Genetske različice genov, povezanih z interferonom lambda, in dovzetnost za kronično ledvično bolezen pri korejski populaciji

Ozadje

Kronična ledvična bolezen (CKD) je pogosto stanje, ki vodi v ledvično disfunkcijo in je tesno povezano s povečanim tveganjem za srčno-žilne bolezni in smrtnost. CKD je pomembno javnozdravstveno vprašanje in nedavne genetske študije so potrdile običajne različice dovzetnosti za CKD. Ta raziskava proučuje medsebojno povezavo med polimorfizmi kandidatnih genov za indukcijo interferona lambda (IFNL), njegovo signalno potjo in kronično ledvično boleznijo.

Metode

V tej raziskavi je sodelovalo 75 bolnikov z napredovalo kronično ledvično boleznijo in 312 zdravih preiskovancev (kot kontrolni). Za dodatno analizo je bil uporabljen replikacijski niz, sestavljen iz 172 bolnikov z napredovalo kronično ledvično boleznijo in 365 kontrol. Genotip polimorfizmov enega nukleotida (SNP) je bil določen z Axiom Genome-Wide Human Assay in SNaPshot testom.

Rezultati

SNP IFNL3 je bil pomembno povezan s kronično ledvično boleznijo v kodominantnem (p=0.02) in dominantnem modelu (p=0.02). Poleg tega so bili SNP IFNL2 pomembno povezani s kronično ledvično boleznijo v prevladujočem modelu (p=0.03), SNP receptorja interferona alfa 2 (IFNAR2) pa je bil pomembno povezan s kronično ledvično boleznijo v log-aditivnem modelu ( p=0.03). Kar zadeva rs148543092, so v genu IFNL3 opazili pomembno povezavo po združitvi izvirnega in replikacijskega niza.

Zaključek

Ti rezultati kažejo, da so lahko SNP-ji v indukcijski in signalni poti IFNL povezani s tveganjem kronične ledvične bolezni pri korejski populaciji. Nazadnje naši rezultati kažejo tudi, da je lahko različica gena IFNL3 povezana s tveganjem za KLB.

Ključne besede

Kronična ledvična insuficienca, replikacija DNA, interferon tipa III, polimorfizem enega nukleotida.

Kliknite tukaj, če želite izvedeti, kaj je Cistanche

Uvod

Kronična ledvična bolezen (CKD) je svetovni zdravstveni problem. Celotna razširjenost kronične ledvične bolezni po vsem svetu je ocenjena na 11 do 13 odstotkov [1, 2], kronična ledvična bolezen pa je glavni dejavnik tveganja za srčno-žilne bolezni in umrljivost zaradi vseh vzrokov [3]. Poleg tega je kronična ledvična bolezen postala socialno-ekonomsko in medicinsko vprašanje za svetovno zdravstveno varstvo [4]. Zato je najpomembnejše identificirati posameznike, pri katerih obstaja tveganje za razvoj in napredovanje KLB.

V genetskih študijah so opazili pomembno povezavo med velikim številom genov, njihovimi polimorfizmi in delovanjem ledvic. Zato lahko sklepamo, da pri kronični ledvični bolezni obstaja močna genetska komponenta [5,6]. Patogeneza kronične ledvične bolezni je zapletena in odvisna od širokega spektra različnih etiologij. Glavna patofiziologija KLB je vztrajno, kronično vnetje [7]. V aktivni fazi vnetja se imunske celice preselijo na mesto poškodbe, odpravijo poškodbo in sprožijo proces celjenja. Vendar pa je dolgotrajno vnetje problematično, saj lahko povzroči poškodbe tkiva in fibrozo. Poleg tega je kronično vnetje povezano z različnimi boleznimi, vključno s KLB [8].

Interferon (IFN), marker vnetja, lahko igra vlogo pri razvoju kronične ledvične bolezni. Vendar pa vloga IFN pri KLB ni dobro razumljena. IFN tipa I so osrednji mediatorji protivirusne imunosti in vnetja ledvic [9]. Čeprav ima IFN tipa III, znan kot IFN lambda (IFNL), delovanje več podobnosti z IFN tipa I, je malo znanega o vlogi IFNL pri KLB.

Signalna pot IFNL se sproži, ko se IFNL veže na heterodimerni receptor IFNL. Receptor IFNL je sestavljen iz podenot receptorja interlevkina 28 alfa (IL28RA) in interlevkina 10 receptorja beta (IL10RB), kjer pretvornik signala Janus kinaze (JAK) in aktivator signalne kaskade transkripcije (STAT) inducira na stotine genov, stimuliranih z IFN (RIG-1-like receptor, toll-like receptor [TLR], jedrski faktor kapa-lahke verige-ojačevalec aktiviranih celic B, IL-28RA, IL-10RB, JAK1, tirozin kinaza 2, STAT, regulatorni faktor IFN [IRF], z IFN stimuliran odzivni element, z IFN induciran GTP-vezavni protein Mx1 in 2′-5′-oligoadenilat sintetaza) [10].

Ta študija raziskuje povezavo med indukcijo IFNL in geni kandidati za signalno pot, ki jih sestavljajo polimorfizmi IFNL3, IFNL2, IFN alfa receptor 1 (IFNAR1), IFNAR2, TLR9, IL22, IL-10RB, IRF7, JAK2 in STAT3 ter kronična ledvična bolezen. .

Cistanche tubulosa

Metode

1. Študijski predmeti

V to študijo je bilo vključenih 90 bolnikov s kronično ledvično boleznijo, ki jih je leta 2012 razdelila Keimyung Human Bio-Resource Bank. Poleg tega je v tej študiji sodelovalo 312 kontrolnih subjektov, ki so sodelovali v programih zdravstvenih pregledov v centru za promocijo zdravja od julija do oktobra 2008. Kontrolna skupina je bila opredeljena kot tisti brez kliničnih znakov ledvične okvare, raka, hipertenzije, sladkorne bolezni, dislipidemije in srčno-žilnih bolezni. Med 90 bolniki s KLB jih je 75 (83,3 odstotka) imelo ocenjeno hitrost glomerulne filtracije (eGFR) manj kot 15 ml/min/1,73 m2. Ker ti bolniki niso mogli predstavljati celotne skupine KLB, smo izključili bolnike z vrednostmi eGFR nad 15 ml/min/1,73 m2. Za dodatno analizo je bil uporabljen replikacijski niz, sestavljen iz 172 bolnikov z napredovalo kronično ledvično boleznijo in 365 kontrol.

Vzorce 172 bolnikov z napredovalo kronično ledvično boleznijo je leta 2018 zaporedoma razdelila Keimyung Human Bio-Resource Bank, kontrole pa so bile zbrane v centru za promocijo zdravja Keimyung University Dongsan Medical Center (Daegu, Koreja). Pisno informirano soglasje je bilo pridobljeno od vseh subjektov. Za to študijo je bil uporabljen odobreni protokol institucionalnega nadzornega odbora medicinskega centra Dongsan univerze Keimyung (št. 2018-02-029).

2. Klinične značilnosti in biomedicinske meritve

Izmerjene so bile klinične značilnosti udeležencev, kot sta sistolični krvni tlak (SBP) in diastolični krvni tlak (DBP). Indeks telesne mase (ITM) je bil izračunan s težo, deljeno s kvadratom višine (kg/m2).

Biokemične markerje smo merili z vzorci na tešče. Ravni krvnega sladkorja na tešče (FBS), trigliceridov, celotnega holesterola (TC), holesterola lipoproteinov nizke gostote (LDL), holesterola lipoproteinov visoke gostote (HDL), aspartat aminotransferaze, alanin aminotransferaze, albumina, dušika sečnine v krvi (BUN) , kreatinin in sečna kislina so bili izmerjeni s samodejnim analizatorjem (ADVIA2400 Chemistry System; Siemens Healthcare Diagnostics Inc., Tarrytown, NY, ZDA). eGFR je bil izračunan z uporabo poenostavljene enačbe za napovedovanje, ki izhaja iz sodelovanja epidemiologije kroničnih ledvic (sprememba prehrane pri bolezni ledvic): eGFR=175 × standardiziran Scr−1,154 × starost−0,203 × 0,742 [če je ženska], kjer je GFR izražen kot mL/min/1,73 m2 telesne površine in serumski kreatinin je izražen v mg/dL [11]. CKD je bila opredeljena kot eGFR<60 mL/min/1.73 m2 for 3 months or more.

3. Izbor polimorfizma enega nukleotida in genotipizacija polimorfizma enega nukleotida gena, povezanega z interferonom lambda

Sedemnajst posameznih nukleotidnih polimorfizmov (2SNP gena IFNL3, 2SNP gena IFNL2, 2SNP gena IFNAR2, 2SNP gena TLR9, 2SNP gena IL-22, 2SNP gena IL10RB, 2SNP gena IFNAR1, 1SNP gena IRF7, 1SNP gena JAK2 in STAT3 gen 1SNP ) gena, povezanega z IFNL, so bili izbrani na podlagi iskanja v bazi podatkov (http://ncbi.nlm.nih.gov/SNP). SNP s<0.05 minor allele frequency, <0.1 heterozygosity and unknown genotype frequencies in Asian populations were excluded. Human genomic DNA was extracted from peripheral blood samples using the Qiagen DNA Extraction Kit (Qiagen, Tokyo, Japan) and then stored at 20°C. The SNPs of the IFNL3, IFNL2, IFNAR2, TLR9, IL-22, IL-10RB, IFNAR1, IRF7, JAK2, and STAT3 genes were genotyped by direct sequencing. The following primers for the 17 SNPs were used to amplify the genomic DNA (Table 1). Polymerase chain reaction (PCR) conditions included 32 cycles at 92°C for 30 seconds, 60°C for 50 seconds, and 70°C for 40 seconds. PCR products were identified on 1.5% agarose gel by electrophoresis. Furthermore, the PCR products were sequenced by the DNA analyzer (ABI Prism 3730XL; Applied Biosystems, Foster City, CA, USA) to analyze the genotypes of each SNP. Finally, the genotypes were determined using SeqManII software (DNASTAR Inc., Madison, WI, USA).

Genotipizacijo replikacijskih SNP-jev smo pregledali s testom podaljšanja primerja z eno bazo s kompletom ABI PRISM SNaPShot Multiplex (ABI, Foster City, CA, ZDA) v skladu s protokolom proizvajalca. Analiza je bila izvedena s programsko opremo Genemapper (različica 4.0; Applied Biosystems).

4. Statistična analiza

Za statistično analizo sta bila uporabljena IBM SPSS različica 24 (IBM Corp., Armonk, NY, ZDA) in R različica 3.2.2 (R Foundation for Statistical Computing, Dunaj, Avstrija). Rezultati so veljali za statistično pomembne, če je p < 0,05. Studentov t-test je bil uporabljen za primerjavo med obema skupinama med zveznimi spremenljivkami. Poleg tega so bile zvezne spremenljivke predstavljene kot povprečje ± standardni odklon. Za primerjavo med obema skupinama med kategoričnimi spremenljivkami je bil uporabljen hi-kvadrat test. Kategorične spremenljivke so bile predstavljene kot frekvenca, odstotek in razmerje obetov (OR), izračunani pa so bili 95-odstotni intervali zaupanja (CI). Za oceno Hardy-Weinbergovega ravnovesja (HWE) je bila uporabljena logistična regresijska analiza za genetske podatke za SNPStats (http://bioinfo.iconcologia.net/index.php) in IBM SPSS različica 24. Primerjava frekvence alelov med obema skupinama je bil uporabljen za test hi-kvadrat. Povezave med SNP in CKD so bile ocenjene z izračunom OR in njihovega 95-odstotnega IZ z logističnimi regresijskimi analizami, prilagojenimi glede na starost in spol kot sospremenljivke. V skupini s kronično ledvično boleznijo je bila z različico R 3.2.2 uporabljena multivariatna logistična regresijska analiza podatkov o genih in kliničnih spremenljivk. Starost, spol, BMI, hipertenzija, diabetes mellitus in dislipidemija so bili prilagojeni kot sospremenljivke v multivariatni logistični regresiji.

Cistanche dodatek

Diskusija

Ta študija proučuje povezavo med polimorfizmi IFNL3 (rs148543092 T > C), IFNL2 (rs8103362 A > G), IFNAR2 (rs1051393 G > T), TLR9 (rs187084 T > C), IL- 22 (rs2227513 T > C) in razvoj KLB pri bolnikih z napredovalo KLB. SNP-ji IFNAR2 (rs1051393), IFNL2 (rs8103362) in IFNL3 (rs148543092) so bili pomembno povezani s kronično ledvično boleznijo. Med njimi je bila pogostnost rs148543092 v IFNL3 bistveno višja pri CKD kot v kontrolni skupini v izvirnem in replikacijskem nizu.

Vztrajno vnetje nizke stopnje velja za bistveno sestavino kronične ledvične bolezni in ima pomembno vlogo v njeni patofiziologiji [12]. Bolniki s kronično ledvično boleznijo kažejo povišano raven citokinov in neurejeno presnovo citokinov, kar vodi do povečanega kroženja beljakovin akutne faze [13]. Poleg tega ima lahko IFN, vnetni citokin, regulativno vlogo pri razvoju in napredovanju kronične ledvične bolezni. Vendar vloga IFN pri CKD ni dobro razumljena, zlasti pri IFNL.

Poleg tega je IFN tipa III (IFNL) povezan z družino citokinov, ki ima več podobnosti v delovanju z IFN tipa I (bodisi IFN-, IFN- ali IFN-/). Štirje proteini IFNL (IFNL1, IFNL2, IFNL3 in IFNL4) in 17 proteinov IFN- / (13 podtipov IFN-, IFN-, IFN-ω, IFN-ε in IFN-κ) so kodirani z geni pri ljudeh [14]. ]. Geni, ki kodirajo IFNL, se nahajajo v človeškem kromosomu 19 in imajo podobno gensko strukturo kot 5-eksonski gen družine citokinov IL-10 [15]. IFNL ima več bioloških značilnosti, ki se začnejo z učinkovitostjo IFNL. Učinkovitost IFNL je najbolj izrazita v epitelnih celicah, kjer izrecno krepi imunski sistem, ki ščiti površino zgornje kože, ki je izpostavljena splošnim in patogenim mikroorganizmom [16]. IFNL je vpleten v vnetje, eno glavnih patofiziologij kronične ledvične bolezni, in pričakuje se, da bo vplival na razvoj kronične ledvične bolezni. To je prva študija, ki ugotavlja povezavo med IFNL in CKD, kolikor nam je znano.

IFNL se je pojavil kot nov citokin za nadzor imunosti s posebno funkcijo obvladovanja poškodb za vzdrževanje imunskega ravnovesja in omejevanje imunosti. Poleg tega IFNλ omejuje vnetje, da prepreči poškodbe gostitelja zaradi kroničnih bolezni, vključno z astmo, avtoimunskimi boleznimi in kolitisom [17]. Genetska povezava polimorfizmov gena IFNL med ljudmi se razširi na različne bolezni, kot so alergije, nealkoholna bolezen zamaščenih jeter in številne druge virusne bolezni, ki jih povzročata virus humane imunske pomanjkljivosti in okužbe z virusom hepatitisa C [18]. Razliko v stopnjah izražanja glede na genotip IFNL3 so pokazale številne študije. Nedavni rezultati raziskav so na primer potrdili ta rezultat v pogojih ex/in vivo. Ti rezultati kažejo, da lahko razlike v nivojih izražanja IFNL3 z aleli pri treh funkcionalnih SNP (rs28416813, rs4803217 in rs59702201) igrajo pomembno vlogo pri bolezni [19–21]. Poleg tega je nedavna študija pokazala, da imajo genetske različice IFNL3/4 bistveno vlogo pri razvoju lupusnega nefritisa in sistemskega eritematoznega lupusa pri tajvanskem prebivalstvu [22]. Vendar je malo znanega o povezavi med IFNL in kronično ledvično boleznijo. V tej študiji dokazujemo, da je SNP IFNL3 (rs148543092) pomembno povezan z razvojem KLB pri bolnikih z napredovalo KLB. Poleg tega so ti rezultati skladni s celotno kohorto CKD.

Standardizirana Cistanche

Poleg tega je več raziskovalcev poročalo o SNP IFNAR2 pri okužbah z virusom hepatitisa B (HBV). Natančneje, polimorfizmi IFNAR2 so lahko vključeni v dovzetnost za kronično okužbo s HBV med tajsko populacijo [23]. Lahko je vključen tudi pri določanju odziva IFN in napovednih markerjev okužb s HBV med kitajsko populacijo Han [24]. Ma et al. [25] so poročali, da je polimorfizem IFNAR2 (rs1051393 G > T) napačna sprememba iz fenilalanina v valin. Ta SNP je lahko pomemben pri tveganju okužbe s HBV, saj vpliva na izražanje proteina IFNAR2 na površini celice, kar ima za posledico protivirusni odziv in okvarjeno transdukcijo signala. Naš rezultat tudi nakazuje, da so polimorfizmi IFNAR2 (rs1051393 G > T) povezani s kronično ledvično boleznijo. Ta raziskava je pokazala, da je bil alel T za IFNAR2 (rs1051393 G > T) višji v skupini s kronično ledvično boleznijo v primerjavi s kontrolno skupino. Medsebojna povezava tega SNP je lahko kodominantni učinek, prikazan v modelu analize dedovanja (homozigoti glavnih alelov proti homozigotom manjših alelov). Zato ta študija kaže, da lahko mehanizem, na katerem temelji povezava med IFNAR2 SNP (rs1051393 G > T) in CKD, nadzoruje izražanje IFNAR2, kar vpliva na učinek IFN tipa I.

Za kronično ledvično bolezen in končno ledvično bolezen so značilne povečane ravni vnetnih citokinov in vnetno označevanje. Citokini lahko nadzirajo tveganje za razvoj ledvične bolezni [13] in povzročijo proliferacijo rezidenčnih celic ter vplivajo na metaloproteinaze, bioaktivne lipide, izražanje adhezijskih receptorjev, reaktivne kisikove/dušikove vrste, prokoagulantno aktivnost endotelija in nenormalen metabolizem matriksa. Poleg tega so lahko te molekule posredniki delovanja sistema renin-angiotenzin in hemodinamskih dejavnikov [26–33]. IL-10, protivnetni citokin s številnimi funkcijami, izločajo predvsem monociti in limfociti. IL-22, z IL-10 soroden citokin, aktivira prilagoditev reaktorja akutne faze navzgor. Prav tako usmerja aktivacijo JAK/STAT v več celičnih linijah, vključno s hepatomi, črevesnimi epitelnimi celicami in mezangialnimi celicami [34]. Rezultati meta-analize so pokazali, da je polimorfizem rs1179251 gena IL-22 (vendar ne polimorfizem rs2227485) lahko dejavnik tveganja za raka [35]. SNP rs2227485 IL-22 je lahko povezan s tveganjem in multifokalnostjo primarnih rakov ščitnice glede na Eun et al. [36]. Vendar ta raziskava ni pokazala, da bi povezava med polimorfizmi (rs2227513 T > C; rs2227485 G > A) gena IL-22 in razvojem kronične ledvične bolezni pokazala povezavo s polimorfizmi rs2227484.

Poleg tega je bil drugi niz vzorcev uporabljen za analizo ponovljenih povezav, ki vključujejo IFNL3, IFNL2, IFNAR2, TLR9 in IL22. V nizu replikacij niso opazili nobenih pomembnih povezav, ki vključujejo IFNL2, IFNAR2, TLR9 in IL22. Kar zadeva rs148543092, so v genu IFNL3 opazili pomembno povezavo po združitvi izvirnega in replikacijskega niza. Ti rezultati kažejo, da so polimorfizmi IFNL3 povezani s kronično ledvično boleznijo. Vendar ni bilo pomembnih razlik med kliničnimi značilnostmi in genotipi IFNL3.

Cistanche kapsule

Ta študija ima več omejitev. Prvič, ta študija je bila enocentrična študija in velikost vzorca je bila relativno majhna. Vendar smo prvič izvedli genetsko analizo povezave med indukcijo IFNL in geni signalne poti, kot so IFNL3, IFNL2, IFNAR2, TLR9, IL-22 in IL-10RB ter CKD. . Drugič, analizirali smo napredovalo kronično ledvično boleznijo in ne celotne bolnike s kronično ledvično boleznijo zaradi značilnosti naše študijske kohorte. Toda tudi ko so analizirali celotne bolnike s kronično ledvično boleznijo, je bil isti SNP IFNL3 povezan s kronično ledvično boleznijo. Tretjič, homozigotne genotipe so opazili pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo v nizu replikacije. Vendar pa so bili v prvotnem nizu opaženi heterozigotni genotipi, kar je pokazalo, da ima kronična ledvična bolezen polimorfizem IFNL3.

Skratka, izid te študije kaže na možnost povezave med polimorfizmi indukcije IFNL in geni signalne poti s kronično ledvično boleznijo pri korejski populaciji. Poleg tega naši rezultati kažejo, da je lahko različica gena IFNL3 povezana s tveganjem za KLB. Zato lahko zgodnji posegi pri bolnikih z genotipi z visokim tveganjem upočasnijo napredovanje kronične ledvične bolezni. Vendar pa so potrebne nadaljnje obsežne prospektivne študije, da se ugotovi vloga IFNL pri KLB.

Reference

1. Levin A, Tonelli M, Bonventre J, et al. Globalno zdravje ledvic 2017 in naprej načrt za odpravo vrzeli v oskrbi, raziskavah in politiki. Lancet 2017; 390: 1888–1917.

2. Hill NR, Fatoba ST, Oke JL, et al. Globalna razširjenost kronične ledvične bolezni: sistematični pregled in metaanaliza. PLoS One 2016; 11: e0158765.

3. Gansevoort RT, Correa-Rotter R, Hemmelgarn BR, et al. Kronična ledvična bolezen in srčno-žilno tveganje: epidemiologija, mehanizmi in preventiva. Lancet 2013; 382: 339–352.

4. Zhang QL, Rothenbacher D. Prevalenca kronične ledvične bolezni v populacijskih študijah: sistematični pregled. BMC javno zdravje 2008; 8:117.

5. O'Seaghdha CM, Fox CS. Genetika kronične ledvične bolezni. Nephron Clin Pract 2011; 118: c55–c63.

6. Köttgen A, Glazer NL, Dehghan A, et al. Več lokusov, povezanih z indeksi delovanja ledvic in kronične ledvične bolezni. Nat Genet 2009; 41: 712–717.

7. Mihai S, Codrici E, Popescu ID, et al. Mehanizmi, povezani z vnetjem, pri napovedovanju, napredovanju in izidu kronične ledvične bolezni. J Immunol Res 2018; 2018: 2180373.

8. Germolec DR, Shipkowski KA, Frawley RP, Evans E. Označevalci vnetja. Metode Mol Biol 2018; 1803: 57–79.

9. Anders HJ, Lichtnekert J, Allam R. Interferon-alfa in -beta pri vnetju ledvic. Kidney Int 2010; 77: 848–854.

10. Syedbasha M, Egli A. Interferon lambda: modulacija imunosti pri nalezljivih boleznih. Front Immunol 2017; 8: 119.

11. Stevens LA, Stoycheff N. Standardizacija serumskega kreatinina in ocenjene GFR v programu zgodnjega ocenjevanja ledvic (KEEP). Am J Kidney Dis 2008; 51 (4 Suppl 2): ​​S77–S82.

12. Akchurin OM, Kaskel F. Posodobitev vnetja pri kronični ledvični bolezni. Blood Purif 2015; 39: 84–92.

13. Rao M, Wong C, Kanetsky P, et al. Polimorfizem citokinskega gena in napredovanje ledvičnih in srčno-žilnih bolezni. Kidney Int 2007; 72: 549–556.

14. Lazear HM, Nice TJ, Diamond MS. Interferon-λ: imunske funkcije na pregradnih površinah in zunaj njih. Imuniteta 2015; 43: 15–28.

15. Sabat R. IL-10 družina citokinov. Citokinski rastni faktor Rev 2010; 21: 315–324.

16. Stanifer ML, Guo C, Doldan P, Boulant S. Pomen interferonov tipa I in III na površinah dihalnih in črevesnih pregrad. Front Immunol 2020; 11: 608645.

17. Andreakos E, Zanoni I, Galani IE. Odkriti so lambda interferoni: citokini z dvojno funkcijo, ki posredujejo pri protivirusni imunosti in obvladovanju poškodb. Curr Opin Immunol 2019; 56: 67–75.

18. Chinnaswamy S. Povezava genske bolezni s polimorfizmi lokusov človeškega IFNL presega okužbe z virusom hepatitisa C. Genes Immun 2016; 17: 265–275.

19. Chinnaswamy S. Genetske različice na lokusu IFNL3 in njihova povezanost z okužbami z virusom hepatitisa C razkrivajo nove vpoglede v interakcije gostitelj-virus. J Interferon Cytokine Res 2014; 34: 479–497.

20. Noureddin M, Rotman Y, Zhang F, et al. Ravni jetrne ekspresije interferonov in genov, stimuliranih z interferonom, pri bolnikih s kroničnim hepatitisom C: študija korelacije fenotipa in genotipa. Genes Immun 2015; 16: 321–329.

21. Kurbanov F, Kim Y, Latanich R, et al. Genotip IFNL3 je povezan z diferencialno indukcijo IFNL3 v primarnih človeških hepatocitih. Antivir Ther 2015; 20: 805–814.

22. Chen JY, Wang CM, Chen TD, et al. Genetske različice interferona-λ3/4 in ravni interferona-λ3 v serumu so biomarkerji lupusnega nefritisa in aktivnosti bolezni pri Tajvancih. Arthritis Res Ther 2018; 20: 193.

23. Romporn S, Hirankarn N, Tangkijvanich P, Kimkong I. Združenje genov IFNAR2 in IL10RB pri kronični okužbi z virusom hepatitisa B. Tkivni antigeni 2013; 82: 21–25.

24. Gong QM, Kong XF, Yang ZT, et al. Študija povezave genov IFNAR2 in IL10RB z občutljivostjo in odzivom na interferon pri okužbi s HBV. J Viral Hepat 2009; 16: 674–680.

25. Ma N, Zhang X, Yang L, et al. Vloga funkcionalnih polimorfizmov IFNL4, IFNLR1, IFNA, IFNAR2 pri bolezni jeter, povezani z virusom hepatitisa B, pri kitajski populaciji Han. J Viral Hepat 2018; 25: 306–313.

26. Nakamura T, Miller D, Ruoslahti E, Border WA. Produkcijo zunajceličnega matriksa v glomerulnih epitelijskih celicah uravnava transformirajoči rastni faktor-beta 1. Kidney Int 1992;41:1213–1221.

27. Coleman DL, Ruef C. Interlevkin-6: avtokrini regulator rasti mezangialnih celic. Kidney Int 1992; 41: 604–606.

28. Horii Y, Muraguchi A, Iwano M, et al. Vpletenost IL-6 v mezangialni proliferativni glomerulonefritis. J Immunol 1989; 143: 3949–3955.

29. Bevilacqua MP, Pober JS, Majeau GR, Fiers W, Cotran RS, Gimbrone MA Jr. Rekombinantni faktor tumorske nekroze inducira prokoagulantno aktivnost v gojenem človeškem vaskularnem endoteliju: karakterizacija in primerjava z delovanjem interlevkina 1. Proc Natl Acad Sci USA 1986 ;83:4533–4537.

30. Sharma K, Cook A, Smith M, Valancius C, Inscho EW. TGF-beta oslabi ledvično avtoregulacijo prek generiranja ROS. Am J Physiol Renal Physiol 2005; 288: F1069–F1077.

31. Park S, Chang YH, Cho YJ, et al. S citokini regulirana ekspresija vaskularne celične adhezijske molekule -1 v človeških glomerularnih endotelnih celicah. Transplant Proc 1998; 30: 2395–2397.

32. Zager RA, Johnson A. Kopičenje holesterola v ledvični skorji je sestavni del sistemskega odziva na stres. Kidney Int 2001; 60: 2299–2310.

33. Atkins RC. Interlevkin-1 pri polmesečastem glomerulonefritisu. Kidney Int 1995; 48: 576–586.

34. Lejeune D, Dumoutier L, Constantinescu S, Kruijer W, Schuringa JJ, Renauld JC. Interlevkin-22 (IL-22) aktivira poti JAK/STAT, ERK, JNK in p38 MAP kinaze v celični liniji podganjega hepatoma: poti, ki so skupne in ločene od IL-10 . J Biol Chem 2002; 277: 33676–33682.

35. Zhang J, Zhao T, Xu C, Yu H. Štirje polimorfizmi v genu IL-22 in tveganje za raka: meta-analiza. J Evid Based Med 2018; 11: 101–104.

36. Eun YG, Shin IH, Lee YC, et al. Polimorfizmi interlevkina 22 in papilarni rak ščitnice. J Endocrinol Invest 2013; 36: 584–587.

Jin Ho Kwak1, Jin Hyuk Paek2, Gyeong Im Yu3, Seungyeup Han2, Woo Yeong Park2, Yaerim Kim2, Dong Hoon Shin3, Kyubok Jin2

1 Klinika Soksiwon Kwak & Lee, Daegu, Republika Koreja

2. oddelek za nefrologijo, oddelek za interno medicino, bolnišnica Dongsan univerze Keimyung, inštitut za ledvice univerze Keimyung, medicinska fakulteta univerze Keimyung, Daegu, Republika Koreja

3 Oddelek za preventivno medicino, Keimyung University School of Medicine, Daegu, Republika Koreja