Vpliv na delovanje ledvic po dolgotrajni uporabi antikoagulantov pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo

Hanbi Lee^1,42, Yohan Park^1,6,42 et al

Povzetek

Cilj:Pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo (AF) in oceno CHA2DS2VASc, večjo ali enako 1, je treba razmisliti ali priporočiti dolgotrajne peroralne antikoagulante za preprečevanje kapi. Varfarin in različni direktni peroralni antikoagulanti (DOAC) se presnavljajo drugačeledvica. Vpliv naledvičnafunkcijopo dolgotrajni uporabi antikoagulantov pri bolnikih z AF ostaja nejasna. Namen te študije je bil primerjati vpliv DOAC in varfarina na upadledvičnafunkcijoiz velike kohorte z AF.

Metode:Ta študija je vključevala bolnike z nevalvularno AF od leta 2000 do 2018, predvsem na podlagi zdravstvene anamneze (koda ICD) raziskovalne baze Chang Gung. Izhodiščno ocenjeno hitrost glomerulne filtracije (eGFR), spremljajočo eGFR in spremembo eGFR med 2-letnim eGFR in izhodiščno vrednostjo eGFR so primerjali med različnimi DOAC in varfarinom po ujemanju rezultatov nagnjenosti. Primarna končna točka študije je bilaakutna poškodba ledvic(AKI).

Rezultati:V to študijo je bilo vključenih 3657 bolnikov, povprečni čas opazovanja pa je bil 3,3 ± 0,9 leta. Med obdobjem opazovanja je bila incidenca AKI med spremljanjem v skupini z varfarinom bistveno večja kot v različnih skupinah z DOAC pred in po ujemanju rezultatov nagnjenosti (pred: varfarin v primerjavi z DOAC: 9,2 odstotka proti 5,2 odstotka, p < 0.001;="" po="" varfarinu="">

DOAC:8,9 odstotka proti 4,4 odstotka, p < 0.001).="" med="" skupino,="" ki="" je="" prejemala="" dabigatran,="" in="" skupino,="" ki="" je="" prejemala="" zaviralec="" antifaktorja="" xa,="" po="" ujemanju="" ocene="" nagnjenosti="" ni="" bilo="" razlik="" v="" incidenci="" aki.="" po="" ujemanju="" rezultatov="" nagnjenosti="" je="" bila="" pojavnost="" aki="" podobna="" med="" skupinami="" rivaroksabana,="" apiksabana="" in="" edoksabana.="" sprememba="" egfr="" med="" 2-letnim="" egfr="" in="" izhodiščnim="" egfr="" se="" ni="" razlikovala="" med="" skupinama="" z="" varfarinom="" in="" doac="" po="" ujemanju="" rezultatov="" nagnjenosti="" (varfarin="" v="" primerjavi="" z="" doac:="" −="" 1,27="" ±="" 20,32="" v="" primerjavi="" z="" -1,94="" ±="" 17,24="" ml="" in/1,73="" m2,="" p="">

Sklepi:V povprečnem času opazovanja 3,3 ± 0,9 let je bil varfarin povezan z večjo incidenco AKI v primerjavi z DOAC. Upad vledvičnafunkcijoni razlikovalo med varfarinom in različnimi skupinami DOAC.

Ključne besede:atrijska fibrilacija,Akutna poškodba ledvic, ocenjena hitrost glomerulne filtracije, varfarin, peroralni antikoagulant brez vitamina K

Kontakt: ali.ma@wecistanche.com

Kliknite na Cistanche in bioflavonoide citrusov za ledvično bolezen

Ozadje

Zaradi staranja prebivalstva vse več bolnikov doživlja atrijsko fibrilacijo (AF). Pri bolnikih z AF z rezultatom CHA2DS2VASc=1 je treba razmisliti o dolgotrajnem peroralnem antikoagulantu in ga močno priporočamo pri bolnikih z rezultatom CHA2DS2- VASc, večjim ali enakim 2, za preprečevanje možganske kapi. Poročali so, da varfarin povzroča kalcifikacijo arterij in mikrotromb, ki prispevata k poslabšanjuledvičnafunkcijopri uporabnikih varfarina [1, 2]. Neposredni peroralni antikoagulanti (DOAC) imajo predvidljive antikoagulantne učinke, redke potrebe po spremljanju in manj interakcij med zdravili in hrano v primerjavi z varfarinom [3]. Poleg tega se varfarin in različni DOAC v ledvicah različno presnavljajo [3]. Trenutno se razpravlja o optimalnem režimu za bolnike s kronično ledvično boleznijo (CKD), ki potrebujejo antikoagulante [4]. V študiji Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy (RE-LY) je po povprečno 30 mesecih pri bolnikih z AF, ki so jemali varfarin, prišlo do večjega zmanjšanja delovanja ledvic kot pri tistih, ki so jemali dabigatran (varfarin v primerjavi z dabigatranom 150 mg v primerjavi z dabigatranom 110 mg; − 3,68 ± 0,24 v primerjavi z –2,46 ± 0,23 v primerjavi z –2,57 ± 0,24 ml/min; p=0 .0002 oziroma p=0.0009) [5]. Vendar pa je prišlo do majhnega, statistično značilnega zmanjšanja očistka kreatinina (CrCl) med bolniki, ki so prejemali rivaroksaban, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali varfarin v analizi podskupin preskušanja ROCKET-AF (rivaroksaban enkrat dnevno peroralno neposredno zaviranje faktorja Xa v primerjavi z antagonizmom vitamina K za preprečevanje študije možganske kapi in embolije pri atrijski fibrilaciji) (varfarin v primerjavi z rivaroksabanom; − 3,5 ± 15,1 v primerjavi z − 4,3 ± 14,6 ml/min; P < 0,001)="" [6,="" 7].="" nasprotno,="" v="" ameriški="" zbirki="" podatkov="" o="" zdravstveni="" oskrbi="" je="" bil="" rivaroksaban="" povezan="" z="" 19-odstotnim="" zmanjšanjem="">

akutne ledvične poškodbe (AKI) in 18-odstotno zmanjšanje napredovanja do 5. stopnje kronične ledvične bolezni ali hemodialize v primerjavi z varfarinom pri bolnikih z AF [8]. Še več, v nedavni multicentrični prospektivni kohortni študiji so bolniki, ki so jemali direktne peroralne antikoagulante (DOAC), pokazali počasnejše upadanje ledvične funkcije v primerjavi s tistimi, ki so jemali varfarin, vendar je bila ugodna povezava med uporabo DOAC in upadom ledvične funkcije delno izgubljena. pri bolnikih s sladkorno boleznijo [9]. Tako obstajajo različni učinki DOAC in varfarina na upad ledvic pri različnih populacijah z AF. Poleg tega so podatki o različnih učinkih dolgotrajne uporabe štirih različnih DOAC in varfarina na ledvično upadanje pri bolnikih z AF v azijski populaciji omejeni [10].

V skladu s tem smo izvedli to študijo, da bi primerjali vpliv DOAC in varfarina na upad ledvične funkcije iz velike raziskovalne podatkovne baze Chang Gung (CGRD), ki je imela podrobne laboratorijske podatke za primerjavo.

Metode

Populacija bolnikov

Ta študija je vključevala bolnike z AF od januarja 2000 do decembra 2018, predvsem na podlagi anamneze, pridobljene iz CGRD. CGRD temelji na največjem sistemu zdravstvenega varstva v Tajvanu, ki obsega štiri zdravstvene centre terciarne oskrbe in tri velike učne bolnišnice s skupno 10.050 posteljami [11]. CGRD vsebuje podatke o podrobnih laboratorijskih vrednostih in uporabi drog.

Merila za vključitev so bila naslednja: bolniki, stari več kot 18 let in z diagnozo AF (Mednarodna klasifikacija bolezni, deveta revizija, klinična modifikacija (ICD-9-CM) koda 427.31 ali deseta revizija (ICD{{4) }}) s kodami I480, I481, I482 in I4891) in bolniki, ki jim je bil predpisan isti peroralni antikoagulant (varfarin ali DOAC) več kot 2 leti. Vsem bolnikom v skupinah DOAC je bil odmerek prilagojen v skladu z merili odmerjanja vsakega DOAC, zlasti med poslabšanjem delovanja ledvic.

Merila za izključitev so bila naslednja: bolniki, ki so jemali peroralne antikoagulante za mehanske zaklopke, revmatično mitralno stenozo, pljučno embolijo, vensko trombembolijo ali preventivno uporabo po ortopedski operaciji, in bolniki z izhodiščno ocenjeno hitrostjo glomerularne filtracije (eGFR) < 30="" ml/min.="" diagram="" poteka="" študijske="" populacije="" je="" prikazan="" na="" sliki="">

Pridobljeni so bili podatki o splošni demografiji, spremljajočih boleznih, izhodiščni in kontrolni eGFR, uporabi zdravil, prisotnosti AKI, potrebi po hemodializi in ledvični smrti ter primerjani med skupinama varfarina in DOAC, med varfarinom, dabigatranom in antifaktorjem. zaviralci Xa in med različnimi zaviralci anti-faktorja Xa.

Pacienti in javnost niso sodelovali pri načrtovanju te študije, ampak so bili vključeni v postopek pregleda institucionalnega odbora za pregled.

Etična izjava

Ta retrospektivna študija je bila v skladu z etičnimi smernicami Helsinške deklaracije iz leta 1975 in jo je za raziskave na ljudeh odobril institucionalni odbor za pregled Spominske bolnišnice Kaohsiung Chang Gung (številka: 202000917B0).

Opredelitev

Ledvična funkcija je bila ocenjena s spremembo prehrane v enačbi ledvične bolezni. AKI je bil opredeljen kot zvišanje serumskega Cr za več kot ali enako 0,3 mg/dL v 48 urah ali zvišanje serumskega Cr na več kot ali enako 1,5-kratniku izhodiščne vrednosti, kar je bilo znano ali domnevno ki se je zgodilo v zadnjih 7 dneh [12]. Potreba po hemodializi je bila opredeljena kot bolniki z oligurijo ali anurijo in prejemajo hemodializo. Ledvična smrt je bila opredeljena kot smrt zaradi ledvične bolezni.

Končna točka študije

Primarni cilj študije je bil AKI, sekundarni cilji pa potreba po hemodializi in ledvična smrt.

Statistična analiza

Podatki so predstavljeni kot povprečje ± standardni odklon ali številke (odstotki). Klinične značilnosti obeh skupin so primerjali s t-testom neodvisnih vzorcev ali testom analize variance za zvezne spremenljivke in testom hi-kvadrat ali Fisherjevim natančnim testom za kategorične spremenljivke. Ujemanje rezultatov nagnjenosti je bilo izvedeno z uporabo multivariatnega logističnega regresijskega modela za prilagoditev razlik v osnovnih značilnostih (spol, starost, diabetes mellitus, hipertenzija, hiperlipidemija, srčno popuščanje, serumski Cr, eGFR in zaviralci angiotenzinske konvertaze [ACEI]/angiotenzin- zaviralci receptorjev [ARB]) za 1-do-1 ali 1-to-1-to 2 ali 2- to{{10}}to -1 ujemajoča se analiza. Z uporabo ocenjenih logit vrednosti so imele različne skupine najbližje ocenjene logit vrednosti za primerjavo med različnimi skupinami. Kakovost ujemanja je bila analizirana z uporabo absolutne vrednosti standardizirane srednje razlike (ASMD) med skupinami po ujemanju, kjer je vrednost, nižja od 0.1, predstavljala zanemarljivo razliko med skupinama. Statistična značilnost je bila nastavljena na p-vrednost < 0,05.="" vse="" analize="" so="" bile="" izvedene="" z="" uporabo="" sas="" različice="" 9.4="" (sas="" institute="" inc.,="" cary,="" nc,="">

Rezultati

Izhodiščne značilnosti in ledvični rezultati medskupine varfarina in DOAC (pred ujemanjem rezultatov nagnjenosti)

V to študijo je bilo vključenih 3657 bolnikov, povprečni čas opazovanja pa je bil 3,3 ± 0,9 leta. Izhodiščne značilnosti in ledvični izidi študijske populacije pred ujemanjem rezultatov nagnjenosti so prikazani v tabeli 1. V skupini DOACs je bilo več moških bolnikov (62,5 odstotka) v primerjavi s skupino z varfarinom (54,2 odstotka) (p < {{1{{18="" }}}}.001).="" bolniki="" v="" skupini="" z="" varfarinom="" so="" bili="" mlajši="" od="" tistih="" v="" skupinah="" z="" doac="" (varfarin="" v="" primerjavi="" z="" doac;="" 66="" ±="" 11,3="" proti="" 70="" ±="" 9,6;="" p="">< 0,001).="" bolniki="" v="" skupini="" z="" varfarinom="" so="" imeli="" nižjo="" prevalenco="" hipertenzije="" in="" hiperlipidemije="" ter="" višjo="" prevalenco="" srčnega="" popuščanja="" kot="" tisti="" v="" skupinah="" z="" doac.="" bolniki="" v="" skupini,="" ki="" je="" prejemala="" varfarin,="" so="" imeli="" višjo="" prevalenco="" kronične="" ledvične="" bolezni,="" večjo="" ali="" enako="" 3="" (varfarin="" v="" primerjavi="" z="" doac;="" 37,1="" odstotka="" proti="" 24,6="" odstotka;="" p="0,009)" kot="" bolniki="" v="" skupinah="" doac.="" rezultati="" cha2ds2-vasc="" se="" pomembno="" razlikujejo="" med="" skupinami="" varfarina="" in="" različnimi="" skupinami="" doac="" (p="">< 0,001).="" bolniki="" v="" skupini="" z="" varfarinom="" so="" imeli="" manjšo="" prevalenco="" uporabe="" acei/arb="" kot="" tisti="" v="" skupinah="" z="" doac.="" povprečna="" raven="" mednarodnega="" normaliziranega="" razmerja="" (inr)="" v="" skupini="" z="" varfarinom="" je="" bila="" 1,69="" ±="" 0,93="" pri="" 1--letnem="" spremljanju="" in="" 1,56="" ±="" 0,99="" pri="" 2--letnem="">

Čeprav se izhodiščna serumska raven Cr bistveno razlikuje med varfarinom in različnimi skupinami DOAC (varfarin v primerjavi z DOAC; 1.09 ± 0.36 mg/dL v primerjavi z 1.06 ± { {28}}.31 mg/dL; p < 0,001),="" se="" izhodiščna="" egfr="" ni="" pomembno="" razlikovala="" med="" varfarinom="" in="" različnimi="" skupinami="" doac="" (varfarin="" v="" primerjavi="" z="" doac;="" 70,51="" ±="" 24,95="" ml/min="" v="" primerjavi="" s="" 71,85="" ±="" 22,75="" ml/min;="" p="" {="" {18}}.128).="" poleg="" tega="" se="" 1-leto="" in="" 2-leto="" egfr="" ni="" bistveno="" razlikovalo="" med="" skupinami="" varfarina="" in="" različnimi="" skupinami="" doac="" (tabela="" 1).="" vendar="" pa="" je="" bila="" med="" opazovanim="" obdobjem="" incidenca="" aki="" v="" skupini="" z="" varfarinom="" znatno="" večja="" kot="" v="" različnih="" skupinah="" z="" doac="" (varfarin="" v="" primerjavi="" z="" doac;="" 9,2="" odstotka="" v="" primerjavi="" s="" 5,2="" odstotka;="" p="">< 0,001).="" med="" obdobjem="" opazovanja="" ni="" bilo="" pomembnih="" razlik="" v="" potrebi="" po="" hemodializi="" in="" ledvični="" smrti="" med="" varfarinom="" in="" različnimi="" skupinami="">

Izhodiščne značilnosti in ledvični rezultati medskupine varfarina in DOAC (po ujemanju rezultatov nagnjenosti)

Izhodiščne značilnosti in ledvični izidi skupin z varfarinom in DOAC po ujemanju rezultatov nagnjenosti so prikazani v tabeli 2. Starost, spol in razširjenost vseh komorbidnosti so bili podobni med skupinama z varfarinom in DOAC. Prevalenca kronične ledvične bolezni, večja ali enaka 3, in povprečni rezultat CHA2DS2-VASc se nista razlikovala med skupinama z varfarinom in DOAC. Prevalenca uporabe ACEI/ARB je bila podobna med skupinama varfarina in DOAC.

Po ujemanju rezultatov nagnjenosti med skupinama z varfarinom in DOAC ni bilo pomembne razlike v serumski ravni Cr, izhodiščnem eGFR, {{0}}letnem in 2-letnem spremljajočem eGFR (tabela 2). ) (slika 2A). Poleg tega se sprememba eGFR med 2-letnim eGFR in izhodiščnim eGFR ni razlikovala med skupinama z varfarinom in DOAC (varfarin v primerjavi z DOAC: − 1,27 ± 20,32 v primerjavi z -1,94 ± 17,24 ml/min/ 1,73 m2, p=0.461) (slika 2B). V analizi podskupin, vključno s starostjo Več kot ali enako 70 ali < 70="" let,="" s="" sladkorno="" boleznijo="" ali="" brez="" nje,="" s="" srčnim="" popuščanjem="" ali="" brez="" njega,="" s="" hipertenzijo="" ali="" brez="" nje,="" z="" ali="" brez="" uporabe="" acei/arb="" ali="" kronično="" ledvično="" boleznijo,="" večjo="" ali="" enako="" na="" 3="" ali="">< 3,="" se="" sprememba="" egfr="" med="" 2--letnim="" egfr="" in="" izhodiščnim="" egfr="" ni="" razlikovala="" med="" skupinama="" z="" varfarinom="" in="" doac="" (dodatna="" slika="" 1).="" vendar="" pa="" je="" bila="" med="" obdobjem="" opazovanja="" večja="" pojavnost="" aki="" med="" spremljanjem="" v="" skupini="" z="" varfarinom="" kot="" v="" skupini="" z="" doac="" (8,9="" odstotka="" v="" primerjavi="" s="" 4,4="" odstotka;="" p="">< 0,001).="" med="" obdobjem="" opazovanja="" se="" incidenca="" hemodialize="" in="" ledvične="" smrti="" ni="" razlikovala="" med="" skupinama="" z="" varfarinom="" in="">

Izhodiščne značilnosti in ledvični rezultati med skupinami varfarina, dabigatrana in zaviralcev antifaktorja Xa (po ujemanju rezultatov nagnjenosti)

Izhodiščne značilnosti in ledvični izidi skupin z varfarinom, dabigatranom in zaviralci faktorja Xa po ujemanju rezultatov nagnjenosti so navedeni v tabeli 3. Bolniki v skupini z dabigatranom so bili mlajši in so imeli manjšo prevalenco hipertenzije in kronične ledvične bolezni, večjo ali enako 3 v primerjavi s skupinami z varfarinom in zaviralci faktorja Xa.

Bolniki v skupini z dabigatranom so imeli nižjo raven Cr v serumu ter višjo izhodiščno in spremljajočo eGFR v primerjavi s skupinami z varfarinom in zaviralci faktorja Xa (slika 3A). Med skupinama z varfarinom in zaviralci antifaktorja Xa ni bilo razlik v serumski ravni Cr ter izhodiščni in kontrolni eGFR. Opozoriti je treba, da se sprememba eGFR med 2-letnim eGFR in izhodiščnim eGFR ni razlikovala med skupinami dabigatrana, varfarina in zaviralcev antifaktorja Xa (slika 3B). V analizi podskupin, vključno s starostjo Več kot ali enako 70 ali < 70="" let,="" s="" sladkorno="" boleznijo="" ali="" brez="" nje,="" s="" srčnim="" popuščanjem="" ali="" brez="" njega,="" s="" hipertenzijo="" ali="" brez="" nje,="" z="" ali="" brez="" uporabe="" acei/arb="" ali="" klb="" stopnja="" večja="" ali="" enaka="" 3="" ali="">< 3="" se="" sprememba="" egfr="" med="" 2-letnim="" egfr="" in="" izhodiščnim="" egfr="" ni="" razlikovala="" med="" skupinami="" dabigatrana,="" varfarina="" in="" zaviralcev="" antifaktorja="" xa="" (dodatna="" slika="" 2).="" vendar="" pa="" je="" bila="" med="" opazovanim="" obdobjem="" incidenca="" aki="" pomembno="" višja="" v="" skupini="" z="" varfarinom="" v="" primerjavi="" s="" skupinami="" z="" dabigatranom="" in="" zaviralci="" faktorja="" xa="" (10,2="" odstotka="" v="" primerjavi="" s="" 4,3="" odstotka="" v="" primerjavi="" s="" 5,4="" odstotka;="" p="">< 0,001)="" (tabela="" 3).="" med="" skupinami="" z="" dabigatranom="" in="" zaviralci="" faktorja="" xa="" ni="" bilo="" razlik="" v="" incidenci="" aki.="" incidenca="" hemodialize="" in="" ledvične="" smrti="" je="" bila="" podobna="" med="" skupinami="" z="" varfarinom,="" dabigatranom="" in="" zaviralci="" faktorja="" xa="" (tabela="">

Izhodiščne značilnosti in ledvični rezultati med tremirazlične skupine zaviralcev antifaktorja Xa (po ujemanju rezultatov nagnjenosti)

Izhodiščne značilnosti in ledvični izidi skupin z rivaroksabanom, apiksabanom in edoksabanom po ujemanju rezultatov nagnjenosti so navedeni v tabeli 4. Žilna bolezen je bila edina komorbidnost, ki se je pomembno razlikovala med tremi skupinami.

Med skupinami rivaroksabana, apiksabana in edoksabana po ujemanju rezultatov nagnjenosti ni bilo pomembnih razlik v izhodiščnem eGFR, 1-letnem in 2-letnem spremljajočem eGFR (tabela 4) (slika 4A). Poleg tega se sprememba eGFR med 2-letnim eGFR in izhodiščnim eGFR ni razlikovala med skupinami z rivaroksabanom, apiksabanom in edoksabanom (slika 4B). V analizi podskupin, vključno s starostjo Več kot ali enako 70 ali < 70="" let,="" s="" sladkorno="" boleznijo="" ali="" brez="" nje,="" s="" srčnim="" popuščanjem="" ali="" brez="" njega,="" s="" hipertenzijo="" ali="" brez="" nje,="" z="" ali="" brez="" uporabe="" acei/arb="" ali="" kronično="" ledvično="" boleznijo,="" večjo="" ali="" enako="" na="" 3="" ali="">< 3,="" se="" sprememba="" egfr="" med="" 2-letnim="" egfr="" in="" izhodiščnim="" egfr="" ni="" razlikovala="" med="" skupinami="" rivaroksabana,="" apiksabana="" in="" edoksabana="" (dodatna="" slika="" 3).="" med="" obdobjem="" opazovanja="" je="" bila="" incidenca="" aki,="" hemodialize="" in="" ledvične="" smrti="" podobna="" v="" skupinah="" z="" rivaroksabanom,="" apiksabanom="" in="" edoksabanom="" (tabela="">

Diskusija

Pomen te študije

Ker pogostnost uporabe antikoagulantov narašča zaradi vse večjega števila bolnikov z AF in bo morda treba odmerke DOAC v obdobju spremljanja prilagoditi glede na ledvično delovanje, je vprašanje zmanjšanja ledvične funkcije ali akutne ledvične poškodbe, povezane z uporaba antikoagulantov pri bolnikih z AF je zelo pomembna in klinično pomembna. V tej študiji je imela med obdobjem opazovanja skupina, ki je prejemala varfarin, večjo incidenco AKI v primerjavi z različnimi skupinami DOAC pred in po ujemanju rezultatov nagnjenosti. Vendar pa se pojavnost potrebe po hemodializi in ledvične smrti ni razlikovala med skupino varfarina in različnimi skupinami DOAC. Incidenca AKI, hemodialize in ledvične smrti je bila podobna med skupinama, ki so jemale dabigatran in zaviralce faktorja Xa. Incidenca AKI, hemodialize in ledvične smrti je bila podobna v skupinah z rivaroksabanom, apiksabanom in edoksabanom. Sprememba eGFR med 2-letnim eGFR in izhodiščnim eGFR se med obdobjem opazovanja ni razlikovala med skupinama z varfarinom in DOAC.

Nefropatija, povezana z antikoagulanti

Varfarin se že dolgo pogosto uporablja kot antikoagulantno zdravljenje za preprečevanje primarnih in sekundarnih trombemboličnih dogodkov pri bolnikih z AF. Vendar so v klinični praksi pogosto opazili labilen INR. Poročali so o neželenih učinkih zdravljenja z varfarinom na ledvice, z varfarinom povezana nefropatija pa je opredeljena kot nepojasnjena AKI in hematurija (vidna ali nevidna) med zdravljenjem z varfarinom [13, 14]. Z varfarinom povezana nefropatija je pomemben dejavnik tveganja za napredovanje kronične ledvične bolezni in umrljivost [15]. Številna poročila o primerih omenjajo, da bi DOAC (dabigatran, apiksaban ali rivaroksaban) lahko povzročili tudi AKI zaradi indukcije odlitkov tubularnih rdečih krvnih celic (RBC) in tubularne nekroze ali intersticijskega nefritisa [16–18]. Zato lahko vsi antikoagulanti povzročijo z antikoagulanti povezano nefropatijo (ARN). Patološke ugotovitve ARN so pri elektronski mikroskopiji razkrile prisotnost eritrocitov v Bowmanovem prostoru in v tubulih ter okluzivnih odlitkih eritrocitov pretežno v segmentih distalnega nefrona z dismorfnimi eritrociti v glomerulih, kar kaže na poškodbo glomerulne filtracijske pregrade [19]. V skladu s tem je bil glavni patološki mehanizem ARN pripisan krvavitvi v glomerulih in tubularni obstrukciji s strani RBC. Chan et al. so poročali, da so bili apiksaban, dabigatran in rivaroksaban povezani z manjšim tveganjem za AKI kot varfarin pri veliki kohorti tajvanskih bolnikov, ki so imeli ali niso imeli KLB [10]. Vendar pa niso zagotovili podrobnih serijskih kontrolnih vrednosti eGFR pri zdravljenju z različnimi antikoagulanti zaradi pomanjkanja laboratorijskih podatkov v tej podatkovni zbirki registra, diagnozi AKI in CKD pa sta bili postavljeni v skladu s kodo ICD. Poleg tega niso zagotovili informacij v smislu vpliva edoksabana na upad ledvične funkcije pri bolnikih z AF. V naši študiji je imela skupina z edoksabanom značilno nižjo incidenco AKI v primerjavi s skupino z varfarinom in podobno incidenco AKI v primerjavi s skupinama z rivaroksabanom in apiksabanom.

Obdobje AKI predstavlja časovno okno, v katerem se lahko začnejo kritični posegi za spremembo naravnega poteka bolezni ledvic [20]. Zato je mogoče opaziti okrevanje ledvične funkcije s kritičnim posegom po AKI. Poleg tega je povezava med AKI in poznejšim upadom delovanja ledvic okrepljena s predhodno resnostjo kronične ledvične bolezni [21]. V naši študiji so bili bolniki z napredovalo kronično ledvično boleznijo (eGFR < 30="" ml/min)="" izključeni="" in="" več="" kot="" 60="" odstotkov="" bolnikov="" s="" kronično="" ledvično="" boleznijo="" je="" bilo="" v="" stopnji="">< 3="" pred="" in="" po="" ujemanju="" rezultatov="" nagnjenosti.="" v="" tej="" študiji="" smo="" opazili,="" da="" se="" med="" obdobjem="" opazovanja="" sprememba="" egfr="" med="" 2--letnim="" egfr="" in="" izhodiščnim="" egfr="" ni="" razlikovala="" med="" skupinami="" z="" varfarinom,="" dabigatranom="" in="" zaviralci="" antifaktorja="">

Uporaba antikoagulantov in upad delovanja ledvic

Zmanjšanje delovanja ledvic je pogosto pri bolnikih z AF, ne glede na zdravljenje z varfarinom ali DOAC. V analizi iz študije RE-LY lahko dabigatran zagotovi počasnejše napredovanje ledvične funkcije v primerjavi z uporabo varfarina [5]. V analizi podskupin preskušanja ROCKET-AF je prišlo do majhnega, statistično pomembnega zmanjšanja delovanja ledvic pri bolnikih, ki so prejemali rivaroksaban, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali varfarin [6, 7]. V nedavni multicentrični prospektivni kohortni študiji so Pastori et al. so poročali, da so DOAC zagotovili počasnejši upad delovanja ledvic v primerjavi s tistimi, ki so uporabljali varfarin [9]. Zato so rezultati o zmanjšanju delovanja ledvic po dolgotrajni uporabi antikoagulantov še vedno sporni in osnovni mehanizem ni jasen.

V naši študiji smo še vedno opazili večjo incidenco AKI pri bolnikih z AF, ki so uporabljali varfarin, v primerjavi s tistimi, ki so uporabljali DOAC. Vendar pa se upad delovanja ledvic med opazovanim obdobjem ni razlikoval med uporabo varfarina in DOC. Naključne študije so upravičene za razjasnitev vprašanj povezave med dolgotrajno uporabo antikoagulantov in upadom ledvične funkcije pri bolnikih z AF, zdravljenih z različnimi antikoagulanti. Kljub opaženim trendom incidence AKI in zmanjšanja eGFR je antikoagulacija za preprečevanje kapi pri bolnikih z AF še vedno indicirana, ker koristi odtehtajo tveganja.

Omejitve študija

Prva omejitev te študije je bila njena retrospektivna narava. Drugič, to ni randomizirana študija in ta študija ima še vedno selektivno pristranskost, čeprav je bilo izvedeno ujemanje rezultatov nagnjenosti. Tretjič, kodi ICD-9 M in ICD-10 M sta temeljili na izbiri vsakega zdravnika v klinični praksi. Vendar smo za potrditev diagnoze AKI in upada delovanja ledvic uporabili laboratorijske podatke v bazi podatkov. Četrtič, v obdobju spremljanja nismo mogli popolnoma izključiti ali raziskati vseh strupenih snovi za ledvice. Nekatere zmede, vključno z več hospitalizacijami, napredovanjem sladkorne bolezni, obvladovanjem hipertenzije, ki presega ACEI/ARB, ali napredovanjem HF, bi lahko vplivale na rezultate, vendar v naši študiji niso bile na voljo. Nazadnje smo vključili le bolnike, ki so 2 leti uporabljali iste antikoagulante in ki so med obdobjem opazovanja redno spremljali delovanje ledvic. Zato je bilo v to študijo končno vključeno le omejeno število bolnikov. Vendar pa je ta študija podala incidenco AKI in spremembe eGFR pod istim antikoagulantom v dolgem obdobju opazovanja. Za potrditev naših ugotovitev so upravičene nadaljnje velike prospektivne študije.

Sklepi

V povprečnem času opazovanja 3,3 ± 0,9 let je bil varfarin povezan z večjo incidenco AKI v primerjavi z DOAC. Zmanjšanje delovanja ledvic se ni razlikovalo med varfarinom in različnimi skupinami DOC.

Zahvala

Avtorji se zahvaljujejo za statistično pomoč in se želijo zahvaliti za podporo projekta vzdrževanja Centra za analitiko in statistiko velikih podatkov (Grant CMRPG8K0821) v spominski bolnišnici Chang Gung za načrtovanje in spremljanje študije, analizo podatkov in interpretacijo.

Prispevki avtorjev

WC Lee je zasnoval študijo in napisal rokopis. WC Lee, HC Chen in YS Lin so utemeljili študijo. WC Lee in PW Lee sta opravila obsežno analizo. PJ wu, YN Fang in HY Fang so pripravili sl. SH Chang, PY Liu in MC Chen so opravili končno revizijo. Vsi avtorji so rokopis pregledali. Vsi avtorji so prebrali in odobrili končni rokopis.

financiranje

To študijo je podprl raziskovalni program Spominske bolnišnice Chang Gung (Grant CMRPG8K0821).

Dostopnost podatkov in materialov

Podatki študije so na voljo pri ustreznem avtorju na razumno zahtevo. Ta študija je deloma temeljila na podatkih CGRD, ki jih je zagotovila Spominska bolnišnica Chang Gung. Razlaga in zaključki v tem dokumentu ne predstavljajo stališča bolnišnice Chang Gung Memorial.

Izjava

Etična odobritev in soglasje za sodelovanje

Vsi postopki so sledili etičnim standardom odgovornega odbora za eksperimentiranje na ljudeh (institucionalnega in nacionalnega) ter Helsinške deklaracije iz leta 1964 in kasnejših revizij. To študijo je za sodelovanje ljudi odobril institucionalni revizijski odbor bolnišnice Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital in zaradi retrospektivne narave študije ni zahtevala soglasja po seznanitvi s številko odobritve 202000917B0 in datumom odobritve 29. 5./ 2020.

Soglasje za objavo

Vsi avtorji se strinjajo z objavo tega rokopisa.

Podrobnosti avtorja

1Inštitut za klinično medicino, Medicinska fakulteta, Nacionalna univerza Cheng Kung, Tainan, Tajvan. 2 Oddelek za kardiologijo, Oddelek za interno medicino, Spominska bolnišnica Kaohsiung Chang Gung, Medicinska fakulteta Univerze Chang Gung, 123 Ta Pei Road, Niao Sung District, Kaohsiung City 83301, Tajvan. 3Center za analitiko in statistiko velikih podatkov, Univerza in bolnišnica Chang-Gung, Tajpej, Tajvan. 4 Oddelek za kardiologijo, Spominska bolnišnica Chang Gung, Chiayi, Tajvan

Reference

1. van Gorp RH, Schurgers LJ. Novi vpogled v prednosti in slabosti klinične uporabe antagonistov vitamina K (VKA) v primerjavi z neposrednimi oralnimi antikoagulanti (DOAC). Hranila. 2015; 7 (11): 9538–57.

2. Willems BA, Vermeer C, Reutelingsperger CP, Schurgers LJ. Področje beljakovin, odvisnih od vitamina K: premik od koagulacije proti kalcifikaciji. Mol Nutr Food Res. 2014; 58 (8): 1620–35.

3. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, Antz M, Diener HC, Hacke W, et al. Posodobljen praktični vodnik Evropskega združenja za srčni ritem o uporabi antikoagulantov, ki niso antagonisti vitamina K, pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo. Europace. 2015; 17 (10): 1467–507.

4. Königsbrügge O, Ay C. Atrijska fibrilacija pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic na hemodializi: obseg problema in nov pristop k peroralni antikoagulaciji. Res Pract Thromb Haemost. 2019; 3 (4): 578–88.

5. Böhm M, Ezekowitz MD, Connolly SJ, Eikelboom JW, Hohnloser SH, Reilly PA, et al. Spremembe delovanja ledvic pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo: analiza iz preskušanja RE-LY. J Am Coll Cardiol. 2015; 65 (23): 2481–93.

6. Fordyce CB, Hellkamp AS, Lokhnygina Y, Lindner SM, Piccini JP, Becker RC, et al. Rezultati zdravljenja pri bolnikih s poslabšanjem ledvične funkcije z rivaroksabanom v primerjavi z varfarinom: vpogled v ROCKET AF. Naklada. 2016; 134 (1): 37–47.

7. Rezultati zdravljenja pri bolnikih s poslabšanjem ledvične funkcije z rivaroksabanom v primerjavi z varfarinom: vpogledi iz ROCKET AF. Naklada. 2020;141(8):e98.

8. Coleman CI, Kreutz R, Sood N, Bunz TJ, Meinecke AK, Eriksson D, et al. Vpliv rivaroksabana na upad ledvične funkcije pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo: analiza baze podatkov trditve ameriškega MarketScan. Clin Appl Thromb Hemost. 2019;25:1076029619868535.

9. Pastori D, Ettorre E, Lip GYH, Sciacqua A, Perticone F, Melillo F, et al. Povezava uporabe različnih peroralnih antikoagulantov s poslabšanjem delovanja ledvic pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo: multicentrična kohortna študija. Br J Clin Pharmacol. 2020;86(12):2455–63.

10. Chan YH, Yeh YH, Hsieh MY, Chang CY, Tu HT, Chang SH, et al. Tveganje za akutno poškodbo ledvic pri Azijcih, zdravljenih z apiksabanom, rivaroksabanom, dabigatranom ali varfarinom za nevalvularno atrijsko fibrilacijo: kohortna študija po vsej državi v Tajvanu. Int J Cardiol. 2018; 265: 83–9.

11. Tsai MS, Lin MH, Lee CP, Yang YH, Chen WC, Chang GH, et al. Raziskovalna podatkovna baza Chang Guang: večinstitucionalna zbirka podatkov, sestavljena iz izvirnih zdravstvenih kartotek. Biom J. 2017;40(5):263–9.

12. Smernice klinične prakse KDIGO za akutno poškodbo ledvic. Povzetek izjav o priporočilih. Kidney Int Suppl. 2012;2(1):8–12.

13. Ryan M, Ware K, Qadri Z, Satoskar A, Wu H, Nadasdy G, et al. Nefropatija, povezana z varfarinom, je vrh ledene gore: neposredni zaviralec trombina dabigatran povzroči glomerularno krvavitev z akutno poškodbo ledvic pri podganah. Presaditev Nephrol Dial. 2014; 29 (12): 2228–34.

14. Glassock RJ. Nefropatija, povezana z antikoagulanti: To je pravi McCoy. Clin J Am Soc Nephrol. 2019; 14 (6): 935–7.

15. Brodsky SV. Antikoagulanti in akutna ledvična poškodba: klinični in patološki vidiki. Kidney Res Clin Pract. 2014;33(4):174–80.

16. Marcelino G, Hemet OM, Descombes E. Akutna odpoved ledvic pri bolniku s preobčutljivostnim sindromom, ki ga povzroča rivaroksaban: poročilo o primeru s pregledom literature in registrov farmakovigilance. Predstavnik primera Nephrol. 2020; 2020: 6940183–6.

17. Brodsky SV, Mhaskar NS, Thiruveedi S, Dhingra R, Reuben SC, Calomeni E, et al. Akutna poškodba ledvic, poslabšana z začetkom zdravljenja z apiksabanom: še en zasuk nefropatije, povezane z antikoagulanti. Kidney Res Clin Pract. 2017; 36 (4): 387–92.

18. DiMaria C, Hanna W, Murone J, Reichart J. Neposredni peroralni antikoagulant in AKI: z apiksabanom povzročen akutni intersticijski nefritis. BMJ Case Rep. 2019; 12 (6): e230371.

19. L'Imperio V, Guarnieri A, Pieruzzi F, Sinico RA, Pagni F. Nefropatija, povezana z antikoagulanti: patološka opomba. J Tromboliza tromboze. 2018; 46 (2): 260–3.

20. Chawla LS, Bellomo R, Bihorac A, Goldstein SL, Siew ED, Bagshaw SM, et al. Akutna ledvična bolezen in okrevanje ledvic: soglasno poročilo delovne skupine pobude za kakovost akutne bolezni (ADQI) 16. Nat Rev Nephrol. 2017; 13 (4): 241–57.