Razvijajoča se vloga diagnostične genomike pri presaditvi ledvic

Monogene oblikededna bolezen ledvicpredstavljajo pomemben deležkronična ledvična bolezen(CKD) v populaciji pediatričnih in odraslih bolnikov ter do 11 % bolnikov, mlajših od 40 let.doseči končno odpoved ledvic(KF) inčakajo na presaditev ledvice. Diagnostična genomika na področju nefrologije se nenehno razvija in zdaj igra pomembno vlogo pri ocenjevanju in upravljanju prejemnikov presajenih ledvic in njihovih sorodnih parov darovalcev. Genomsko testiranje lahko pomaga ugotoviti vzrok KF pripresaditev ledviceprejemnikov in pomaga pri napovedovanju glede preživetja presadka in stopnjeponovitev primarne ledvične bolezni. Če je bila pri prejemniku ugotovljena genska različica, se lahko pri ogroženih darovalcih oceni enako in se izključijo, če so prizadeti. Namen tega prispevka je obravnavati indikacije za genomsko testiranje v kontekstu presaditve ledvic, tehnologije, ki so na voljo za testiranje, pogoje in skupine, pri katerih je treba testiranje najpogosteje upoštevati, ter vlogo multidisciplinarne ekipe ledvične genetike v tem procesu.

KLIKNITE TUKAJ ZA 25 % ECHINACOSIDE CISTANCHE ZA IZBOLJŠANJE LEVIC

KLJUČNE BESEDE: diagnostična genomika;genetska bolezen ledvic; presaditev ledvice; sekvenciranje celotnega eksoma; sekvenciranje celotnega genoma

Vloga, ki jo ima diagnostična genomika v nefrološki praksi, se razvija. Končna stopnja KF ali KF nedoločene etiologije še naprej obsega znatno manjšino bolnikov, ki so ocenjeni zapresaditev ledvice, pri čemer ima 5 % avstralskih bolnikov s KF neznano primarno diagnozo ledvic. Biopsija ledvic je bila zlati standard pri diagnosticiranju številnih ledvičnih bolezni, vendar se ji pri bolnikih z napredovalo kronično ledvično boleznijo pogosto izogibajo zaradi povečanih stopenj zapletov ali tveganja napačne klasifikacije bolezni, če se izvaja v tako pozni fazi. Posledično so številne pripisane ledvične diagnoze napačne ali domnevne.

Poznavanje osnovnega vzroka KF je pomembno v kontekstu presaditve ledvice. Lahko zagotovi nekaj razumevanja preživetja presadka in stopnje ponovitve primarne ledvične bolezni ter pomaga prepoznati in izključiti ogrožene darovalce v kontekstu dednih bolezni. Znane monogene oblike bolezni ledvic predstavljajo približno 70 % pediatričnih in 10 % odraslih primerov kronične ledvične bolezni.2-7 V zadnjem desetletju se je število genov, povezanih zgenetska bolezen ledvic(GKD) je znatno narasel, 5,8,9 kot tudi dostop do diagnostičnega genomskega testiranja. Odvisno od domnevne monogenske ledvične bolezni se diagnostični izkoristek genetskega testiranja razlikuje od 10 % do 73 %.10-20 V skupini bolnikov, ki so KF neznanega vzroka dosegli pred 40. letom starosti in so čakali na presaditev ledvice, diagnostična stopnja patogenih ali verjetno patogenih variant je bila 11 %21 (dodatna tabela S1). Zaradi pomanjkanja lokalnih smernic in velikega zanimanja za vlogo genomskega testiranja pri presaditvi ledvic je namen tega prispevka razpravljati o indikacijah in omejitvah, povezanih s testiranjem, ter podati predloge za testiranje v kontekstu GKD in presaditve ledvice.

Multidisciplinarna ekipa

Klinično prakso na področju ledvične genetike, podobno kot pri presaditvi ledvic, je lahko težko krmariti brez multidisciplinarne ekipe. Obstajajo praktični izzivi, vključno z izbiro ustreznega testa, predtestnim svetovanjem, razlago in posredovanjem rezultatov ter svetovanjem in obravnavo zadevnih družinskih članov. Multidisciplinarne klinike za ledvično genetiko so trenutno vse lažje dostopne v Avstraliji, Združenem kraljestvu, Kanadi in Združenih državah Amerike22-26 in so pomembne pri racionalizaciji številnih teh procesov ter uporabi znanja in izkušenj nefrologov, kliničnih genetiki in genetski svetovalci za obravnavo teh kompleksnih bolnikov. Vsak posameznik ima določeno vlogo znotraj te sodelovalne ekipe, pri čemer je tipična vloga v avstralskih multidisciplinarnih skupinah naslednja: Nefrologi primarno pregledajo fenotip bolnika in poskušajo identificirati stanje ali skupino stanj, v katere pade. To je zelo pomembno za izbiro genov ali genskih plošč, ki bodo najverjetneje veljale za bolnika. Klinični genetik nudi ustrezno svetovanje pred testiranjem in razpravo o vzorcih dedovanja, postopku testiranja in diagnostičnih tehnologijah. Ko je za bolnika izdan rezultat genetskega testa, je pogovor med nefrologom in kliničnim genetikom pomemben za doseganje soglasja o tem, ali je izvid diagnostičen ali ne. V primeru, ko je rezultat negativen, bodo razprave potekale o dodatnem testiranju, če je možnost, da obstaja genetska bolezen, velika. Genetski svetovalci pomagajo pri pridobivanju nadaljnjih informacij o družinskih članih in njihovih rezultatih, pri čemer pogosto opravijo celoten genogram pred pregledom na kliniki. Izobražujejo o vlogi klinike in določajo pričakovanja do pacientov, ponovno razpravljajo o genetskih načelih, o katerih se razpravlja na kliniki, in zagotavljajo lahko dostopno podporo skozi celoten proces. Splošni potek testiranja v multidisciplinarni ekipi za ledvično genetiko je prikazan na sliki 1.

Prva avstralska multidisciplinarna klinika za ledvično genetiko, ki uporablja ta model, je bila ustanovljena v Brisbanu leta 2013, o začetnih rezultatih pa so poročali že prej.27 Z uporabo tega modela je bilo leta 2016 ustanovljeno nacionalno združenje KidGen Collaborative, katerega cilj je zagotoviti dokončne diagnoze bolnikom z GKD v ledvične genetske klinike po Avstraliji (http://www.kidgen.org.au). Podobne pobude potekajo tudi v mednarodnem prostoru. Priporočljivo je, da se družine, ki potrebujejo genetsko testiranje v kontekstu presaditve ledvice, kadar je na voljo, napotijo ​​ali vključijo v razpravo s takimi ustreznimi centri za genetiko ledvic za svetovanje in upravljanje.

Indikacije, tveganja in koristi genetskega testiranja

Obstajajo številni klinični dejavniki, ki bi morali spodbuditi razmislek o genetskem testiranju za določitev vzroka primarne bolezni ledvic. Primeri teh vključujejo močno družinsko anamnezo, zgodnji pojav bolezni, sindromsko predstavitev ali zunajledvične manifestacije znane genetske ledvične bolezni. V takšnih situacijah, ko je ponujeno testiranje in pride do pozitivnega rezultata, je mogoče zagotoviti diagnostično oznako za bolnikovo ledvično bolezen, kar bo koristilo načrtovanju pred presaditvijo ledvice, kaskadnemu testiranju pri njihovih sorodnikih (vključno z živimi sorodnimi darovalci) in načrtovanju razmnoževanja. za probanda in njihove sorodnike. Poleg tega bo farmakogenetika v prihodnosti morda imela vlogo v splošni praksi presaditve.28-30

Pri potencialnem prejemniku presajene ledvice je treba razmisliti o genetskem testiranju, ko etiologija prejemnikove ledvične bolezni ni jasna. V tem primeru je treba prejemniku določiti fenotip z genomskim testom z uporabo sekvenciranja eksoma (ES) ali sekvenciranja genoma (GS). Z uporabo teh platform za testiranje je treba opraviti analizo genov, specifičnih za panelno bolezen, ali vseh genov za monogeno ledvično bolezen, kot je opisano v PanelApp Australia.31 Poznavanje osnovnega vzroka za KF je pomembno pri zdravljenju peritransplantiranega bolnika, saj je primarna ledvična bolezen lahko vpliva na preživetje presadka s tveganjem ponovitve ali zavrnitve. Na primer, genetsko testiranje za nefrotski sindrom, odporen na steroide (SRNS), pomaga pri napovedovanju tveganja za ponovitev bolezni po presaditvi in ​​zagotavlja pomembne informacije o drugih manifestacijah, kot je malignost, ki je že pomembna težava po presaditvi, ki se lahko poveča v primeru potencialnih mutacij WT1.

Poleg tega je diagnozadedna bolezen ledviclahko usmerjajo morebitne živorodne darovalce zaradi možnosti, da jih prizadene isto stanje. V nekaterih primerih obstaja jasna družinska anamneza bolezni ledvic, vendar ni znane patogene različice, zato je potencialni prejemnik prvi v družini, ki se testira na podlagi fenotipa, s pozitivnim rezultatom, ki omogoča kaskadno testiranje znotraj družine. Čeprav imajo darovalci ledvic na splošno dobre rezultate, so izpostavljeni večjemu tveganju za razvoj kronične ledvične bolezni, KF in hipertenzije.5-7 To tveganje se lahko še poveča, če sta darovalec in prejemnik genetsko povezana,32-34 in v tem Če je le mogoče, je treba ugotoviti vzrok prejemnikove primarne bolezni ledvic. Smernice Kidney Disease: Improving Global Outcomes kažejo, da se pri boleznih ledvic prejemnika z visoko stopnjo prepoznavanja patogenih variant, kot so atipični hemolitični uremični sindrom, Alportov sindrom in žariščna segmentna glomerularna skleroza, izvede genetsko testiranje sorodnih parov prejemnika in darovalca.35 V primeru stanja, kot je Fabryjeva bolezen, bi bilo pomembno testirati potencialne sorodne darovalke, saj ravni alfa-galaktozidaze A morda ne bodo dovolj izključile diagnoze Fabryjeve bolezni pri teh ogroženih posameznikih. Obstajajo primeri žensk, ki so darovale ledvico sorodnikom, vendar so pozneje ugotovile, da imajo tudi Fabryjevo bolezen.36 Fabryjeva bolezen je 1 od 6 opisanih ledvičnih fenotipov na seznamu sekundarnih ugotovitev Ameriškega kolidža za medicinsko genetiko, ki zahteva poročanje, če je patogen varianta je slučajno zaznana.37

Testiranje potencialnih živorodnih darovalcev ima koristi, ne glede na pozitivne ali negativne rezultate. V primeru pozitivnega rezultata genskega testa je bila prizadetemu sorodniku diagnosticirana bolezen v zgodnejši fazi, kar lahko povzroči zgodnejšo multidisciplinarno oskrbo in potencialni dostop do terapij ter večjo korist od njih. To je še posebej pomembno pri stanjih, kot je Fabryjeva bolezen, kjer obstaja posebna encimska nadomestna terapija ali spremljevalna terapija. V primeru negativnega rezultata genskega testa bi se pričakovalo rahlo povečanje števila presaditev od živih darovalcev, z zaupanjem v sprejemanje mlajših darovalcev. To je še posebej pomembno v družinah z avtosomno dominantno policistično ledvično boleznijo (ADPKD), saj diagnoze stanja ni mogoče izključiti samo na podlagi slikanja pri mladih potencialnih darovalcih, povezanih z živimi.

Nesorodni darovalci ne potrebujejo genetskega testiranja, razen če imajo svojegadružinska anamneza bolezni ledvicali blag fenotip, ki jih sicer ne izključuje iz darovanja (npr. mikroskopska hematurija brez proteinurije).38

Podporna storitev Wecistanche-največjega izvoznika cistanche na Kitajskem:

E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/telefon:+86 15292862950

Trgovina:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop