'Drugi' velik zaplet: kako kronična ledvična bolezen vpliva na tveganje in izide raka Ⅱ
Jan 25, 2024
Dejavniki bolezni
Genetski pogoji.
Von Hippel-Lindauova (VHL) bolezen je redka genetska bolezen z avtosomno prevladujočim vzorcem dedovanja, za katero so značilne mutacije tumor supresorskega gena VHL. To vodi donenormalni tumorin rast ciste, ki je lahko benigna in/ali maligna, zlasti pa poveča tveganje za svetlocelični karcinom ledvičnih celic. Resekcija (ponovnega) karcinoma ledvičnih celic pri bolezni VHL pogosto vodi doprogresivna kronična ledvična bolezenin/ali končna ledvična bolezen, ki zahtevaledvično nadomestno zdravljenje.
Tuberozna skleroza je še eno redko, avtosomno dominantno stanje, ki ga povzročajo inaktivacijske mutacije vkompleks tuberozne skleroze(TSC) tumor supresorskih genov TSC1 ali TSC2 [31].Ledvični angiomiolipomrazvijejo pri večini bolnikov s tuberozno sklerozo. Pri manjšem deležu bolnikov se bo razvilo veliko število ledvičnih cist in redkeje karcinom ledvičnih celic. Navsezadnje lahko katera koli od teh nenormalnih tvorb povzroči odpoved ledvic.
Klonalna hematopoeza je s starostjo povezan pojav, za katerega so značilne somatske mutacije v hematopoetskih matičnih celicah, ki vodijo do klonske ekspanzije mutantnih levkocitov. Ljudje z dokazi o klonski hematopoezi so izpostavljeni znatno povečanemu tveganju za hematološki rak [32] (skupaj s srčno-žilnimi boleznimi in prezgodnjo smrtjo). Nedavno je bila mieloidna klonska hematopoeza vzročno povezana zrazvoj CKD(opredeljeno z učinki) [33] in povečuje tveganje neželenih izidov (bolezni srca in ožilja, odpoved ledvic, inmieloidni raki) pri ljudeh s KLB [33].
Akutna poškodba ledvic, kipovzroča CKDin je pogostejši vže obstoječa KLB, lahko spodbujajo razvoj papilarnega karcinoma ledvičnih celic s spodbujanjem poškodb DNA in procesov popravljanja, sprožitvijo proliferacije ledvičnih matičnih celic in aberantne mitoze ter tako spodbujajo tumorigenezo [34].
KLIKNITE TUKAJ ZA NARAVNI ORGANSKI IZVLEČEK CISTANCHE S 25 % EHINAKOZIDA IN 9 % AKTEOZIDA ZA DELOVANJE LEDVIC
Vnetne in imunske motnje.
Najbolj nepomembna glomerularna bolezen je membranski glomerulonefritis, kjer ima 5–20 % bolnikov raka. Vendar pa so bili opisani različni drugi glomerulonefritisi v povezavi z malignostmi solidnih organov, najpogosteje z boleznijo minimalnih sprememb in mezangialno-proliferativnim glomerulonefritisom, vključno z imunoglobulinsko A nefropatijo, žariščno segmentno glomerulosklerozo, polmesečastim glomerulonefritisom – vključno z boleznijo antiglomerularne bazalne membrane (GBM). in z anti-nevtrofilnimi citoplazemskimi protitelesi (ANCA) povezani vaskulitisi in trombotične mikroangiopatije [35].
CKD, albuminurija in rak so povezani z vnetjem. Cistatin C se povsod izraža in prosto filtrira v glomerulih ter deluje kot marker glomerularne filtracije. Ker na cistatin C ne vplivajo starost, spol in mišična masa, je lahko bolj občutljiv marker zgodnjih sprememb v delovanju ledvic v primerjavi s serumskim kreatininom. Vendar pa je lahko cistatin C povišan tudi pri vnetnih stanjih, vključno z nekaterimi vrstami raka. Cistatin C je pomemben endogeni zaviralec regulativnih encimov, ki sodelujejo pri nastanku tumorjev, vključno s cisteinskimi proteazami in tkivnim rastnim faktorjem (TGF-), vendar je bil vpleten kot promotor [36] in kot zaviralec [37, 38] napredovanja bolezni. pri določenih podvrstah raka. Ni jasno, v kolikšni meri je cistatin C kot označevalec vnetja in glomerulne filtracije zamejen s prisotnostjo raka. Kolikor vemo, nobena študija tega ni posebej raziskala. Nadaljnja razprava o tej temi je izven obsega tega pregleda, vendar lahko to delno pojasni močnejše povezave, opažene med eGFRcys in tveganjem za nastanek raka na posameznem mestu.
Okužbe. Okužbe, zlasti virusi, lahko neposredno povzročijo raka in bolezni ledvic, vključno z virusom Epstein-Barr, citomegalovirusom, humanim papiloma virusom, limfotropnim virusom človeških celic T ter hepatitisom B in C. Virus človeške imunske pomanjkljivosti lahko sam povzroči raka in bolezni ledvic ali poslabša rakotvorni učinek sočasne okužbe z drugimi virusi. To delno pojasnjuje znatno povečanje tveganja za nastanek raka, kjer se zdi, da učinki imunosupresije povečajo tveganje za raka, povezano z okužbo, tveganje za nastanek raka pa se lahko zmanjša z odtegnitvijo imunosupresije [39].
Pristranskost zaznavanja. Med ljudmi s kronično ledvično boleznijo lahko pogosteje poročajo o povečani pojavnosti nekaterih rakavih obolenj, povezanih z ledvicami, kot so rak prostate in nekateri hematološki raki. Bolniki s kronično ledvično boleznijo, ki so v specializirani oskrbi, pogosteje komunicirajo s ponudniki zdravstvenega varstva, kjer se kot del rutinskega kliničnega pregleda izvajajo „presejalne“ preiskave z uriniranjem za hematurijo z urinsko merilno palico, krvnim testiranjem za diskrazijo plazemskih celic in/ali preiskavo urinskih simptomov. Druga možnost je, da se ledvična bolezen odkrije med preiskavo za nepovezano diagnozo raka.
Ena študija, ki krepi zaskrbljenost glede pristranskosti pri odkrivanju in/ali obratne vzročnosti, poroča o zmanjšanju tveganja, povezanega s kronično ledvično boleznijo in posebnimi podtipi raka, vključno z rakom prostate in hematološkim rakom, po 12 mesecih opazovanja [7]. Vendar pa pomembne analize pri drugih populacijah niso pokazale pomembne oslabitve povezave med eGFR [16] ali albuminurijo [16, 19] in tveganjem za nastanek raka, kar kaže na to, da morda obstaja resnična povezava, ki presega zmožnost odkrivanja predsimptomatskega raka.
Dejavniki zdravljenja
Zdravljenje bolezni ledvic lahko povzroči raka.
Možnosti Medica, ki se uporabljajo pri zdravljenju KLB in povezanih stanj, lahko povzročijo razvoj raka. Očiten primer je ciklofosfamid, ki se uporablja pri zdravljenju glomerulonefritisa (kot je membranska nefropatija) in hematoloških motenj (vključno z limfomom in mielomom), ki je povezan z razvojem malignosti, zlasti raka mehurja. Sredstva za spodbujanje eritropoeze, ki se uporabljajo pri zdravljenju ledvične anemije, lahko poslabšajo že obstoječe vrste raka [40]. Imunosupresija zaradi vnetnega ali imunskega glomerulonefritisa ali po presaditvi ledvice poveča tveganje za nekatere vrste raka, zlasti, a ne omejeno na tiste, ki jih povzročajo okužbe (zlasti virusi) [41].
Zdravljenje raka lahko povzroči bolezen ledvic. Prvotno kemoterapevtsko zdravilo na osnovi platine, cisplatin, je bilo uvedeno v sedemdesetih letih 20. stoletja in je bilo zelo učinkovito zdravilo proti številnim malignim boleznim trdnih organov, vključno z rakom testisov, jajčnikov, pljuč, materničnega vratu in mehurja. Vendar pa se res izloča in je zelo nefrotoksičen, kar povzroči zmanjšanje glomerularne filtracije (na način, ki je odvisen od odmerka) v nekaj urah po dajanju [42]. Intravenska hidracija lahko zmanjša tveganje za nefrotoksičnost, ki jo povzroči cisplatin, in se zdaj šteje za nujno sočasno zdravljenje, vendar se cisplatinu rutinsko izogibajo pri bolnikih z že obstoječo kronično ledvično boleznijo (stopnje G3–G5). Za primerjavo, karboplatin kaže zelo nizko nefrotoksičnost in se lahko izbere kot alternativno zdravljenje pri ljudeh z zmerno KLB.
Mnogi antimetaboliti, ki se uporabljajo pri zdravljenju različnih vrst raka, se vsaj delno res izločijo. Pri višjih odmerkih je metotreksat lahko povezan z intratubularno precipitacijo, kar povzroči akutno poškodbo ledvic in upad GFR [43]. Zmanjšanje odmerka se na splošno priporoča tistim z že obstoječo KLB G3–G5 ali tistim na dializi. Majhne študije kažejo, da lahko obstaja podobna, od odmerka odvisna nefrotoksičnost, povezana s terapijo s pemetreksedom (uporablja se pri zdravljenju pljučnega raka), zlasti če bolniki prejemajo podaljšano zdravljenje, ki traja 10 ciklov ali več [44].
Alkilirno sredstvo ifosfamid je bistveno bolj nefrotoksično kot njegov bratranec ciklofosfamid, čeprav dokazi za to večinoma izhajajo iz pediatrične literature. Ifosfamid običajno povzroči tubularno disfunkcijo ali v nekaterih primerih lahko povzroči (običajno blago) zmanjšanje GFR [45], čeprav so dolgoročni učinki negotovi. Tveganje za ledvične neželene učinke se poveča z večjimi odmerki in kumulativno izpostavljenostjo, sočasno uporabo s cisplatinom in pri bolnikih z že obstoječo boleznijo ledvic.
Novejši napredek pri zdravljenju je bil omogočen z boljšim razumevanjem biologije raka in njegovega imunskega mikrookolja, kar je vodilo do novih imunsko temelječih terapij z izjemnimi izboljšavami pri bolnikih [46, 47]. Uporaba teh novih imunskih učinkovin še naprej narašča, z uporabo v čedalje zgodnejših fazah bolezni [48]. V skladu s tem bomo še naprej priča premiku od tradicionalnih citotoksičnih kemoterapevtskih sredstev k tarčnim terapijam in imunoterapijam. S tem spreminjajočim se okoljem za zdravljenje raka se bo spekter neželenih stranskih učinkov še naprej širil. To lahko velja zlasti, če se ta nova zdravila proti raku uporabljajo v kombinaciji z običajnimi kemoterapijami.
Uporaba sistemskih zdravil proti raku (SACT), ki se v resnici ne izločajo (npr. zaviralci imunske kontrolne točke; ICI), ne prepreči popolnoma neciljnih stranskih učinkov na ledvice [49]. SACT lahko prizadene kateri koli segment nefrona, kar povzroči klinične manifestacije, vključno s proteinurijo, hipertenzijo, motnjami elektrolitov, glomerulopatijo, akutnim ali kroničnim intersticijskim nefritisom in ponavljajočimi se epizodami akutne tubularne poškodbe, ki vodijo do kronične ledvične bolezni [50]. Poleg tega imajo lahko bolniki celo z blago kronično ledvično boleznijo zmanjšano izločanje in presnovo SACT, kar poveča tveganje za sistemsko toksičnost, tudi če se zdravilo res minimalno izloča [51]. To potencialno omejuje odmerek ali trajanje SACT, ki ga je mogoče dati bolnikom s kronično ledvično boleznijo. Zato je še vedno pomembno, da se zavedamo morebitnih neželenih učinkov povzročiteljev raka, da poskušamo prepoznati bolnike z večjim tveganjem, da omogočimo preprečevanje ali zgodnje zdravljenje poškodbe ledvic in se izognemo resni in trajni funkcionalni okvari. Če je resna poškodba že ugotovljena, je zagotavljanje ustrezne podpore za izboljšanje oskrbe te populacije raka najpomembnejše. Povzetek stranskih učinkov navadnega SACT na ledvice je prikazan na sliki 2.
Uporaba sistemskih zdravil proti raku (SACT), ki se v resnici ne izločajo (npr. zaviralci imunske kontrolne točke; ICI), ne prepreči popolnoma neciljnih stranskih učinkov na ledvice [49]. SACT lahko prizadene kateri koli segment nefrona, kar povzroči klinične manifestacije, vključno s proteinurijo, hipertenzijo, motnjami elektrolitov, glomerulopatijo, akutnim ali kroničnim intersticijskim nefritisom in ponavljajočimi se epizodami akutne tubularne poškodbe, ki vodijo do kronične ledvične bolezni [50]. Poleg tega imajo lahko bolniki celo z blago kronično ledvično boleznijo zmanjšano izločanje in presnovo SACT, kar poveča tveganje za sistemsko toksičnost, tudi če se zdravilo res minimalno izloča [51]. To potencialno omejuje odmerek ali trajanje SACT, ki ga je mogoče dati bolnikom s kronično ledvično boleznijo. Zato je še vedno pomembno, da se zavedamo morebitnih neželenih učinkov povzročiteljev raka, da poskušamo prepoznati bolnike z večjim tveganjem, da omogočimo preprečevanje ali zgodnje zdravljenje poškodbe ledvic in se izognemo resni in trajni funkcionalni okvari. Če je resna poškodba že ugotovljena, je zagotavljanje ustrezne podpore za izboljšanje oskrbe te populacije raka najpomembnejše. Povzetek stranskih učinkov navadnega SACT na ledvice je prikazan na sliki 2.
Približno ena tretjina malignih rakov se zdravi s SACT, čeprav so dokazi o uporabi določenih zdravil pri ljudeh s KLB pogosto redki. V ciljanem iskanju so Kitchlu et al. [54] so ocenili randomizirana kontrolirana preskušanja, izvedena pri petih najpogostejših vrstah raka solidnih organov (mehurja, dojke, debelega črevesa in danke, pljuč in prostate) iz izbora šestih odmevnih medicinskih in onkoloških revij od leta 2012 do vključno 2017. Od 310 ugotovljenih preskušanj (292 889 bolnikov) jih je 85 % posebej izključilo bolnike z označevalci kronične ledvične bolezni. Merila za izključitev so bila različna, vendar so vključevala povišan serumski kreatinin nad normalnimi mejami (49 % preskušanj), zmanjšan očistek kreatinina (najvišji prag).<60 mL/min; 44%), reduced eGFR (highest threshold <60 mL/min/1.73 m2; 5%), proteinuria (12% of trials), unspecified CKD (16% of trials)and/or multiple exclusion criteria for CKD (34% of trials). This report did not comment on the number of potential participants who were screened and then excluded from clinical cancer trials based on CKD. Acknowledging that as many as half of patients with cancer may have evidence of CKD at diagnosis [17], it is likely that participants in clinical cancer trials are not representative of the patients who require treatment for cancer in the 'real world'. Furthermore, the majority of SACT is licensed without safety information in patients with moderate-to-severe CKD, and almost none report safety information in patients on dialysis [51].
Težave z odmerjanjem.
Natančna ocena GFR pri ljudeh z rakom je bistvena za zagotovitev optimalnega odmerjanja tradicionalnih citotoksičnih kemoterapij in novejših SACT. Obstajajo nekateri pomisleki glede uporabe eGFR med ljudmi, ki so zboleli za rakom, zlasti glede odmerjanja zdravil. Posledice netočne ocene GFR vključujejo izpostavljenost nekaterih bolnikov povečani toksičnosti zdravil, medtem ko se lahko drugim bolnikom zavrne zdravljenje (ali ustrezni odmerki zdravljenja), ki je varno.
Pri ljudeh z eGFR se cisplatinu rutinsko izogibajo<60 mL/min/1.73 m2. Although carboplatin is better tolerated and can be used in people with moderate CKD, it is purely really excreted, and dosing decisions are based on eGFR at the time of administration (using Calvert's formula). In people with cancer, GFR is generally overestimated by Cockcroft and Gault creatinine clearance and the CKD Epidemiology Collaboration, whereas GFR is generally underestimated by MDRD (although body surface area adjustment may improve accuracy) [55]. Compared with measured GFR, CamGFR- a model developed and validated in patients with cancer- is more accurate than other published creatinine-based models and improves the precision of carboplatin dosing to within clinically acceptable limits [56].
Potrebnih je več dokazov za podporo odločitvam o odmerjanju in za svetovanje o učinkovitosti zdravljenja in toksičnosti SACT pri bolnikih z že obstoječo kronično ledvično boleznijo. Poleg tega se lahko pri odločitvah o odmerjanju zdravil priporočajo drugačni ukrepi eGFR od tistih za spremljanje KLB ali oceno tveganja za raka.
NAPOVED TVEGANJA ZA RAK
Kar zadeva srčno-žilne bolezni, so bila razvita in potrjena različna orodja za napovedovanje tveganja za pomoč pri napovedovanju raka tako v prisotnosti sugestivnih kliničnih scenarijev kot pri asimptomatskih posameznikih [57].
Orodja za oceno tveganja so bila zasnovana za 15 podtipov raka in prikazujejo razpone pozitivnih napovednih vrednosti (PPV) na podlagi bolnikovih simptomov. Smernice Nacionalnega inštituta za zdravje in odličnost oskrbe (NICE) priporočajo napotitev na nadaljnje preiskave s PPV 3 % ali več. Orodje za oceno tveganja za nastanek raka na mehurju vključuje "povišan serumski kreatinin"; vendar kljub ponavljajočim se študijam, ki kažejo povezavo med eGFR, albuminurijo in/ali kategorično diagnozo kronične ledvične bolezni, meritve delovanja ledvic niso vključene v orodja za ocenjevanje tveganja za pljuča, ledvice, Hodgkinov limfom in multipli mielom. Poleg tega merila ledvične funkcije niso bila upoštevana za vključitev v QCancer, zasnovano za oceno tveganja nediagnosticiranega raka pri vseh podtipih, na podlagi obstoječih dejavnikov tveganja in/ali trenutnih simptomov pri moških [58] in ženskah [59].
Ponazorili smo, da je eGFRcr nedosledno povezan s splošnim tveganjem za raka, medtem ko je eGFRcys lahko tesneje povezan s tveganjem za raka. V nasprotju s serumskim kreatininom na cistatin C ne vplivajo starost, spol, mišična masa ali etnična pripadnost in kaže negativno, linearno povezavo s kardiovaskularnim [13, 14] in tveganjem za raka [16] pod 90 ml/min/1,73 m2. Nasprotno pa eGFRcr ni povezan s povečanim tveganjem za srčno-žilne bolezni ali raka, dokler eGFRcr ne pade pod ~75 ml/min/1,73 m2 in ima razmerje v obliki črke U s tveganjem za srčno-žilne bolezni in raka [7, 13, 16].
Z vključitvijo bolj občutljivih meritev tveganja za nastanek raka, pomembnih za kronično ledvično boleznijo, kot sta eGFRcys in albuminurija, v orodja za napovedovanje tveganja za nastanek raka, se lahko PPV prisotnih simptomov pri kronični ledvični bolezni dvigne nad prag za nadaljnje preiskave, kar spodbudi zgodnejšo napotitev, diagnozo in zdravljenje. Uporabnost neusmerjenega presejanja raka pri ljudeh s kronično boleznijo (vključno s kronično ledvično boleznijo) je sporna zaradi negotovosti glede stroškovne učinkovitosti, točnosti in varnosti, zlasti v skupini z večjim tveganjem za konkurenčne nerakaste bolezni in smrt. Vendar pa bi bilo mogoče razviti orodja za napovedovanje tveganja raka posebej za ljudi s kronično ledvično boleznijo, da bi zajeli povečan profil tveganja, opažen pri nekaterih, vendar ne pri vseh podtipih raka. Takšna orodja lahko nato omogočijo ciljno presejanje za tiste z največjim tveganjem za določene vrste raka.
RELEVANTNOST IN PRIHODNJE DELO
V tabeli 1 povzemamo pomen razmerja med kronično ledvično boleznijo in rakom za nefrologa. Podali smo nekaj predlogov za prihodnje delo, da bi izboljšali naše razumevanjepojavnost raka, zdravljenje in rezultati vljudi s kronično ledvično boleznijov tabeli 2.
SKLEPI
Pojavnost raka in umrljivost sta pri ljudeh s kronično ledvično boleznijo višji, čeprav sta odvisni od lokacije. To tveganje je premalo prepoznano: označevalci delovanja ledvic, kot sta eGFR in albuminurija, niso priznani v kalkulatorjih tveganja za raka (npr. orodja za ocenjevanje stopnje in QCancer). Tveganje za nastanek raka ni dosledno odkrito, dokler kronična ledvična bolezen ni naprednejša, kar je morda zmedeno zaradi dejstva, da sta nižji eGFRcr in rak pogosteje opažena pri starejših ljudeh. Občutljivejši in linearni označevalci glomerulne filtracije, kot je cistatin C, zaznajo povezavo s povečanim tveganjem pojavnosti raka in umrljivosti v zgodnejši fazi. Bolj razširjena uporaba eGFRcys lahko poveča stratifikacijo tveganja; vendar pa obstajajo nasprotujoči si podatki glede njegove natančnosti v primerjavi z izmerjenim delovanjem ledvic pri bolnikih z diagnozo raka in morda bodo potrebne alternativne metode za odmerjanje zdravil na podlagi eGFR. Povečana incidenca in smrt, povezana z rakom pri KLB, je verjetno povezana s kombinacijo dejavnikov bolnika, bolezni in zdravljenja. Jasnejše razumevanje mehanizmov bo pomagalo pri oblikovanju strategij za zmanjšanje tveganja raka pri ljudeh s kronično ledvično boleznijo.
IZJAVA O NASPROTJU INTERESOV
Poleg predloženega dela JSL poroča o osebnih honorarjih Pfizerja, AstraZenece in Bristol-Myers Squibba; PBM poroča o osebnih honorarjih in/ali nefinančni podpori družb Vifor, Napp, Pharmacosmos, AstraZeneca, Astellas in Novartis ter donacijah družbe Boehringer Ingelheim; NNL poroča o osebnih honorarjih in nefinančni podpori podjetij Roche, Pfizer, Novartis, AstraZeneca, Pharmacosmos in Vifor Pharma ter nepovratni podpori podjetij Roche Diagnostics, AstraZeneca in Boehringer (vse plačano Univerzi v Glasgowu, njegovi zaposlitveni ustanovi). RJJ poroča o raziskovalni podpori podjetij Clovis, Astellas, Exelixis, AstraZeneca in Roche ter honorarjih podjetij Clovis, Astellas, AstraZeneca, Roche, Ipsen, Bristol-Myers Squibb, Pfizer, Merck Serono, Merck Sharp Dohme, Janssen, Bayer in Novartis.
REFERENCE
1. Tu H, Wen CP, Tsai SPet al.Tveganje za raka, povezano s kroničnimi boleznimi in označevalci bolezni: prospektivna kohortna študija.BMJ2018; 360: k134. doi: 10.1136/bmj.k134
2. Weng PH, Hung KY, Huang HLet al.Umrljivost zaradi raka pri kronični ledvični bolezni: longitudinalno spremljanje velike kohorte.Clin J Am Soc Nephrol2011; 6: 1121–1128
3. Lowrance WT, Ordoñez J, Udaltsova Net al.CKD in tveganje za nastanek raka.J Am Soc Nephrol2014; 25: 2327–2334
4. Liu L, Zhu M, Meng Qet al.Povezava med delovanjem ledvic in tveganjem za raka: rezultati kitajske longitudinalne študije o zdravju in upokojitvi (CHARLS).J Rak2020; 11: 6429–6436
5. Mok Y, Matsushita K, Ballew SH,et al.Delovanje ledvic, proteinurija in incidenca raka: korejska študija srca.Am J Kidney Dis2017; 70: 512– 521
6. Ishii T, Fujimaru T, Nakano Eet al.Povezava med kronično ledvično boleznijo in umrljivostjo pri raku IV.Int J Clin Oncol2020; 25: 1587– 1595
7. Xu H, Matsushita K, Su Get al.Ocenjena hitrost glomerularne filtracije in tveganje za raka.Clin J Am Soc Nephrol2019; 14: 530–539
8. Iff S, Craig JC, Turner Ret al.Zmanjšana ocenjena GFR in umrljivost zaradi raka.Am J Kidney Dis2014; 63: 23–30
9. Park S, Lee S, Kim Yet al.Tveganje za raka pri kronični ledvični bolezni pred dializo: nacionalna populacijska študija z ustrezno kontrolno skupino.Kidney Res Clin Pract2019; 38: 60–70
10. Wong G, Staplin N, Emberson Jet al.Kronična ledvična bolezen in tveganje za nastanek raka: metaanaliza podatkov o posameznem bolniku 32.057 udeležencev iz šestih prospektivnih študij.Rak BMC2016; 16: 488
11. Christensson A, Savage C, Sjoberg DDet al.Povezava raka z zmerno okvarjenim delovanjem ledvic na začetku v velikem reprezentativnempopulacijsko zasnovano kohorto, ki so jo spremljali do 30 let.Int J Rak2013; 133: 1452–1458
