ČREVESNI MIKROBIOM PRI PACIENTIH NA BARIATRIČNI OPERACIJI: SISTEMATIČNI PREGLEDⅢ

Običajni bariatrični postopki vključujejo VG ali gastrični rokav, želodčni RYGB in BPD. SG vključuje odstranitev približno 75–80 % želodca, pri čemer ostane majhna vrečka cevaste oblike. RYGB vključuje ustvarjanje majhne želodčne vrečke, običajno približno 30 ml prostornine, in gastrojejunostomijo med vrečko in jejunumom. Zaužita hrana obide približno 95 % želodca, celoten dvanajstnik in del jejunuma. BPD je disortativni postopek, ki vključuje subtotalno gastrektomijo in dolg črevesni obvod z mešanjem žolča in hranil2.

Kliknite na naravna odvajala

Strokovnjaki za hujšanje v veliki meri priporočajo bariatrično operacijo za posameznike z BMI 40 ali 35 kg/m² s povezanimi komorbidnostmi. Vsi postopki bariatrične kirurgije imajo za posledico drastično zmanjšanje vnosa hrane in zaužitih kalorij15. Poleg anatomske spremembe ima veliko bolnikov že obstoječe dejavnike, ki vplivajo na izide po operaciji, kot so črevesna mikrobiota, kirurška konverzija in AT. S spremenjeno želodčno fiziologijo se spremeni hitrost tranzita hrane iz želodca v ileum, tako RYGB kot VG zmanjšata učinke želodčne kisline na zaužito hrano 2,16. Te spremembe se razlikujejo glede na izbrano kirurško tehniko. Običajno se največja izguba teže pojavi po RYGB, z odstotkom približno 62,58 % pri 5 letih in 63,52 % pri 10 letih 7,16.

Prva študija mikrobiote po bariatrični operaciji je potekala leta 2009 in je vključevala podatke treh debelih posameznikov, treh po želodčnem obvodu in treh z normalno težo ter opazila obilico skupin bakterij, ki proizvajajo H2-H2-. Istega leta je bila izvedena še ena študija skupaj s prvo longitudinalno analizo črevesne mikrobiote 30 debelih posameznikov, ki so bili podvrženi želodčnemu obvodu. Rezultati so pokazali, da je bilo razmerje Bacteroidetes/Prevotella nižje pred operacijo in višje razmerje Bacteroidetes/Prevotella po operaciji17. V pregledu literature so Debédat et al. leta 2019 dokazali, da je črevo zelo plastičen in specializiran organ za obsežno kirurško odstranitev ileum, kar vodi do povečane proliferacije celic, s čimer se poveča privzem in uporaba glukoze.

Poveča se tudi število sekretornih celic, kar povzroči povečano proizvodnjo črevesnih hormonov, kot je peptid, pridobljen iz glukagona (GLP-2). Postprandialno izločanje GLP-1 se poveča, kar lahko prispeva k izboljšanemu izločanju insulina. GLP-2, soizražen z GLP-1 v črevesnih L-celicah in sproščen po vnosu hranil, ima koristno trofično vlogo v tankem črevesu s stimulacijo proliferacije kriptnih celic, povečano črevesno težo in rastjo resic v obeh jejunumu in tanko črevo2,6-8,16. Pri raziskovanju presnovnih poti, povezanih z metaboliti, na katere bi lahko vplivala bariatrična kirurgija, je kirurški poseg zmanjšal cikel trikarboksilne kisline, presnovo glicina, serina in treonina, presnovo glioksilata in dikarboksilata ter tirozina. Ti rezultati kažejo, da so bili BCAA in aromati, pa tudi energetski metabolizem, negativno regulirani z bariatrično kirurgijo18. Čeprav so bili opisani koristni učinki dodajanja BCAA, nekatera klinična preskušanja kažejo povečane ravni BCAA pri debelosti in ljudeh z odpornostjo proti insulinu 8,11,21.

Tehnika RYGB povzroča zmanjšanje serumskih BCAA, kar dodatno potrjuje, kako bariatrična kirurgija pomaga pri insulinski rezistenci in presnovi glukoze. Ravni BCAA so se občutno znižale le pri bolnikih, ki so izgubili vsaj 10 kg telesne teže po bariatrični operaciji, ne pa tudi pri bolnikih s podobno izgubo teže, ki jo je povzročila restriktivna dieta, kar kaže na vlogo mehanizma, odvisnega od bariatrične operacije, pri zmanjšanju BCAA6. Zlasti tehnika VG je pokazala povečano sposobnost biosinteze aminokislin po operaciji, mehanizem, ki bi ga lahko povezali z izboljšanim nadzorom glukoze 6,11. Nekateri bolniki, ki so bili podvrženi bariatrični operaciji, so poročali o izboljšanju parametrov presnovnega sindroma, vključno z zmanjšanim obsegom pasu, znižanimi trigliceridi, zmanjšano glukozo na tešče, povečano lipoprotein visoke gostote in znižan krvni tlak. Številne razlage za to spremembo črevesne arhitekture so posledica spremenjenega vnosa hrane, hormonske modifikacije, žolčnih kislin (BA) in sprememb v stopnjah vnetja 5,8,17.

Nekateri od teh so bili povezani s parametri presnovnega sindroma in povečano Veillonella, ki je v obratni korelaciji z obsegom pasu in v pozitivni korelaciji z odstotkom izgube teže. Escherichia, Akkermansia, Enterococcus in Carnobacterium pozitivno korelirajo z odstotkom izgube teže, Bifidobacterium in Sutterella pa negativno korelirajo5,20,26. Pred kratkim je meta-analiza Guo et al. poročali o spremembi dveh rodov, Escherichia in Akkermansia, po bariatrični kirurgiji. Spremembe bakterijskih rodov, kot so Eubacteriumspp., Ruminococcaceae spp. in Faecalibacterium spp., področja, povezana z izboljšanjem presnovnih dejavnikov, vključno s HbA1c. Poleg tega lahko priporočena zdrava prehrana po bariatrični kirurgiji prav tako igra vlogo pri povečanju MGR, v nasprotju s debelostjo, katere bogastvo mikrobiote je zmanjšano10,16.

Vrste Fusobacteriaceae, Clostridiaceae in Enterobacteriaceae so se znatno povečale, medtem ko se je številčnost Bifidobacteriaceae in Peptostreptococcaceae po RYGB zmanjšala. Hkrati je prišlo do povečanja bogastva mikrobiote, predvsem zaradi Proteobacteria, s povečano povezanostjo med črevesno mikrobioto in ekspresijo gena belega AT. Firmicutes phyla so bili povezani z izboljšano maščobno maso trupa in glikiranim hemoglobinom6,19. Poleg tega je RYGB pokazal povečanje številčnosti značilnih bakterij ustnega trakta, kot so Fusobacteria, Veillonella in Granulicatella, in te spremembe so lahko utemeljene zaradi sprememb pH, saj lahko to, ko je povišan v distalnem črevesju, vpliva na črevesno mikrobioto.

Spremenjen je bil tudi pretok hrane z manj hranilne snovi v distalnem črevesu v pogojih po RYGB. V zvezi s tem igra kisik pomembno vlogo, saj lahko skrajšanje dolžine črevesja v RYGB povzroči rast fakultativnih anaerobov, kot so gamaproteobakterije, in zmanjšanje nekaterih obveznih aerobov21. Vendar tehnika VG ni pokazala bistvenih sprememb, spremembe v mikrobioteh, ki jih povzroča operacija, pa se pojavljajo bolj postopoma in ne preoblikujejo popolnoma mikrobnih rodov, prisotnih v črevesju. Nazadnje, ko primerjamo obe tehniki, se je pokazalo, da RYGB bistveno spremeni črevesni mikrobiom19.

Bypass operacija poveča črevesno glukoneogenezo in izboljša odpornost proti insulinu; povečan transporter GLUT1 na membrani enterocitov izboljša privzem glukoze, kar se zgodi predvsem za podporo povečanemu tkivu. Hiperplazija črevesnih celic pojasnjuje tudi povečane količine peptidov, pridobljenih iz glukagona, ki pomagajo pri uporabi glukoze. Soprenašalec natrij-glukoza (SGLT1) prav tako pomaga pri zniževanju glukoze v plazmi; to je posledica natrija, ki je prisoten v žolču. S tem je gastrektomija upočasnila absorpcijo glukoze in ni pokazala črevesne hiperplazije8. Vendar pa so rezultati o tem deležu bakterij sporni, saj nekatere študije z debelimi bolniki kažejo spremembe v količinah mikroorganizmov po kirurški poseg, drugi pa kažejo nasprotni učinek.

Bakterijski grozdi so se nekaj mesecev po operaciji postopoma spreminjali in po 3 mesecih je bilo mogoče opaziti, da bakterije, ki so sestavljale njihov mikrobiom, niso bile več iste. Spremembe se dolgoročno niso obdržale, po 12 mesecih so se vrnile na začetne predoperativne vrednosti, vendar je izboljšanje metabolizma vztrajalo. Tako je bil 12 mesecev po operaciji bakterijski profil podoben predoperativnemu 5,19. Drugi pooperativni subjekti po operaciji niso imeli te hitre spremembe v mikrobiomu, vendar je bilo izboljšanje metabolizma doseženo po 1 letu.

Te razlike kažejo, da mikrobiomehanske spremembe same po sebi ne morejo vzdrževati doseženih koristi na dolgi rok, saj bakterijske skupine delujejo sinergistično, da izboljšajo ali poslabšajo presnovo21. Shao et al. opravili raziskavo s podganami, ki so bile podvržene posegu bariatrične kirurgije tipa VG in RYGB. Po opazovanju po posegu 1, 3, 6 in 9 tednov so ugotovili, da je učinkovitost bariatričnih operacij povezana z njihovimi učinki na črevesno mikrobioto, saj je prišlo do spremembe v sestavi, vsebnosti genov in fermentacijskih profilih mikrobov v črevesju, kar spodbuja zmanjšano splošno debelost, hitro izboljšanje metabolizma glukoze in remisija sočasnih bolezni debelosti po posegu.

Fenotip krožečih mikroorganizmov in biomarkerjev se pojavlja različno in po vsem telesu. Da bi raziskali obstoj biomarkerjev, ki so povezani z različnimi izidi pri vsaki kirurški tehniki, je bilo ugotovljeno, da je lahko bakterijski rod Veillonella najbolj značilen biomarker postopka RYGB, medtem ko je Blautia lahko biomarker operacije VG. Pri ocenjevanju pooperativnega profila mikrobiote se je izkazalo, da tehnika RYGB izdatneje spremeni mikrobiom.

Tako se je izboljšala pot prenosa signala, pa tudi razgradnja in presnova ksenobiotikov. Druge poti, spremenjene po operaciji, so bile zmanjšana presnova aminosladkorja in nukleotidnega sladkorja, presnova alanina, aspartata in glutamata ter glikoliza/glikoneogeneza19,20. Obstaja neposreden vpliv med nekatere vrste bakterij in kirurške tehnike. Ugotovljeno je bilo, da so pri RYGB poleg izgube teže omogočene spremembe v profilu mikrobiote. Firmicutes phyla so bili povezani z boljšimi ravnmi glikiranega hemoglobina in izboljšano AT v trupu. V nasprotju s tem je tehnika VG pokazala povezavo z vrstami Akkermansiamuciniphila, ki so povezane z izboljšano presnovo, zmanjšano debelostjo in vnetjem. A. muciniphila proizvaja metabolite, pridobljene s svojo fermentacijo, ki služijo kot substrat za druge bakterije19.

Ugotovitve, ki jih potrjuje študija avtonomne univerze v Barceloni in čikaških učnih bolnišnic, so pokazale, da sprememba mikrobioma spremeni metabolizem kot celoto, bakterije spremenijo biomarkerje v obtoku ter razmerje med črevesnim mikrobiomom in izboljšano presnovo celotnega telesa. Študija je preučila 26 bolnikov, 8 od njih z DM2, 9 je jemalo metformin, 11 zdravljenih zaradi hipertenzije, 10 zaradi dislipidemije in samo eden je imel v preteklosti srčno-žilne bolezni. Profil mikroorganizmov se je izboljšal, vendar te spremembe ni bilo mogoče dolgoročno obdržati. Bakterijska sestava BA in butirata se je postopoma spreminjala v mesecih po operaciji20. Aktivnost presnovkov, pridobljenih iz bakterijskega metabolizma, kot so BA, SCFA, trimetilamin N-oksid (TMAO), betain in holin, se je spremenila, kar je imelo koristi za paciente; visoke količine TMAO so na primer povezane z velikim tveganjem za srčno-žilne bolezni21.

Kar zadeva BCAA, obstajajo dokazi, da ima prehranska dopolnila ugodne učinke; vendar se te ravni debelosti, insulinske rezistence in sladkorne bolezni 2 povečajo. Inzulinska rezistenca, posredovana z BCAA, se pojavi, ker zavira fosforilacijo inzulinskega receptorja (IRS-1). Bolniki z inzulinsko rezistenco nimajo samo povečane ravni BCAA, ampak imajo v svoji mikrobioti tudi dobre količine mikroorganizmov vrst Prevotella copri in Bacteroidesvulgatus, ki so vrste, povezane s povečanim izražanjem genov, ki izvajajo biosintezo BCAA3. BA se sintetizirajo v jetrih, shranjujejo v žolčniku in izločajo v dvanajstnik kot odgovor na hranila in njihove absorpcijske potrebe. Delujejo kot površinsko aktivne snovi in ​​so pomembne pri razgradnji in absorpciji snovi ter spodbujajo izločanje hormona GLP-1, ki ga sintetizirajo L celice črevesja.

So tudi naravni ligandi receptorja TGR5, izraženi v celicah L, ki so povezani z izboljšano uporabo glukoze, posledično izgubo teže in zmanjšanim vnetjem6,8. BA lahko uravnavajo sestavo črevesne mikrobiote. Zato imajo bistveno vlogo pri ohranjanju zdrave črevesne mikrobiote, občutljivosti na inzulin, prirojene imunosti ter uravnotežene presnove lipidov in ogljikovih hidratov. Napačna biokonverzija primarnih BA (PBA) v sekundarne BA (SBA) povzroči fekalno disbiozo in presnovno disfunkcijo ter je mehansko povezana z gastrointestinalno karcinogenezo, vključno s kolorektalnim rakom in hepatocelularnim karcinomom17. Mehanizem BA ob izboljšavah, ki jih povzroča bariatrična kirurgija pri telesni teži in presnovi vključuje zmanjšano sistemsko in jetrno vnetje, kar ima za posledico učinkovitejšo inzulinsko signalizacijo brez povečanega GLP-1 in izločanja inzulina6.

Razmerje med metabolizmom BA in črevesno mikrobioto je v receptorju Farnesoid X (FXR). Pri bolnikih z želodčnim obvodom se je razvila "zdrava" črevesna mikrobiota z zmanjšanimi bakteroidi in povečano Roseburijo. Takih sprememb pri miših z izločitvijo FXR niso našli in kažejo na signalno pot, odvisno od FXR. Druga ugotovitev je, da mikrobiota presnavlja BA, ki so odgovorni za tvorbo PBA in SBA, ki aktivirajo FXR, s čimer spodbujajo sproščanje črevesnih hormonov, kot je rastni faktor fibroblastov -19 (FGF19), ki nato stimulira BA v njegovi sintezi , povečanje porabe energije gostitelja. Zato so povišane vrednosti FGF19 in BA pri odraslih, ki imajo operacijo želodčnega obvoda po 1 mesecu. Enako se ne zgodi pri debelih odraslih, ki so prejemali zdravila17.

Bolniki z NAFLD imajo visoko raven BA v plazmi, tako kot bariatrični bolniki, vendar je razmerje PBA/ABS pri bariatričnih bolnikih običajno nižje kot pri bolnikih z NAFLD. Ta ugotovitev ni povezana s pooperativno težoizguba, saj se ravni BA zmanjšajo po izgubi teže s kalorično restrikcijo in z nastavljivim želodčnim trakom21,22. Črevesno-anatomska sprememba pri tehniki RYGB povzroči, da slabo prebavljena hrana doseže distalne dele tankega črevesa z višjo koncentracijo BA. Podoben učinek najdemo v tehniki SG. Pride do črevesne prilagoditve, tako da je ilealna reabsorpcija BA učinkovitejša, kar upravičuje povečanje vrednosti plazme po bariatrični operaciji11,26. Z drugimi besedami, tudi če je večina eksperimentalnih študij, izvedenih na tej temi na živalih, in opazovalnih študij omejena, je znano, da ima bariatrična kirurgija pomembno vlogo pri etiopatogenezi NAFLD.

Zato modulacija črevesne mikrobiote po bariatrični operaciji in vpliv na razmerje PBA/SBA v plazmi inducirata presnovne izboljšave, ki niso nujno odvisne od teže2,24. Kot je bilo že opisano, ima mikrobiota velik vpliv na imunski sistem človeškega telesa. Debelost je bolezen nizke stopnje vnetja, ki ustvarja lezije v AT, kar lahko povzroči zmerno in kronično sistemsko vnetje. Vplivajo na proizvodnjo vnetnih citokinov in kemokinov, ki rekrutirajo vnetne celice znotraj AT6,8. To povečanje vnetnih procesov lahko oslabi črevesno steno7, kar povzroči, da imajo številni debeli bolniki disbiozo črevesne mikrobiote14. Makrofagi so glavne vnetne celice v AT in imajo pri debelih ljudeh mešan površinski marker. Neprekinjen vnetni cikel in nenormalni metabolizem povzroči delovanje limfocitov, mastocitov in nevtrofilcev14. Nekateri kemokini, kot je MCP1, prav tako pomagajo pri rekrutiranju provnetnih celic23.

Izražanje vnetnih citokinov, kot so IL-1, IL-6,IL-8, MIP-1, IFN- in TNF-, je pri debelih ženskah znatno povečano10,26. Po bariatrični kirurgiji je prišlo do zmanjšanja velikosti adipocitov, ki ga je spremljalo zmanjšanje števila provnetnih citokinov, kot so CD4, CD16+ in monociti, kar je povzročilo zmanjšanje telesne teže in izboljšanje metabolizma. Spremembe v receptorjih prisoten na monocitih, kot je receptor TLR4, ki lahko prepozna bakterijski LPS, področja, povezana s spremembo mikrobiote. Tudi limfociti Th1 so spremenili svoj fenotip. Pri debelosti so imeli vnetni profil in razmerje Th1/Th2, ki se je po operaciji spremenilo8. Posledično, ker so izboljšave na območjih glukoze v krvi povezane z višjimi količinami Th2, se profil vnetne sekrecije na splošno po bariatrični operaciji zmanjša.

Ravni glukoze se izboljšajo v nekaj dneh po želodčnem obvodu, kalorična omejitev po operaciji pa povzroči izgubo teže in tudi spremembe anoreksigenih črevesnih hormonov, kot so GLP-1, CCK, PYY, OXN in na koncu glicin. Količina izgubljene teže vpliva tudi na remisijo sladkorne bolezni. Poleg tega bariatrična kirurgija s posledično izgubo teže izboljša občutljivost za inzulin, zlasti v primerjavi z želodčnim obvodom v primerjavi z restriktivno dieto6,8. Poleg nadzora vnosa hrane črevesni hormoni vplivajo na izločanje insulina in odpornost na insulin. GLP{3}} je najbolj raziskan hormon po bariatrični operaciji in bolniki z DM2 imajo zmanjšano izločanje tega hormona v postprandialnem obdobju18,26. Izločanje GLP{{ 7}} se poveča po bariatrični operaciji, kar izboljša odziv insulina.

V pregledu literature Debédatet al. dokazano, da je po primerih hipoglikemije, ki jo je povzročilo povečanje števila beta celic po bariatrični operaciji, trebušna slinavka po operaciji izvedla prilagoditev in tako uravnavala morebitne zaplete8. Masa beta celic se je spremenila v trebušni slinavki bolnikov, ki so bili podvrženi želodčnemu obvodu in so imeli nevroglikopenične simptome postprandialne hipoglikemije. Vendar so ugotovitve heterogene; druga študija na debelih bolnikih je pokazala, da je prišlo do povečanja mase beta celic trebušne slinavke pred in po izvedbi VG in želodčnega obvoda pri skupno 26 bolnikih s hudo debelostjo, nekateri z DM2 in drugi brez sladkorne bolezni. Kljub izboljšanju homeostaze glukoze se celo s kirurškim posegom delovanje celic beta ne povrne in ne začnejo delovati pri ljudeh, ki so bili vedno vitki, tudi ob izgubi teže bariatričnega bolnika2. Zdi se tudi, da GLP-2 za pomoč pri izboljšanju presnove, njegova količina pa se znatno poveča po želodčnem obvodu.

Ta hormon ima zaščitni učinek na črevesno bariero in vnetje8. Še en črevesni hormon, ki ga moti bariatrična kirurgija, je grelin, oreksigeni peptid, ki ga proizvajajo želodčne celice. Raven grelina v plazmi se poveča pred obroki in zmanjša po jedi. Pri izgubi teže zaradi diete se raven grelina poveča, kar bi bilo povezano s ponovnim pridobivanjem teže, izgubljene po dieti, medtem ko so po želodčnem obvodu ravni grelina v plazmi nižje2. Ghrelinis, zmanjšan z VG, kar prav tako zmanjša povečanje telesne mase in vnos hrane ter poveča odziv na hormon GLP{3}}. PYYhormon je anoreksigeni hormon, ki ga izločajo celice v ileumu in debelem črevesu kot odgovor na stimulacijo s hranili; ima učinek zaviranja apetita pri debelih posameznikih. Nazadnje, foregut in antiinkretin zmanjšata patofiziološko povečanje antiinkretinskega signaliziranja, ki običajno služi za preprečevanje postprandialne hipoglikemije z nevtralizacijo insulina, ki ga posreduje inkretin.

Naravno zeliščno zdravilo za lajšanje zaprtja - Cistanche

Cistanche je rod parazitskih rastlin, ki spada v družino Orobanchaceae. Te rastline so znane po svojih zdravilnih lastnostih in se že stoletja uporabljajo v tradicionalni kitajski medicini (TCM). Vrste Cistanche najdemo predvsem v sušnih in puščavskih regijah Kitajske, Mongolije in drugih delov Srednje Azije. Za rastline Cistanche so značilna mesnata, rumenkasta stebla in so zelo cenjene zaradi potencialnih koristi za zdravje. V TKM se verjame, da ima Cistanche tonične lastnosti in se običajno uporablja za hranjenje ledvic, povečanje vitalnosti in podporo spolne funkcije. Uporablja se tudi za reševanje težav, povezanih s staranjem, utrujenostjo in splošnim dobrim počutjem. Čeprav ima Cistanche dolgo zgodovino uporabe v tradicionalni medicini, znanstvene raziskave o njeni učinkovitosti in varnosti še potekajo in so omejene. Znano pa je, da vsebuje različne bioaktivne spojine, kot so feniletanoidni glikozidi, iridoidi, lignani in polisaharidi, ki lahko prispevajo k njegovim zdravilnim učinkom.

Wecistanchejevacistanche v prahu, cistanche tablete, cistanche kapsule,in drugi izdelki so razviti z uporabopuščavacistanchekot surovine, vse skupaj pa dobro vpliva na lajšanje zaprtja. Specifični mehanizem je naslednji: Cistanche naj bi imel potencialne koristi za lajšanje zaprtja na podlagi tradicionalne uporabe in nekaterih spojin, ki jih vsebuje. Medtem ko so znanstvene raziskave o učinku Cistanche na zaprtje omejene, se domneva, da ima več mehanizmov, ki lahko prispevajo k njegovemu potencialu za lajšanje zaprtja. Odvajalni učinek:Cistanchese že dolgo uporablja v tradicionalni kitajski medicini kot zdravilo za zaprtje. Domneva se, da ima blag odvajalni učinek, ki lahko pomaga spodbujati gibanje črevesja in povzroči zaprtje. Ta učinek je mogoče pripisati različnim spojinam v Cistancheju, kot so feniletanoidni glikozidi in polisaharidi. Vlaženje črevesja: Na podlagi tradicionalne uporabe velja, da ima Cistanche vlažilne lastnosti, posebej usmerjene na črevesje. Spodbujanje hidracije in mazanja črevesja lahko pomaga zmehčati orodja in olajšati lažji prehod ter tako ublažiti zaprtje. Protivnetni učinek: zaprtje je lahko včasih povezano z vnetjem v prebavnem traktu. Cistanche vsebuje določene spojine, vključno s feniletanoidnimi glikozidi in lignani, za katere se verjame, da imajo protivnetne lastnosti. Z zmanjšanjem vnetja v črevesju lahko pomaga izboljšati rednost odvajanja blata in lajša zaprtje.