljen iz zrelega semena Perilla frutescens, prav tako igral preventivno vlogo pri nastajanju ROS in vzdrževal aktivnost mitohondrijev na normalni ravni [46,60]. Druga fenolna spojina, epigalokatehin galat (EGCG), vrsta katehina, pridobljenega iz zelenega čaja, je zavirala okvaro mitohondrijev s stimulacijo poti protein kinaze, aktivirane z AMP (AMPK) [61].

Hesperidin, flavonoidni glikozid, ki ga pogosto opazimo v agrumih, je pokazal zaščitni učinek na mitohondrije z modulacijo mitohondrijskega kompleksa I, IV in V v poskusu in vivo na miših [62]. Kemične strukture flavonoidov/fenolnih spojin so prikazane na sliki 2.

Zato je več študij potrdilo, da so lahko flavonoidi in fenolne spojine koristni pri preprečevanju/zdravljenju PD z usmerjanjem na mitohondrije in sorodne apoptotične/oksidativne mediatorje, vključno z MMP, ROS, Nrf2/ARE, NO, JNK, p38MAPK, Bcl{{2} }/Bax razmerje, PI3K/Akt, jedrski faktor Kappa-B (NF-κB), PGC-1 in aktivnost kompleksov I, II in IV.

4.2. Alkaloidi in mitohondriji pri PD

Alkaloidi so primarne fitokemikalije z dušikovimi atomi, običajno kot del cikličnega sistema ali v kombinaciji. Ta razred fitokemikalij vpliva na družbeno življenje, ekonomski status in zdravstvene vidike človekovega življenja pri različnih boleznih, zlasti pri PB [63,64]. Nikotin je naravni alkaloid, ki ga najdemo v koreninah in listih Nicotiana tabacum. Prav tako je v manjših količinah pretežno prisoten v različnih vrstah družine Solanaceae, kot so krompir, paradižnik, jajčevci in paprika čili. Nikotin zavira ETC iz NADH v kompleks I, blokira delovanje NADH-ubikinon reduktaze, kar povzroči merljivo zmanjšanje vnosa kisika v mitohondrijih. Z zatiranjem kompleksa I je nikotin povzročil manjšo izgubo elektronov in posledično manjšo generacijo ROS [65]. V drugi študiji je nikotin motil mitohondrijsko apoptotično pot in ščitil nevrone pred apoptozo, ki jo povzroča oksidativni stres [32]. Kot so navedli Xie et al., je bil nikotin povezan z manjšo možnostjo za razvoj PB. Nikotin je zaviral MPP plus in mitohondrijsko visoko amplitudno otekanje, ki ga povzroča kalcij, ter tudi sproščanje citokroma c iz nedotaknjenih mitohondrijev v celicah SH-SY5Y. Njihovi rezultati kažejo, da je nikotin pokazal od receptorjev neodvisen nevroprotektivni učinek med PD z oslabitvijo MPP plus, s kalcijem povzročenih mitohondrijev in citokroma c [66]. Drugo poročilo je pokazalo, da je nikotin posredoval mitohondrijsko dinamiko in vplival na mitohondrijsko pripadnost iz mikrotubulov, močno povečal združevanje receptorjev IP3 in modulirano komunikacijo mitohondrijev z endoplazmatskim retikulumom ter povečal mitohondrijsko biogenezo v kultiviranih hipokampalnih nevronih [67]. Nikotin je pokazal tudi mitohondrijske učinke pri majhnih odmerkih in vivo in in vitro, pri čemer je ohranil delovanje mitohondrijev v CŽS podgan [68]. V skladu s temi ugotovitvami je nikotin inhibiran H2O2-induciral apoptozo astrocitov po mitohondrijski poti s stimulacijo 7 nikotinskih acetilholinskih receptorjev (7-nAChRs), in astrociti, ki so bili povezani z imunološkimi odzivi, so povezani s PD. Poleg tega je glede na sposobnost 7-nAChR, izraženih v astrocitih, to lahko potencialni terapevtski pristop za nevrodegenerativne bolezni [69].

Kofein (1,3,7-trimetil ksantin) je naravno prisoten alkaloid, ki ga najdemo v rastlinah kave, čaja in kakava [70]. Kofein lahko blokira proizvodnjo ROS in poveča aktivnost mitohondrijev. Prav tako poveča tvorbo mitohondrijev s spodbujanjem Nrf2-keap1 in PGC-1, ki sta vpletena v mitohondrijsko biogenezo, ter ima medsebojno povezane antioksidativne in protivnetne mehanizme. Poleg tega kofein ponovno vzpostavi transkripcijske gene, ki sodelujejo pri različnih dejavnostih, kot so celična smrt, nadzor celičnega cikla, oksidativni stres in izražanje genov, povezanih s funkcijo mitohondrijev [70].

Berberin je izokinolinski alkaloid, ki ga najdemo v različnih zdravilnih rastlinah, zlasti v tistih iz rodu Berberis [71]. Na živalskih modelih PD se je pokazalo, da ima berberin nevroprotektivne lastnosti. V ta namen so raziskovalci raziskovali subcelično lokalizacijo in prepustnost krvno-možganske pregrade (BBB) ​​berberina v celičnem modelu PD in modelu PD cebrice z uporabo fluorescentno označenega derivata berberina [72,73]. V njihovi študiji je derivat berberina pokazal svoje delovanje proti PD tako, da je zlahka prešel skozi BBB. Prav tako se je hitro in natančno kopičil v mitohondrijih celic PC12, glede na analizo subcelične lokalizacije. Poleg tega je zaščitil pred celično smrtjo, ki jo povzroči 6-OHDA, ublaži PD-podobno vedenje, ki ga povzroči MPTP, in poveča izgubo dopaminergičnih nevronov v možganih cebric, prizadetih s PD [72].

Embelin je naravni rastlinski proizvod, odkrit v plodovih Lysimachia punctata (Primulaceae) in Embelia ribes Burm (Myrsinaceae) [74]. Ugotovitve kažejo, da začnejo ohranjene dopaminergične celice N27 iz oksidativnega stresa in apoptoze, ki ju povzroča MPP plus. Celice, obdelane z embelinom, so imele višje ravni pAMPK, SIRT1 in PGC1, kar kaže na izboljšano mitohondrijsko biogenezo. Poleg tega je embelin zagotavljal zaščito in vivo pred zmanjšanjem striatnega dopamina, ki ga povzroča MPTP, in mitohondrijske biogenezne poti [75].

Izorinhofilin je pomemben tetraciklični oksindol alkaloid, identificiran iz kitajskega zeliščnega zdravila Uncaria rhynchophylla, ki se v vzhodni Aziji že več generacij uporablja za lajšanje nevroloških motenj [76]. Raziskava je pokazala, da je izorinhofilin znatno zmanjšal apoptotično celično smrt, ki jo povzroča MPP plus, v celicah PC12 in močno zmanjša stresne odzive endoplazmatskega retikuluma, ki jih povzroča MPP plus, pri čemer sta oba vpletena v smrt dopaminergičnih nevronov pri PD [77]. V drugi študiji se je izkazalo, da ima edinstven alkaloid leonin, pridobljen iz Herba Leonuri (tradicionalna kitajska medicina), zaščitni učinek na mitohondrije pri PD in blokira oksidativni stres [78].

Zgoraj omenjene študije so nakazale možno uporabo alkaloidov pri usmerjanju mitohondrijev v smeri preprečevanja in zdravljenja PD. V skladu s tem alkaloidi modulirajo več signalnih/mediatorjev, vključno z ROS, Nrf2-keap1, PGC-1, pAMPK, 7-nAChRs in SIRT1.

4.3. Terpeni in mitohondriji v PD

Terpeni so razred rastlinskih sekundarnih metabolitov, ki imajo nevroprotektivne učinke z uravnavanjem poti, povezanih z mitohondriji. Terpeni/terpenoidi so narejeni iz izoprenskih enot ali modificiranih struktur. Glede na število izoprenskih enot v strukturi njihove molekule so terpeni/terpenoidi razvrščeni v monoterpene, seskviterpene, diterpene, triterpene in tetraterpene [79].

Karotenoidov je veliko v fotosintetskih pigmentih rastlin, njihova molekularna sestava pa je tetraterpeni (8-izopren polimer). Likopen, naravni karotenoid, je izboljšal strukturno sposobnost mitohondrijske membrane in razmerja ATP, medtem ko je zaviral Bax, in povezano znižanje ravni Bcl-2 je zagotovilo zaščito pred vnetjem in oksidativnim stresom v nevronskih celicah [32]. V drugi študiji je zdravljenje z likopenom zmanjšalo mitohondrijsko depolarizacijo in sproščanje citokroma c v nevronih, kar nakazuje, da je bila celovitost mitohondrijske membrane ohranjena [80]. Poleg tega je likopen zmanjšal nastajanje mitohondrijskih ROS, ki jih povzroča MPP plus, kot tudi mitohondrijske morfološke spremembe. V njihovi študiji je likopen zaviral MPP plus inducirano odpiranje por mitohondrijske prepustnosti (MPT). Preventivne koristi likopena proti citotoksičnosti, ki jo povzroča MPP plus, so lahko posledica njegove vpletenosti v krepitev mitohondrijske aktivnosti. Te ugotovitve kažejo, da bi lahko bil likopen koristen terapevtski pristop za PD [81].

Kaur et al. tudi poročali, da likopen zavira sproščanje citokroma c iz mitohondrijev. Ugotovitve podpirajo terapevtski potencial dodatkov likopena pri PD, ki jo povzroča rotenon, kar je pokazalo ugodne učinke pri nevrodegenerativnih boleznih z modulacijo oksidativnega stresa [82]. Astaksantin, karotenoid s keto strukturo v mikroalgah Haematococcus Pluvialis, je preprečil okvaro mitohondrijev in moduliral proizvodnjo ROS v poskusu in vivo in in vitro [83]. Astaksantinski ester, aciliran z dokozaheksaenojsko kislino, je bistveno zaviral napredovanje PD v modelu miši, ki ga povzroča MPTP. Pokazal je potencialno vlogo pri uravnavanju smrti dopaminergičnih nevronov v možganih prek poti, posredovane z mitohondriji, kot tudi poti JNK in p38MAPK [84].

V celicah SH-SY5Y pentaciklični triterpenoid, imenovan azijska kislina, ščiti pred celičnimi poškodbami in mitohondrijsko okvaro, ki jo povzroča H2O2 ali rotenon. Z rotenonom povzročeno povečanje napetostno odvisnega anionskega kanala in disperzije potenciala mitohondrijske membrane je blokirala azijska kislina. Poleg tega je za stabilnost mitohondrijske membrane azijska kislina zmanjšala proizvodnjo Bax in povečala raven Bcl-xL [85]. V celičnem modelu, ki ga povzroča rotenon, je azijska kislina rešila mitohondrije pred oksidativnimi poškodbami in apoptozo. Azijska kislina je prav tako povečala MMP v modelu izoliranih mitohondrijev, pri čemer je ohranila celovitost membrane in nastajanje ATP. Ugotovitve kažejo, da so mitohondriji bistveni pri PD, azijska kislina pa je obetavna možnost za preprečevanje in zdravljenje PD [86].

Andrografolid, diterpenoidni lakton, je pokazal zaščitni učinek na mitohondrije z blokiranjem proizvodnje ROS in moduliranjem okvare mitohondrijev z uravnoteženjem ravni ATP v modelih in vivo in in vitro. Andrografolid je tudi okrepil izbris depolariziranih mitohondrijev po poti, odvisni od parkina [87]. Pri miših, izpostavljenih MPTP, je zdravljenje z andrografolidom ublažilo vedenjske okvare in zmanjšalo izgubo dopaminergičnih nevronov ter celično smrt, ki jo je povzročil rotenon in vitro. Med PD je andrografolid preprečil prekomerno mitohondrijsko fisijo in poškodbo nevronov [88].

Karnozna kislina, diterpen v rožmarinu, je spodbudila mitohondrijski fuzijski protein, mitofuzin 1 in 2 (MFN1 in MFN2) in optično atrofijo 1 (OPA1). Prav tako je blokiral cepitveni protein dynamin-protein 1 (DRP1). Poleg tega je parkin aktiviral pot IKK/NF-κB in povečal proizvodnjo beljakovin OPA1 s karnozno kislino [89]. V tej vrstici je karnozna kislina zmanjšala negativni vpliv parakvatnega modela PD na mitohondrijsko aktivnost, hkrati pa zmanjšala nastajanje ROS/reaktivnih dušikovih vrst (RNS). Posledično je karnozna kislina stimulirala Nrf2 v celicah SH-SY5Y z modulacijo poti PI3K/Akt, kar je povzročilo višje antioksidativne encime [90]. MMP je bil moten, napetostno odvisni protein anionskega kanala 1 (VDAC1) je bil blokiran in citosolni citokrom c je bil povečan v celicah SH-SY5Y po ​​zdravljenju z 6-OHDA; vendar je karnozna kislina preprečila takšne učinke. Zdi se, da s spodbujanjem mitofagije, ki jo posreduje PINK1/parkin, karnozna kislina ublaži nevrotoksičnost 6-OHDA [91]. Posledično bi lahko karnozno kislino obravnavali kot nevroprotektivno zdravilo za zdravljenje PD po poteh, povezanih z mitohondriji.

Bosvelijske kisline, skupina pentacikličnih triterpenov iz rodu Boswellia, dokazano zmanjšujejo mitohondrijsko okvaro, ki jo povzroča rotenon, z zaviranjem interlevkina (IL)-6/pretvornika signala in aktivatorja transkripcije-3 (STAT3 )/NF-κB signalne poti [92]. Tormentova kislina je triterpen, ki ga najdemo v zdravilnih rastlinah, vključno z Rosa rugosa in Potentilla Chinensis, ki je znatno zaviral znotrajcelično agregacijo ROS in razmerje Bax/Bcl-2, inducirano z MPP plus v celicah SH-SY5Y. Ta učinek je bil predvsem izveden s stimulacijo signalne poti PI3K/Akt/GSK-3. Njihovi rezultati kažejo, da bi lahko bila kislina mučil možen kandidat za več predkliničnih raziskav v zvezi s preprečevanjem in zdravljenjem PB [93].

Catalpol, iridoidni glukozid, pridobljen iz korenine Rehmannia glutinosa Libosch, je zmanjšal okvaro mitohondrijev z zmanjšanjem proizvodnje ATP in zvišanjem ravni MPP plus. Prav tako je zmanjšal vnos kalcija v nevronske celice, kopičenje ROS in MPT pore [94,95].

Med drugimi terpenoidi ima lahko ginsenosides-Rg1, triterpenoid z vodilno vlogo pri učinkovitosti ginsenga, preventivni učinek na oksidativni stres proti mitohondrijskim motnjam v poskusu in vivo [96,97]. Ginseng, korenina vrste Panax (Araliaceae), je tradicionalno kitajsko zeliščno zdravilo in običajno in zelo uporabljano naravno zdravilo v sodobnem času. Ginsenozidi so glavne farmakološko aktivne sestavine v ginsengu in so povezani z večino delovanja ginsenga [98]. Pokazalo se je, da imajo ginsenozidi-Rg1 (G-Rg1) terapevtske koristi z manjšo toksičnostjo in vitro in in vivo. Pomaga tudi pri različnih nevroloških motnjah, zlasti progresivnih nevrodegenerativnih boleznih, kot je PB [99]. Takšni učinki ginsenozidov-Rg1 vključujejo krepitev protivnetne, antioksidacijske in anti-apoptotične vloge. Pokazalo se je tudi, da lahko zavira ekscitotoksičnost in prekomerni dotok Ca2 plus v nevrone, vzdržuje celične koncentracije ATP in ščiti nevronsko strukturno celovitost. Presežek vodikovega peroksida in drugih ROS, ki jih proizvajajo visoko reaktivne koncentracije železa, lahko povzroči okvaro mitohondrijev in povečano presnovo dopamina. Ginsenozidi-Rg1 (G-Rg1) so zmanjšali število celic, ki se obarvajo z železom, v SN miši, zdravljenih z MPTP [96]. Ugotovljeno je bilo tudi, da je ginsenosid Rb1 (pri 10 M) znatno izboljšal celično preživetje v primerjavi s kontrolami, tako da je obnovil MMP in zmanjšal Ca2 ter čezmerni dotok v mitohondrije, kar je povzročilo povečanje energije, ki jo proizvajajo mitohondriji v primarno gojenih dopaminergičnih mišjih nevronih. Poleg tega je bilo ugotovljeno, da ginsenoside Re popravlja in izravnava določene pomanjkljivosti mitohondrijskega kompleksa IV v PINK1-null dopaminergičnih celičnih linijah s povečanjem ravni ekspresije šaperonov LRPPRC, Hsp90 in Hsp60 z obnovitvijo optimalne signalizacije NO. Notoginsenoside R2 (NGR2), notoginsenoside, izoliran iz P. notoginseng, je zmanjšal smrt mitohondrijev v celicah SH-SY5Y prek poti MEK1/2–ERK1/2 in zaviral oksidativni stres, ki ga povzroča 6-OHDA. Vodni izvleček korenine P. ginsenga je zaviral tudi celično smrt v celicah SH-SY5Y, zdravljenih z MPP plus, z zmanjšanjem prekomerne sinteze ROS in zaviranjem od mitohondrijev odvisne apoptotične poti, kot kažejo zmanjšano razmerje Bax/Bcl-2, citokrom c sproščanje in aktivnost kaspaze-3 [100]. Kemične strukture alkaloidov/terpenoidov so prikazane na sliki 3.

Skupaj so terpeni/terpenoidi pokazali ugodne učinke proti PD z usmerjanjem na mitohondrije, s čimer so zavirali aktivnost kompleksa I–III, PINK1/parkin, ROS, Bax, JNK/p38MAPK, IKK/NF-κB, VDAC1, PI3K/Akt/GSK{{ 6}} in IL-6/STAT3/NF-κB. Tabela 1 prikazuje modulatorne učinke rastlinskih sekundarnih metabolitov na mitohondrije in med seboj povezane mediatorje v smeri preprečevanja/zdravljenja PD.

5. Sklepi

Mitohondriji so obetavne tarče v boju proti več nevrodegenerativnim boleznim, zlasti PD. Ker imajo kompleksi/encimi mitohondrijev in med seboj povezani oksidativni/apoptotični mediatorji ključno vlogo pri PD, bi lahko zagotavljanje večtarčnih terapij proti tej bolezni odprlo nove poti k iskanju obetavnih zdravljenj. Rastlinski sekundarni presnovki so večtarčna sredstva v boju proti nevrodegeneraciji, ki imajo protivnetne, anti-apoptotične in antioksidativne učinke. Potencial fitokemikalij pri hkratnem ciljanju na mitohondrije in medsebojno povezane mediatorje bi lahko utrl pot pri zdravljenju PD. V tej vrstici je aktivnost kompleksov IV, MIMP. ROZA1/parkin, ROS. NI Bc-2/Bax razmerje, PGC-1, pAMPK, -nAChRs in SIRT1, Nrf2/ARE, INK/p38MAPK, IKK/NF-KB, PI3K/Akt/GSK-3 , VDACl in STAT3/NF-kB modulirajo fitokemikalije, ki prehajajo skozi mitohondrije v smeri zdravljenja/preprečevanja PD (slika 4).

Kljub svoji učinkovitosti fitokemikalije trpijo zaradi slabe biološke uporabnosti, nestabilnosti/topnosti/selektivnosti, hitrega metabolizma in očistka, ki omejujejo njihovo koncentracijo v plazmi in terapevtsko uporabo pri PD. Torej bi lahko preiskava ustreznih dostavnih sistemov (npr. nanodelcev, micelov, liposomov in trdnih lipidnih nanodelcev) za fitokemikalije preprečila omejitve njihove uporabe v boju proti PB s povečanjem celičnega vnosa, biološke uporabnosti, učinkovitosti in specifičnosti nevroprotektivnih rastlinskih pridobljeni sekundarni metaboliti [79].

Slika 4. Fitokemikalije uporabljajo več mehanizmov pri zdravljenju PD, ki prehaja skozi mitohondrije. Kljub svoji učinkovitosti fitokemikalije trpijo zaradi slabe biološke uporabnosti, nestabilnosti/topnosti/selektivnosti, hitrega metabolizma in očistka, ki omejujejo njihovo koncentracijo v plazmi in terapevtsko uporabo pri PD. Torej bi lahko preiskava ustreznih dostavnih sistemov (npr. nanodelcev, micelov, liposomov in trdnih lipidnih nanodelcev) za fitokemikalije odpravila omejitve njihove uporabe v boju proti PB s povečanjem celičnega vnosa, biološke uporabnosti, učinkovitosti in specifičnosti nevroprotektivnih rastlinskega izvora. sekundarni metaboliti [79]. Ta študija poudarja potencial fenolnih spojin, alkaloidov, terpenoidov in raznih fitokemikalij v boju proti PD, ki prehaja skozi poti, povezane z mitohondriji. Prihodnja poročila bi morala vključevati dodatne predklinične študije, da bi razkrili kritično ciljanje na mitohondrije pri PD, ki bi jim sledila dobro nadzorovana klinična preskušanja za oceno fitokemikalij kot učinkovitih zdravil. Poleg tega bi bilo zelo pomembno razkriti neposredno vlogo mitohondrijev in s tem povezane koristne učinke rastlinskih sekundarnih metabolitov pri predkliničnih in kliničnih znakih PD. Takšna poročila bodo dodatno poudarila potencial fitokemikalij pri preprečevanju, obvladovanju in zdravljenju PB.