Vloga črevesne mikrobiote in metabolitov pri uravnavanju imunskega odziva pri z zdravili povzročenem enteritisu

Povzetek

Zdravilno povzročen enteritis je vnetna bolezen, ki spremeni morfologijo in delovanje črevesja zaradi poškodb zdravila. S povečanjem zlorabe drog v zadnjih letih se pojavnost enteritisa, povezanega z drogami, ustrezno poveča in postane pomembna bolezen, ki vpliva na zdravje in kakovost življenja bolnikov. Zato sta razjasnitev patogeneze z zdravili povzročenega enteritisa in iskanje stroškovno učinkovitih diagnostičnih in terapevtskih orodij postala trenutni raziskovalni fokus. Črevesna mikrobiota in metaboliti uravnavajo imunski odziv in igrajo ključno vlogo pri vzdrževanju homeostaze v črevesju. Številne raziskave so pokazale, da lahko številna zdravila povzročijo motnje črevesne flore, ki so tesno povezane z nastankom enteritisa zaradi zdravil. Zato ta prispevek analizira vlogo črevesne mikrobiote in presnovkov pri uravnavanju imunskega odziva ter zagotavlja osnovno usmeritev raziskav in klinične referenčne strategije za enteritis, ki ga povzročajo zdravila, ob upoštevanju obstoječih aplikacij in perspektiv.

Prednosti cistanche tubulosa- okrepiti imunski sistem

Ključne besede: z zdravili povzročen enteritis, črevesna mikrobiota, metaboliti mikrobiote, prirojena imunost, pridobljena imunost

Uvod

Z zdravili povzročen enteritis je morfološka in funkcionalna sprememba črevesja po izpostavljenosti nekaterim farmakološkim spojinam (Hamdeh et al. 2021b), klinične manifestacije vključujejo drisko, bruhanje, zaprtje, hujšanje, krvavitev iz sluznice ali anemijo in v hujših primerih strikturo , perforacija, šok in celo smrt (Brechmann et al. 2019). V preteklosti je bila grožnja enteritisa, ki ga povzročajo zdravila, za zdravje prebivalstva pogosto spregledana, vendar postopoma pridobiva široko pozornost, ko pojavnost narašča. Poročali so, da je razširjenost driske, povezane z antibiotiki, 23 % pri otrocih (Guo et al. 2019) in 25 % pri odraslih (Ouwehand et al. 2014). Pittman et al. (2017) je ugotovil, da je imelo 33 % prejemnikov ledvičnega presadka enteritis, povzročen z zdravili, predvsem kolitis mofetilmikofenolata (MMF). Incidenca rupture sluznice tankega črevesa je bila kar 51 % pri tistih, ki so dolgotrajno jemali nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) (Hara et al. 2018). Glede na vse bolj razširjeno uporabo zdravil je z zdravili povzročen enteritis postal bistveno področje raziskav. V primeru enterokolitisa, povezanega z zdravili, sta nespecifična klinična slika in identifikacija vzročnega zdravila izziv za diagnosticiranje. Kljub priročnosti prekinitvenih testov lahko kliniki, ko simptomi vztrajajo, poskusijo eksperimentirati z nepriljubljenimi in dragimi orodji, kot so označevalci vnetja in testiranje prepustnosti (Grattagliano et al. 2018). Kar zadeva terapijo, obstajajo slabosti obstoječih kortikosteroidov, bioloških zdravil in kirurškega zdravljenja (Chen et al. 2021). Poglobljene raziskave patogenih mehanizmov enterokolitisa, povezanega z zdravili, bodo pomagale razviti bolj ekonomične, varne in učinkovite diagnostične in terapevtske strategije, ki so v zadnjih letih precej napredovale. Študije so dokazale, da igra interakcija med črevesno floro in zdravili ključno vlogo pri razvoju z zdravili povzročenega enteritisa. Črevesna mikrobiota vzdržuje črevesno homeostazo z dinamičnimi interakcijami z gostiteljevimi prirojenimi in prilagodljivimi imunskimi sistemi. Vendar pa lahko zdravila povzročijo imunsko disregulacijo s spreminjanjem sestave in delovanja črevesne flore, kar posledično povzroči vnetje črevesja in poškodbe tkiva (Grattagliano et al. 2018, Maseda in Ricciotti 2020). Zato je namen tega prispevka razpravljati o mehanizmu regulacije črevesne mikrobiote črevesnega imunskega odziva pri enteritisu, ki ga povzročajo zdravila, in s tem povezano uporabo napredka raziskav, da bi zagotovili teoretično podporo za nadaljnje raziskave.

cistanche tubulosa - Zdravljenje zaprtja

Črevesna mikrobiota modulira črevesni imunski odziv

Črevesna mikrobiota je sestavljena iz ~100 bilijonov mikroorganizmov, vključno z bakterijami, virusi, glivami in protozoji, ki delujejo predvsem pri presnovi hranil, sintezi snovi in ​​bioloških ovirah (Di Tommaso et al. 2021) in živijo v obojestransko koristni simbiozi s svojimi gostitelji v imunskem, presnovnem, endokrinem in nevrološkem smislu (Riccio in Rossano 2020). Črevesni imunski sistem je v glavnem sestavljen iz črevesne flore, specializiranih epitelijskih celic, mezenteričnih bezgavk, prirojenih in adaptivnih imunskih celic ter povezanih metabolitov (Vancamelbeke in Vermeire 2017).

Številni raziskovalni dokazi kažejo, da ima črevesna mikrobiota ključno vlogo pri regulaciji črevesnega imunskega sistema (Nagao-Kitamoto et al. 2020).

Črevesna mikrobiota in metaboliti pri prirojeni imunosti

Kratkoverižne maščobne kisline (SCFA)

SCFA so najpogostejši izpeljani metaboliti v črevesnem lumnu, ki nastanejo z anaerobno fermentacijo črevesne mikrobiote, vključno z acetatom, propionatom, butiratom itd. (Yoo et al. 2020). Pri prirojeni imunosti SCFA zavirajo izražanje inducibilne sintaze dušikovega oksida (iNOS), faktorja tumorske nekroze (TNF-) in interlevkina -6 (IL-6) v makrofagih z aktiviranjem receptorjev, vezanih na G protein (GPCR) (Li et al. 2018, He et al. 2020a). Po drugi strani SCFA inducirajo sproščanje prostaglandinov E2 in IL-10 iz monocitov in zavirajo ekspresijo monocitnega kemotaktičnega proteina-1 (MCP-1), kar skupaj preprečuje vnetni odziv (Parada Venegas et al. 2019). Zhang et al. (2016) so ugotovili, da butirat poveča acetilacijo promotorja IL-6 in TNF-promotorja z zaviralnim učinkom na histonske deacetilaze (HDAC), s čimer zmanjša vezavo RNA polimeraze II na promotor in zavira sintezo citokinov v mastocitih. Na način, ki je odvisen od GPR43-, SCFA spodbujajo izražanje regeneriranega proteina III (RegIII), pridobljenega iz otočkov, in -defenzinov v mišjih črevesnih epitelijskih celicah (IEC) prek mehanične tarče rapamicina (mTOR) ter signalnega pretvornika in aktivatorja signalnih poti transkripcije 3 (STAT3), s čimer se omeji bakterijska invazija in vzdržuje homeostaza sluznice (Zhao et al. 2018). Zheng et al. (2017) je dokazal, da butirat aktivira STAT3 na način, ki je odvisen od receptorja IL-10, kar nato zniža izražanje proteina tesnega stika claudin2 (CLDN2) in zmanjša prepustnost epitelija. Z neposrednim zaviranjem prolil hidroksilaze domPh.D. (Ph.D.), SCFA spodbujajo stabilno izražanje faktorja, inducibilnega s hipoksijo-1 (HIF-1 IEC IEC, za regulacijo genov, kot sta CLDN1 in mucin 2 (MUC2), za izboljšanje delovanja črevesne pregrade ( Wang et al. 2021a). Poleg tega SCFA uravnavajo tudi transkripcijo genov mucina v vrčastih celicah, da spodbujajo proizvodnjo plasti sluzi (Rooks in Garrett 2016).

zelišče cistanche- Zdravite zaprtje

Kliknite tukaj za ogled izdelkov Cistanche Enhance Imunity

【Vprašajte za več】 E-pošta:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Metaboliti triptofana

Kot esencialno aminokislino lahko triptofan črevesna flora pretvori v presnovke, kot sta triptamin in indol, ki nato sodelujeta pri uravnavanju telesnih funkcij (Gasaly et al. 2021). Z aktiviranjem arilnega ogljikovodikovega receptorja (AhR) presnovki triptofana ne le zmanjšajo ravni mRNA TNF- in IL-8 v IEC in povečajo številčnost proteinov s tesnim stikom (Liang et al. 2018), ampak tudi poganjajo izločanje IL-22 s prirojenimi limfoidnimi celicami skupine 3 (ILC3), ki skupaj vzdržujejo črevesno homeostazo (Shinde in McGaha 2018). Študija Alexeev et al. (2018) je tudi dokazal, da ima indolepropionska kislina (IPA) protivnetne učinke prek črevesnega epitheIL-10L- 10 signaliziranja na način, ki je odvisen od AhR. IPA prav tako spodbuja celovitost črevesne pregrade z aktiviranjem receptorja pregnane X (PXR), znižanjem ekspresije TNF v črevesnem epiteliju in krepitvijo tesnih stikov (Venkatesh et al. 2014). Sekundarne žolčne kisline (SBA) Žolčne kisline (BA) nastanejo iz holesterola v jetrih in jih črevesna mikrobiota spremeni v proizvodnjo SBA, kot sta deoksiholna kislina (DCA) in litoholna kislina (LCA), ki imata ključno vlogo pri fizioloških (Kiriyama in Nochi 2021). SBA spodbuja polarizacijo makrofagov iz tipa M1 v tip M2 z aktiviranjem GPR131 in zmanjša izražanje proinflamatornih genov, kot sta interferon gama (IFN-) in IL-1 (Biagioli et al. 2017). Poleg tega lahko SBA zmanjša izražanje IL-6 v makrofagih na način, ki je odvisen od receptorja farnesoid X (FXR) (Kiriyama in Nochi 2021). DCA in LCA ohranjata celovitost epitelne pregrade z aktiviranjem FXR za povečanje izražanja protimikrobnih peptidov v IEC (Ding et al. 2015) (slika 1).

Črevesna mikrobiota in metaboliti pri pridobljeni imunosti

SCFA

Pri pridobljeni imunosti lahko butirat poveča ekspresijo forkhead box p3 (Foxp3) in spodbuja regulatorno T (diferenciacijo T-celic s povečanjem acetilacije histona H3 v T-celicah (Sugihara in Kamada 2021). Z zaviralnim učinkom na HDAC SCFA znatno povečajo transformirajoči rastni faktor 1 (TGF 1) v IEC s transkripcijskim faktorjem specifičnega proteina 1 (SP1) na način, ki je odvisen od GPR43-, s čimer se spodbuja kopičenje in diferenciacija celic Treg v črevesju (Martin-Gallausiaux et al. 2018, Martin- Gallausiaux et al. 2021). SCFA so prav tako inducirale ekspresijo IL-10 in aldehid dehidrogenaze 1a1 (Aldh1a1) v črevesnih makrofagih in dendritičnih celicah (DC) prek GPR109a, s čimer so spodbujale diferenciacijo celic T v celice Treg in zavirale Razvoj celic Th17 (Singh et al. 2014). Poleg tega pri celicah Th17 valerijanska kislina ne spodbuja le povečanega izločanja IL-10 s posredovanjem povečanja glikolize, temveč izvaja tudi inhibitorno aktivnost HDAC za zmanjšanje IL-17 izraz, ki pomaga vzdrževati črevesno homeostazo (Luu et al. 2019). Butirat aktivira poti STAT3 in mTOR, ki jih posreduje PR43, in poveča ekspresijo zoritvenega proteina 1 (Blimp-1), ki ga povzročajo limfociti B, v celicah Th1, kar nato spodbuja izločanje IL-10 in zavira vnetni pogon v celicah Th1 ( Sun et al. 2018). Kim et al. (2016) so pokazali, da lahko SCFA znatno povečajo ravni acetil koencima A in mitohondrijsko maso v celicah B, nato pa spodbujajo sintezo palmitinske kisline in povečajo ravni celičnega metabolizma za podporo aktivaciji celic B in proizvodnji protiteles. To se delno izvede prek poti mTOR. SCFA so tudi povečali izražanje genov, kot so Xbp1, Irf4 in Aicda, da bi spodbudili diferenciacijo celic B (Zhang et al. 2019). Wu et al. (2017) je dokazal, da je vezava acetata na GPR43 v DC kritična za spodbujanje proizvodnje imunoglobulina A (IgA) v celicah B. Luu et al. (2019) so ugotovili, da valerat ni le znatno zaviral apoptoze regulatornih B (Breg) celic, ampak je induciral izločanje IL-10 iz Bregovih celic, da je imel protivnetne učinke, mehanizem katerih naj bi bil povezan z okrepljenim glikoliza in aktivacija p38 mitogen-aktivirane protein kinaze (p38 MAPK).

Metaboliti triptofana

Cervantes-Barragan et al. (2017) so ugotovili, da simbiotična bakterija Lactobacillus uporablja presnovke triptofana za aktiviranje AhR v celicah CD4+ T, kar posledično zniža transkripcijski faktor ThPOK in inducira CD4+CD8 + dvojno pozitivno intraepitelno T celic za vzdrževanje črevesne homeostaze. Presnovki triptofana prav tako spodbujajo transkripcijo IL-22 v celicah T z aktivacijo AhR in ohranjajo celovitost sluznice (Gasaly et al. 2021). Poleg tega lahko IPA spodbuja regulatorni T tipa 1 (diferenciacija celic med celicami, ki nato izloča visoke ravni IL-10 (Aoki et al. 2018). Indol-3-mlečna kislina povzroči protivnetne učinke z zaviranjem polarizacije proinflamatornih celic Th17 na način, ki aktivira AhR (Wilck et al. 2017).Podobno kot vezava na AhR kinurenin spodbuja diferenciacijo celic T v celice T CD25+FoxP3+ (Mezrich et al. 2010). Poleg tega lahko presnovki triptofana inducirajo diferenciacijo celic B na GPR35-odvisen način, s čimer spodbujajo izločanje protiteles (Wang et al. 2019a).

cistanche tubulosa - izboljšanje imunskega sistema

SBA

Hang et al. (2019) in Paik et al. dokazali, da 3- oxoLCA in isoLCA zavirata diferenciacijo provnetnih celic Th17 z vezavo na z retinoidom povezan receptor sirote t(ROR t), kar posledično zmanjša nastajanje IL-17a in zmanjša črevesno vnetje ( Paik et al. 2022). Vezava isoDCA na FXR v DC ne le zmanjša imunostimulacijske lastnosti DC, ampak poveča proizvodnjo med celicami in tako uravnoteži imunski odziv (Campbell et al. 2020). IsoalloLCA tudi poveča diferenciacijo celic Treg z ustvarjanjem mitohondrijskih reaktivnih kisikovih vrst (Hang et al. 2019). Nasprotno pa so Song et al. (2020) so ugotovili, da je receptorska os vitamina D SBA kritična za uravnavanje homeostaze ROR + Tregs v črevesju, vendar ni povezana z regulacijo Foxp3+ Tregs. Poleg tega DCA zavira aktivacijo NF-κB v DC z GPR131, kar posledično zavira izražanje vnetnih genov, vključno z IL-1, IL-6 in TNF- (Hu et al. 2021).

Slika 1. Črevesna mikrobiota in metaboliti pri prirojeni imunosti. Preslušavanje med črevesno floro in prirojenim imunskim sistemom lahko posredujejo metaboliti flore ter IEC in imunske celice. SCFA se lahko vežejo na GPCR, da uravnavajo izločanje protivnetnih snovi, kot so -defenzini, in vnetnih snovi, vključno s TNF- s pomočjo IEC in imunskih celic. Poleg tega SCFA modulirajo IEC prek več signalnih poti za spodbujanje proizvodnje plasti sluzi. SBA uravnava izražanje imunskih snovi, kot so protimikrobni peptidi, s strani makrofagov in IEC z vezavo na GPR131 in FXR. Presnovki triptofana modulirajo izločanje imunskih snovi, kot je IL-22, z IEC in ILC3 prek vezave na PXR in AhR. IEC: črevesne epitelne celice; SCFA: kratkoverižne maščobne kisline; GPCR: G protein sklopljeni receptorji; IL: interlevkin; TNF- : faktor tumorske nekroze-; SBA: sekundarne žolčne kisline; FXR: farnesoidni X receptor; ILC3s: 3 prirojene limfoidne celice; PXR: receptor pregnana X; AhR: Arilni ogljikovodikov receptor.

Sestavine flore

Pri uravnavanju črevesne imunosti poleg metabolitov sodelujejo tudi sestavine same flore. Bakterijski flagelin lahko aktivira toll-like receptor 5 (TLR5), kar vodi do diferenciacije limfocitov B za proizvodnjo IgA za nevtralizacijo aktivnosti patogenov in preprečevanje okužbe (Yoo et al. 2020). Lipopolisaharid (LPS) iz Bacteroides vulgatus stimulira izločanje IL-10 s strani makrofagov za protivnetno delovanje (Di Lorenzo et al. 2020). Poleg tega lahko polisaharid A (PSA) Bacteroides fragilis inducira diferenciacijo človeških celic T v celice Tr1, kar posledično spodbuja izražanje IL-10 za vzdrževanje črevesne homeostaze (Arnolds et al. 2022). Eksopolisaharid (EPS) iz Bacillus subtilis v veliki meri zavira aktivacijo celic T in tako uravnava vnetne odzive, posredovane s celicami T (Jenab et al. 2020). Sestavni del celične stene Clostridium butyricum peptidoglikan (PGN) inducira ekspresijo TGF 1 v DC preko TLR2-posredovane poti ERK, spodbuja proizvodnjo celic Treg v črevesju, avtokrino signaliziranje TGF -Smad3 pa nadalje spodbuja ekspresijo TGF (Kashiwagi et al. 2015) (slika 2).

Slika 2. Črevesna mikrobiota in metaboliti pri pridobljeni imunosti. Preslušavanje med črevesno floro in pridobljenim imunskim sistemom lahko posredujejo flora in njeni metaboliti ter imunske celice. Komponente flore, kot je flagelin, lahko uravnavajo imunske celice in spodbujajo izločanje protiteles, IL-10 itd., z vezavo na TLR. Presnovki flore, kot so SCFA, se lahko vežejo na GPCR, da aktivirajo različne signalne poti, ki spodbujajo izločanje imunskih snovi, kot je IL-10, in aktivirajo imunske celice. Presnovki triptofana uravnavajo imunske celice, kot so celice B in celice T, tako da se vežejo na GPR35 in AhR ter spodbujajo izločanje protivnetnih mediatorjev in protiteles, kot je IL-10. SBA zavira izločanje vnetnih mediatorjev, kot je IL-6, tako da se veže na receptorje, kot je FXR, spodbuja nastajanje celic Treg in zavira celice Th17. TLR: Toll-like receptor; IL: interlevkin; SCFA: kratkoverižne maščobne kisline; GPCR: G protein sklopljeni receptorji; SBA: sekundarne žolčne kisline; FXR: farnesoidni X receptor; AhR: Arilni ogljikovodikov receptor.

Enteritis, povzročen z zdravili

Patofiziologija z zdravili povzročenega enteritisa je precej kompleksna in večfaktorska, na primer neposredna citotoksičnost, spremembe v sintezi prostaglandinov in črevesna imunska aktivacija (Hamdeh et al. 2021a). Z razjasnitvijo, da je stabilnost črevesne flore bistvenega pomena za vzdrževanje črevesne imunske homeostaze, je indukcija motenj črevesne flore z zdravili pridobila posebno pozornost. Motnje črevesne mikrobiote so spremembe v sestavi in ​​delovanju črevesne mikrobiote, ki imajo škodljive učinke na zdravje gostitelja zaradi sprememb v kakovosti in količini same črevesne mikrobiote, njene presnovne aktivnosti in lokalne porazdelitve (Yoo et al. 2020), npr. kot povečana dovzetnost gostitelja za različne imunske, vnetne in alergijske bolezni črevesja in distalnih organov (Wang et al. 2019b). Za to je značilno širjenje patogenih bakterij, izguba simbiontov in izguba raznolikosti (Levy et al. 2017). Motnje v črevesni mikrobioti in posledično disregulacija črevesne imunosti naj bi imela pomembno vlogo pri nastanku z zdravili povzročenega enteritisa. Nato bomo ločeno razpravljali o patogenih mehanizmih, s katerimi običajna zdravila, ki povzročajo enteritis, ki ga povzročajo zdravila, povzročijo motnje v črevesni mikrobioti, kar vodi do disregulacije črevesnega imunskega sistema in posledične poškodbe črevesja.

cistanche tubulosa - izboljšanje imunskega sistema

Antibiotiki

Kot eden najpogostejših povzročiteljev enteritisa, povzročenega z zdravili, je povečana regulacija genov za odpornost na antibiotike in pojav odpornih sevov bakterij, ki jih povzročajo antibiotiki, velik problem javnega zdravja za raziskovalce (Grattagliano et al. 2018). Zlasti horizontalni prenos genov za odpornost je pogostejši pri zdravljenju z antibiotiki širokega spektra, kar povzroča nagnjenost patogenih bakterij z visoko gostoto, da se naselijo in rastejo v črevesju (Andremont et al. 2021), kar povzroča imunsko disregulacijo in spodbuja vnetje črevesja. Kot eden od pogostih odpornih patogenov pri enteritisu, povezanem z antibiotiki (Frieri et al. 2017), lahko Clostridium difficile proizvaja toksine, kot sta TcdA in TcdB, moti tesne stike in inducira apoptozo v IEC ter spodbuja sproščanje vnetnih mediatorjev, kot je TNF. - , IL-1, IL-6 in IL-8 iz makrofagov in monocitov ter inducirajo infiltracijo nevtrofilcev (Chandrasekaran in Lacy 2017, Yoo et al. 2020), kar vodi do razvoja zapleti, kot so driska, psevdomembranozni kolitis, toksični megakolon in celo smrt (Srisajjakul et al. 2022).

Poleg vsega naštetega lahko antibiotiki povzročijo vnetne poškodbe črevesja, saj povzročijo izgubo normalne raznolikosti flore in disbiozo. Kim et al. (2021) so pokazali, da je vankomicin zmanjšal relativno številčnost Bacteroidetes in Firmicutes ter povečal relativno številčnost Proteobacteria in Fusobacteria. To bo vodilo do zmanjšanja SCFA, zlasti propionata, kar posledično zmanjša zaviralni učinek na HDAC, spodbuja izločanje IL-17 s celicami δ T in poganja vnetni proces (Dupraz et al. 2021). Abt et al. (2016) so ugotovili, da ampicilin zmanjša raven izločanja IL-22 v mišjih ILC z motenjem mikrobiote, nato pa zmanjša izražanje RegIII in oslabljeno funkcijo črevesne pregrade. Druga študija je ovrednotila črevesno mikrobioto odraslih s 1--tedensko intervencijo amoksicilina in klavulanske kisline in ugotovila znatno povečanje številčnosti Porphyromonadaceae (MacPherson et al. 2018), ki je spodbujalo povišane ravni LPS in butirata, kar je povzročilo povečano Izločanje IL-6 in IL-1 ter poškodbe IEC (Okumura et al. 2021, Si et al. 2021), kar vodi do driski podobnih dogodkov defekacije (MacPherson et al. 2018). Strati idr. (2021) je dokazal, da je in vitro vključevalo so-kulturo mononuklearnih celic človeške črevesne lamine proprie in klonov celic iNKT pri bolnikih z vnetno črevesno boleznijo s sterilno fekalno vodo (FW), predhodno obdelano z vankomicinom, razkrilo izkrivljenost Th1/Th17 v CD4 + T-celične populacije; po drugi strani pa je metronidazol povzročil polarizacijo celic iNKT v smeri proizvodnje IL10. Končno so ugotovili, da lahko različna zdravljenja z antibiotiki vplivajo na sposobnost črevesne mikrobiote za nadzor črevesnega vnetja s spreminjanjem strukture mikrobne skupnosti in metabolitov mikrobiote. Metronidazol povzroči zmanjšanje Bacteroidetes in zniža ravni acetata in butirata, kar posledično vodi do zmanjšane ekspresije Muc2, intestinalnega trolistnega faktorja 3 (TFF3) in rezistinu podobne molekule (Relm) v vrčastih celicah, kar povzroči redčenje notranjega sloja sluzi. in moti delovanje črevesne pregrade (Wlodarska et al. 2011). Streptomicin lahko poveča vnetno napetost sluznice (Litvak in sod. 2018) z zmanjšanjem številčnosti Firmicutes in zmanjšanjem produkcije fermentacijskih produktov, da zavre signalizacijo receptorja, aktiviranega s proliferatorjem peroksisoma (PPAR-) (Byndloss in sod. 2017), prekine epitelno hipoksijo in zmanjša Treg številke celic. Poleg tega povečana oksigenacija epitelija spodbuja izločanje imunskih molekul, kot so reaktivne kisikove spojine ali nitrati, ki povzročajo oksidativni stres na flori in jih celo uporabljajo specifični patogeni za kolonizacijo (Reese et al. 2018) in poslabšanje razvoja z zdravili povzročenih enteritis.

NSAID

Kot eno najpogosteje uporabljenih zdravil v klinični praksi lahko nesteroidna protivnetna zdravila povzročijo vrsto neželenih učinkov v prebavilih, vključno s krvavitvami, razjedami in perforacijami (Chao et al. 2020, Cho et al. 2021). V zadnjih letih so številne študije pokazale, da ima črevesna flora pomembno vlogo pri procesu (Maseda in Ricciotti 2020). Colucci et al. (2018) so pokazali, da diklofenak poslabšuje vnetje s pospeševanjem vezave PGN in lipoteihojske kisline na TLR-2 prek modulacije gram-pozitivnih bakterij, kar aktivira MyD88-odvisno signalizacijo NF-κB in sprošča TNF- in IL{{ 9}}. Poleg tega diklofenak znatno zmanjša Lactobacillus in zmanjša izražanje okludina, kar poslabša zaščitni učinek črevesne pregrade (Liu et al. 2014, Colucci et al. 2018). Indometacin spodbuja z zdravili povzročen enterokolitis tako, da inducira prekomerno rast gram-negativnih bakterij, spodbuja vezavo LPS na TLR4 za aktiviranje nod-like receptor protein 3 (NLRP3), kar vodi do sproščanja vnetnih citokinov, kot sta TNF- in IL{{19} } in indukcijo infiltracije nevtrofilcev (Teran-Ventura et al. 2014, Higashimori et al. 2016). Maseda idr. (2019) so ugotovili, da lahko indometacin povzroči povečanje Bacteroides, Akkermansia in Parasutterella ter zmanjšanje Turicibacter in Porphyromonadaceae, kar je oslabilo kolonizacijsko odpornost proti patogenim bakterijam, kot je C. difficile, in s tem poslabšalo neravnovesje v črevesni homeostazi. Z induciranjem zmanjšanja Clostridiales lahko indometacin povzroči zmanjšano izločanje maslene kisline, fekalnega mucina in ravni IgA, kar posledično poslabša funkcijo črevesne pregrade (Kawashima et al. 2020). Te SCFA, kot sta ocetna kislina in maslena kislina, so verjetno nastale v postopku reda Clostridiales kot dobre bakterije v črevesju, ki razgrajujejo na prebavo odporne saharide. Poleg tega lahko indometacin povzroči čezmerno razmnoževanje enterokokov, ki izločajo - glukuronidazo (GUS) in tako spodbujajo proces jetrno modificiranih metabolitov indometacina, povečujejo izpostavljenost zdravilu v črevesni sluznici in poslabšajo vnetne poškodbe (Mayo et al. 2016, Wang et al. sod. 2021b).

MMF

Kot imunosupresivno zdravilo se MMF pogosto uporablja pri presaditvah kostnega mozga in trdnih organov ter različnih avtoimunskih boleznih (Farooqi et al. 2020). Podatki kažejo, da lahko bolniki na MMF kažejo zaprtje (38 %), drisko (45 %) in kolitis (9 %) (Farooqi et al. 2020). Čeprav osnovni mehanizmi niso pojasnjeni, so študije pokazale, da enterotoksičnost MMF zahteva črevesno mikrobioto, da jo sproži in vzdržuje (Flannigan et al. 2018). MMF povzroči zmanjšanje številčnosti Bacteroidetes in Firmicutes (Jardou et al. 2021), kar posledično zmanjša proizvodnjo SCFA, zmanjša zaviralni učinek na HDACs, poveča izražanje IL-6 in IL{{8 }} v lokalnih makrofagih in DC spodbuja vnetne procese in poškodbe tkiva, kar povzroča zaplete, kot so izguba teže, driska in kolitis (Flannigan et al. 2018, Hosseinkhani et al. 2021). Poleg tega je MMF lahko vključen v obogatitev genov za biosintezo LPS (Flannigan et al. 2018). Zvišane ravni LPS v črevesju ne samo aktivirajo TLR4 za izboljšanje aktivacije signalne poti NF-κB in spodbujajo izločanje TNF- in IL-1 (O'Mahony et al. 2022), ampak tudi prekinejo tesne stike ali povečajo prepustnost črevesnega epitelija , kar ogroža delovanje sluznice (Justino et al. 2020). Taylor et al. (2019) so ugotovili, da je MMF selektivno spodbujal obogatitev bakterij, ki izražajo gen GUS, v črevesju miši (Zhang et al. 2021). Nasprotno pa GUS regenerira mikofenolno kislino (MPA) s cepitvijo presnovka MMF mikofenolne kisline glukuronid (MPAG), s čimer podaljša razpolovno dobo MPA in poveča izpostavljenost MPA v črevesju (Jia et al. 2018, Baghai Arassi et al. 2020 ). MPA lahko zavira absorpcijo črevesne tekočine, prekine replikacijo epitelijskih celic in lahko celo oslabi splošno funkcijo črevesne pregrade z motenjem funkcije tesnega stika in induciranjem masivne celične apoptoze, s čimer povzroči vnetje črevesja (Bentata 2020).

Zaviralec protonske črpalke (PPI)

Varnost zaviralcev protonske črpalke, ki se običajno uporabljajo za zdravljenje motenj, povezanih z želodčno kislino, je bila nedavno postavljena pod vprašaj. Kljub temu, da se uporabljajo za lajšanje gastrointestinalnih stranskih učinkov, ki jih povzročajo nesteroidna protivnetna zdravila, je bilo ugotovljeno, da IPČ poslabšajo črevesne poškodbe, ki jih povzročajo nesteroidna protivnetna zdravila (Grattagliano et al. 2018). Domneva se, da je to povezano z zmanjšanjem proizvodnje metabolitov indola zaradi zmanjšane številčnosti Lactobacillus johnsonii, ki ga povzroča PPI, s čimer se zmanjša izločanje IL-22 in protimikrobnih peptidov (Nadatani et al. 2019, Hosseinkhani et al. 2021). Poleg tega je študija Yuji et al. ugotovili, da lahko kronična uporaba IPČ spodbuja prekomerno rast bakterij v tankem črevesu (SIBO) (Naito et al. 2018). Zaviralni učinek IPČ na izločanje želodčne kisline povzroči izgubo obrambne bariere želodčne kisline, kar med drugim omogoča čezmerno rast Streptococcus, Escherichia coli in Klebsiella. To pa spodbuja povišane ravni bakterijskih komponent in metabolitov, kot so PGN, flagelin in amoniak (Bruno et al. 2019). PGN uporablja nukleotidno vezavno oligomerizacijsko domeno (NOD) za aktiviranje poti NF-κB, MAPK in kaspaze-1, povečanje izražanja IL-1, TNF-, IL-6, IL -12p40 in IL-8 ter spodbujajo imunsko pridobivanje celic, kot so DC, nevtrofilci in monociti, ter spodbujajo vnetni proces (Potrykus et al. 2021). Povečan flagellin prekomerno aktivira TLR5 in inducira ekspresijo vnetnih mediatorjev, kot sta MCP-1 in granulocitne kolonije stimulirajoči faktor (G-CSF), kar nato povzroči vnetno škodo (Hajam et al. 2017, Potrykus et al. 2021). Zgornji učinki skupaj vodijo do razvoja simptomov, kot so izguba teže, driska in malabsorpcija (Rizzatti et al. 2017).

Študija je tudi pokazala, da so bolniki, ki so dolgotrajno jemali IPČ, izpostavljeni povečanemu tveganju za okužbo s patogenimi bakterijami, kot sta C. difficile in diaroična E. coli (Bruno et al. 2019), pri katerih ima črevesna mikrobiota pomembno vlogo (Imhann et al. 2016). Domneva se, da je povezan z zmanjšanjem SCFA in povečanjem LPS, ki ga povzroča širjenje proteobakterij, ki ga povzroča PPI, kar posledično povzroči izločanje citokinov, kot sta TNF- in IL-1, kar vodi v nastanek in vzdrževanje vnetnega okolja (Rizzatti et al. 2017). Poleg tega proliferacija aerotolerantnih anaerobov moti epitelijsko hipoksijo in moti signalizacijo HIF skupaj s TNF- in IL-1, kar vodi do zmanjšane proizvodnje sluzi in disfunkcije pregrade ter moti črevesno homeostazo (Yoon in Yoon 2018, Malkov et al. 2021). Poleg tega je študija Wautersa et al. (2021) so ugotovili povezavo med povečanjem Streptococcus, ki ga povzroča dolgotrajno zdravljenje z zaviralci protonske črpalke, in infiltracijo eozinofilcev v dvanajstniku, ki je dodatno povzročila dispepsijo in druge škodljive učinke.

Druga zdravila

Poleg zgoraj navedenih zdravil lahko mnoga druga zdravila povzročijo enteritis, ki ga povzročajo zdravila. Ciklofosfamid lahko modulira spremembe v črevesni mikrobioti, znatno zmanjša ravni SCFA, spodbuja množično proizvodnjo reaktivnih kisikovih vrst v epitelijskih celicah (Yang et al. 2016) in zniža nivoje mRNA CLDN1 in zonula occludens-1 (ZO{ {4}}) (Kong et al. 2020), ki lahko poslabša delovanje črevesne pregrade. Z irinotekanom povzročene motnje črevesne mikrobiote so povzročile oslabljeno proizvodnjo BA in SCFA (Yue et al. 2021), kar je zmanjšalo izražanje CLDN1 (Wang et al. 2019c), zaviralo proliferacijo in diferenciacijo črevesnih izvornih celic (Lee et al. 2018), in povzročil, da je proizvodnja H2S poškodovala epitelijsko pregrado (Lam et al. 2015). Menezes-Garcia et al. (2020) je dokazal, da 5-fluorouracil sproži vnetje črevesne sluznice s pospeševanjem širjenja in kolonizacije Enterobacteriaceae, kar poveča ravni LPS za aktiviranje TLR4, uravnavanje ekspresije mRNA TNF in induciranje rekrutiranja levkocitov (Zhao et al. 2022). Poleg tega lahko Enterobacteriaceae modulirajo bazalne ravni kortikosterona v obtoku, da poslabšajo gostiteljev odziv na vnetne dražljaje (Menezes-Garcia et al. 2020). Spremembe v regulaciji črevesne mikrobiote imunskih odzivov, ki jih povzročajo pogosto uporabljena zdravila, so povzete, kot sledi (tabela 1).

Modulacija črevesne mikrobiote na črevesno imunost pri enteritisu, ki ga povzroča zdravilo

Vloga črevesne mikrobiote in črevesne imunosti pri razvoju z zdravili povzročenega enteritisa je nedvomna in daje nove ideje za diagnostična orodja in terapevtske pristope z zdravili povzročenega enteritisa, ki so še vedno pomanjkljivi.

Diagnostični potencial

Kot nastajajoči biomarker bakterijski zunajcelični vezikli (BEV) vsebujejo s patogeni povezane molekularne vzorce, kot sta PGN in LPS (Stott et al. 2021), ki so lahko vključeni v razvoj številnih bolezni z vplivanjem na imunsko signalizacijo gostitelja (Yang et al. 2022). Raziskovalci so na podlagi metagenomskih in metabolomskih analiz ugotovili, da je mogoče z BEV oceniti stanje črevesne mikrobiote in stopnjo s tem povezanega izločanja presnovkov in tako posredno oceniti imunsko funkcijo organizma (Kim et al. 2020). Študija Tulkensa et al. (2020) so ugotovili, da je bila gostota BEV v plazmi višja pri bolnikih z enteritisom v primerjavi z zdravimi osebami, kar odraža močnejšo aktivnost LPS, in je bila povezana z uravnanim izražanjem vnetnih mediatorjev, kot so IL-6, IL-8 in MCP-1. Tako ima BEV potencial kot diagnostično in ocenjevalno orodje za enteritis, ki ga povzročajo zdravila.

Terapevtski pristopi

Presaditev mikrobiote se lahko uporablja za optimizacijo sestave in delovanja kolonij s prenosom črevesne mikrobiote od zdravih darovalcev, ponovno vzpostavitvijo homeostaze pacientove črevesne mikrobiote in s tem ublažitvijo imunske disregulacije in izboljšanjem simptomov (Nishida et al. 2018, Vaughn et al. 2019) . Presaditev fekalne mikrobiote (FMT) lahko ublaži povečano ekspresijo IL-1 in TNF, ki jo povzroči signalna pot TLRs/MyD88/NF-κB 5-fluorouracila in oksaliplatina, ter ublaži simptome, kot je driska (Chang et. drugi 2020). FMT lahko tudi poveča celovitost epitelijske pregrade z obnovitvijo ravni SCFA in spodbujanjem izražanja tesnih stikov (Geirnaert et al. 2017). Xie et al. (2021) so pokazali, da je presaditev mikrobiote tankega črevesa povzročila znatno povečanje Lactobacillus spp. v primerjavi z nezdravljenimi mišmi, kar je povzročilo zmanjšanje IFN-, TNF- in IL-1 ter znatno povečanje IL-4. Zato se pričakuje, da bo presaditev mikrobiote ena od varnih možnosti za učinkovito ozdravitev z zdravili povzročenega enteritisa, dokler ne bodo pridobljeni nadaljnji zanesljivi dokazi. Probiotiki so živi mikroorganizmi, ki blagodejno vplivajo na gostitelja z moduliranjem črevesne flore in lajšanjem motenj črevesne mikrobiote (Nishida et al. 2018). Chang et al. (2018) so pokazali, da Lactobacillus caseivariate rhamnosus ni samo obrnil motenj črevesne mikrobiote, ampak tudi zaviral aktivnost NF-κB, s čimer je zmanjšal z zdravili povzročeno regulacijo TNF- in IL-6. Lactobacillus casei in Lactobacillus paracasei zavirata čezmerno proizvodnjo reaktivnih kisikovih vrst in proinflamatornih citokinov s strani makrofagov, s čimer povečata črevesno protimikrobno aktivnost in krepita črevesno epitelijsko pregrado (Monteros et al. 2021). Kombinacija Bifidobacterium longum in laktoferina je zavirala črevesno vnetje z modulacijo poti TLRs/NF-κB (Fornai et al. 2020a, Fornai et al. 2020b). Če povzamemo, bodo probiotiki tudi vroča točka pri zdravljenju z zdravili povzročenega enteritisa.

Med raziskovanjem so raziskovalci odkrili, da lahko zeliščni izvlečki igrajo vlogo tudi pri enteritisu, ki ga povzročajo zdravila, tako da spreminjajo črevesno floro. Qu et al. (2021) so ugotovili, da je fermentirani ginseng zmanjšal ravni izražanja TLR4 in NF-κB z obnavljanjem številčnosti črevesne flore za ublažitev simptomov kolitisa pri podganah z drisko, povezano z antibiotiki. Polisaharidi Schisandre chinensis inducirajo povečanje Blautia in Lachnospiraceae ter zmanjšanje Erysipelatoclostridium in Ruminococcus, spodbujajo izločanje SCFA, ki nato zavira izločanje IL-8 in TNF-, posredovano s potjo NF-κB, in ublaži simptomi z antibiotiki povzročenega enteritisa (Qi et al. 2019). Skupni flavonoidi Glycyrrhiza uralensis so ublažili z irinotekanom povzročeno izgubo teže in skrajšanje debelega črevesa z modulacijo črevesne flore in znižanjem ravni izražanja TNF-, IL-1 in IL-6 (Yue et al. 2021) . Zato se pričakuje, da bo uporaba zeliščne medicine prihodnja usmeritev zdravljenja z zdravili povzročenega enterokolitisa. Čeprav je bilo zgoraj porabljenega veliko prostora za opis indukcije črevesnega vnetja z zdravili, ni zanikati, da so nekatera zdravila lahko del strategije zdravljenja. Raziskovalci so ugotovili, da stahioza spodbuja proliferacijo Lactobacillus in Akkermansia, kar posledično povzroči zmanjšanje IL-6, IL-10, IL-17a in TNF-, kar izboljša črevesno vnetje ( On et al. 2020b). Vezava vitamina D na receptorje za vitamin D v debelem črevesu poveča številčnost koristnih bakterij in zavira z bakterijami stimulirano aktivnost NF-κB, kar zmanjša črevesno vnetje (Battistini et al. 2020).

Prehrana lahko nadzoruje tudi črevesno floro za uravnavanje črevesnega vnetja. Sredozemska prehrana uravnava nastajanje metabolitov, kot so SCFA in SBA, s povečanjem številčnosti Faecalibacterium prausnitzii in Eubacterium, nato pa spodbuja raven protivnetnega faktorja IL-10 in raven provnetnih dejavnikov, kot je C-reaktivni beljakovine, IL-2 in IL-17 se zmanjšajo (Ghosh et al. 2020). Skratka, raziskovalci potrebujejo nadaljnje raziskovanje in posploševanje, da zagotovijo nove strategije za klinično uporabo (tabela 2).

Tabela 1. Motnje v črevesni mikrobioti in ustrezne spremembe v imunskem odzivu, ki jih povzročajo pogosto uporabljena zdravila.

Tabela 1. Nadaljevanje

Tabela 2. Terapevtski pristopi za z zdravili povzročen enteritis z moduliranjem imunskega odziva z uravnavanjem črevesne mikrobiote

Sklepi in perspektive

Zdravila prispevajo k razvoju enteritisa tako, da povzročijo motnje v črevesni mikrobioti in presnovkih, povzročijo izločanje proinflamatornih mediatorjev, infiltracijo vnetnih celic in poškodbo črevesne pregrade. Raziskave še naprej izboljšujejo naše razumevanje bolezni ter zagotavljajo nove diagnostične in terapevtske strategije. Kljub temu ostaja veliko zelo pomembnih, a nerešenih vprašanj: treba je še razjasniti številne mehanizme v procesu imunske disregulacije, ki jo povzročajo motnje črevesne flore in metabolitov, ki jih povzročajo zdravila. Glede na razlike v imunskem sistemu bo razvoj humaniziranih modelov za nadomestitev živalskih modelov z omejenimi osnovnimi raziskavami prispeval k napredku na tem področju (Yoo et al. 2020). Personalizirani biomarkerji črevesne flore, ki temeljijo na specifičnosti, lahko pomagajo identificirati ogrožene posameznike in tako vodijo klinično uporabo zdravil. Na primer, vrsto in odmerek zdravil je mogoče določiti na podlagi pacientove tolerance na izpostavljenost zdravilu, namesto splošnega upoštevanja kliničnih smernic in povprečnih razponov v populaciji. Poleg tega lahko ocena občutljivosti na probiotike pomaga tudi pri prilagajanju individualiziranih režimov zdravljenja in izboljšanju učinkovitosti implantacije. Skratka, raziskave črevesne mikrobiote in metabolitov v črevesni imunosti veliko obetajo pri enteritisu, ki ga povzročajo zdravila. Vendar pa obstoječe študije še vedno ne izpolnjujejo kliničnih potreb in še vedno so potrebne nadaljnje raziskave.

Reference

Abt MC, Buffie CG, Susac B et al. Aktivacija TLR-7 poveča odpornost proti kolonizaciji, ki jo posreduje IL-22-, proti enterokoku, odpornemu na vankomicin. Sci Transl Med 2016; 8: 327ra25.

Alexeev EE, Lanis JM, Kao DJ et al. Indolni metaboliti, pridobljeni iz mikrobiote, spodbujajo človeško in mišjo črevesno homeostazo z uravnavanjem receptorjev za interlevkin-10. Am J Pathol 2018; 188: 1183–94.

Andremont A, Cervesi J, Bandinelli PA et al. Zaščitite in popravite črevesno mikrobioto pred z antibiotiki povzročeno disbiozo: najsodobnejše. Odkritje drog danes 2021; 26: 2159–63.

Aoki R, Aoki-Yoshida A, Suzuki C et al. Indol-3-piruvična kislina, aktivator arilnega ogljikovodikovega receptorja, zavira eksperimentalni kolitis pri miših. J Immunol 2018; 201: 3683–93.

Arnolds KL, Yamada E, Neff CP, et al. Motnje genov, ki kodirajo domnevne zwitterionske kapsularne polisaharide različnih črevesnih Bacteroides, zmanjšajo indukcijo gostiteljskih protivnetnih dejavnikov. Microb Ecol 2022. https://doi.org/10.1007/s00248-022-02037-1. Epub pred tiskom. PMID: 35596750.

Baghai Arassi M, Zeller G, Karcher N et al. Črevesni mikrobiom pri presaditvi trdnih organov. Pediatr Transplant 2020; 24: e13866.

Battistini C, Ballan R, Herkenhoff ME et al. Vitamin D modulira črevesno mikrobioto pri vnetnih črevesnih boleznih. Int J Mol Sci 2020; 22: 362.

Bentata Y. Mikofenolat: najnovejša sodobna in močna imunosupresivna zdravila pri presaditvi ledvic pri odraslih: kaj moramo vedeti o njih? Organi Artif 2020; 44: 561–76.

Biagioli M, Carino A, Cipriani S et al. Receptor žolčne kisline GPBAR1 uravnava fenotip M1/M2 črevesnih makrofagov in aktivacija GPBAR1 rešuje miši pred mišjim kolitisom. J Immunol 2017; 199: 718–33.

Brechmann T, Gunther K, Neid M et al. Sprožilci histološko sumljivega kolitisa, povzročenega z zdravili. Svetovni J Gastroenterol 2019; 25: 967–79.

Bruno G, Zaccari P, Rocco G et al. Zaviralci protonske črpalke in disbioza: trenutno znanje in vidiki, ki jih je treba pojasniti. Svetovni J Gastroenterol 2019; 25: 2706–19.

Byndloss MX, Olsan EE, Rivera-Chavez F et al. Mikrobiota aktivirana signalizacija PPAR-gama zavira disbiotično širjenje Enterobacteriaceae. Znanost 2017; 357: 570–5.

Campbell C, McKenney PT, Konstantinovsky D, et al. Bakterijski metabolizem žolčnih kislin spodbuja nastajanje perifernih regulatornih celic T. Narava 2020; 581: 475–9.

Cervantes-Barragan L, Chai JN, Tianero MD et al. Lactobacillus reuteri inducira črevesne intraepitelijske celice CD4(+)CD8alphaalpha(+) T. Znanost 2017; 357: 806–10.

Chandrasekaran R, Lacy DB. Vloga toksinov pri okužbi s Clostridium difficile. FEMS Microbiol Rev 2017; 41: 723–50.

Chang CW, Lee HC, Li LH et al. Presaditev fekalne mikrobiote preprečuje črevesno poškodbo, povečano regulacijo toll-like receptorjev in 5- toksičnost, ki jo povzroči 5- fluorouracil/oksaliplatin, pri raku debelega črevesa in danke. Int J Mol Sci 2020; 21: 386.

Chang CW, Liu CY, Lee HC, et al. Probiotik Lactobacillus casei sorte rhamnosus preventivno ublaži s 5-fluorouracilom/oksaliplatinom povzročeno črevesno poškodbo v singenskem modelu kolorektalnega raka. Front Microbiol 2018; 9: 983.

Chao G, Ye F, Yuan Y, et al. Berberin blaži poškodbe črevesja, ki jih povzročajo nesteroidna protivnetna zdravila, s popravljanjem enteričnega živčnega sistema. Fundam Clin Pharmacol 2020; 34: 238–48.

Chen PH, Anderson L, Zhang K et al. Eozinofilni gastritis/gastroenteritis. Curr Gastroenterol Rep 2021; 23:13.

Cho M, Bu Y, Park JW et al. Učinkovitost komplementarne medicine pri poškodbah tankega črevesa, ki jih povzročajo nesteroidna protivnetna zdravila: narativni pregled. Medicina (Baltimore) 2021; 100: e28005.

Colucci R, Pellegrini C, Fornai M et al. Patofiziologija črevesnih lezij, povezanih z NSAID, pri podganah: luminalne bakterije in vnetje sluznice kot cilji za preprečevanje. Front Pharmacol 2018; 9: 1340.

Di lorenzo F, Pither MD, Martufi M et al. Seznanjanje strukture LPS Bacteroides vulgatus z njegovimi imunomodulatornimi učinki na človeške celične modele.ACS Cent Sci 2020;6:1602–16.

Di Tommaso N, Gasbarrini A, Ponziani FR. Črevesna pregrada pri zdravju in boleznih ljudi. Int J Environ Res Javno zdravje 2021;18:12836.

Ding L, Yang L, Wang Z et al. Jedrski receptor žolčne kisline FXR in bolezni prebavnega sistema. Acta Pharm Sin B 2015; 5: 135–44.

Dupraz L, Magniez A, Rolhion N et al. Kratkoverižne maščobne kisline, pridobljene iz črevesne mikrobiote, uravnavajo proizvodnjo IL-17 s celicami gama delta T miši in človeka. Cell Rep 2021; 36: 109332.

Farooqi R, Kamal A, Burke C. Kolitis, povzročen z mikofenolatom: poročilo o primeru z osredotočenim pregledom literature. Cureus 2020; 12: e6774.

Flannigan KL, Taylor MR, Pereira SK et al. Za gastrointestinalno toksičnost imunosupresiva mofetilmikofenolata je potrebna nedotaknjena mikrobiota. J Heart Lung Transplant 2018; 37: 1047–59.

Fornai M, Colucci R, Pellegrini C et al. Vloga proteinazno aktiviranih receptorjev 1 in 2 pri enteropatiji z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili. Pharmacol Rep 2020a; 72: 1347–57.

Fornai M, Pellegrini C, Benvenuti L et al. Zaščitni učinki kombinacije bifidobacterium longum plus laktoferin proti enteropatiji, ki jo povzroča NSAID. Prehrana 2020b;70:110583.

Frieri M, Kumar K, Boutin A. Odpornost na antibiotike. J Infect Public Health 2017; 10: 369–78.

Gasaly N, De Vos P, Hermoso MA. Vpliv bakterijskih metabolitov na funkcijo črevesne pregrade in imunost gostitelja: poudarek na bakterijski presnovi in ​​njen pomen za vnetje črevesja. Front Immunol 2021; 12: 658354.

Geirnaert A, Calatayud M, Grootaert C et al. Bakterije, ki proizvajajo butirat, in vitro dopolnjene z mikrobioto bolnikov s Crohnovo boleznijo, so povečale proizvodnjo butirata in okrepile celovitost črevesne epitelne pregrade. Sci Rep 2017; 7: 11450.

Ghosh TS, Rampelli S, Jeffery IB, et al. Intervencija sredozemske prehrane spreminja črevesni mikrobiom pri starejših ljudeh, zmanjšuje šibkost in izboljšuje zdravstveno stanje: 1-letna dietna intervencija NU-AGE v petih evropskih državah. Gut 2020; 69: 1218–28.

Grattagliano I, Ubaldi E, Portincasa P. Enterokolitis, povzročen z zdravili: preprečevanje in obvladovanje v primarni oskrbi. J Dig Dis 2018; 19: 127–35.

Guo Q, Goldenberg JZ, Humphrey C, et al. Probiotiki za preprečevanje pediatrične driske, povezane z antibiotiki. Cochrane Database Syst Rev 2019; 4: CD004827. Hajam IA, Dar PA, Shahnawaz I et al. Bakterijski flagelin, močno imunomodulatorno sredstvo. Exp Mol Med 2017; 49: e373.

Hamdeh S, Micic D, Hanauer S. Z drogami povzročen kolitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2021a; 19: 1759–79.

Hamdeh S, Micic D, Hanauer S. Pregledni članek: z zdravili povzročena poškodba tankega črevesa. Aliment Pharmacol Ther 2021b; 54: 1370–88.

Hang S, Paik D, Yao L et al. Presnovki žolčne kisline nadzorujejo diferenciacijo celic TH17 in Treg. Narava 2019; 576: 143–8.

Hara A, Ota K, Takeuchi T, et al. Dvojna antiagregacijska terapija ne vpliva na incidenco z nizkimi odmerki aspirina povzročene poškodbe sluznice tankega črevesa pri bolnikih po perkutanem koronarnem posegu zaradi koronarne stenoze: multicentrična presečna študija. J Clin Biochem Nutr 2018; 63: 224–9.

He J, Zhang P, Shen L, et al. Kratkoverižne maščobne kisline in njihova povezanost s signalnimi potmi pri vnetju, presnovi glukoze in lipidov. Int J Mol Sci 2020a;21:6356.

He L, Zhang F, Jian Z et al. Stahioza modulira črevesno mikrobioto in lajša akutni kolitis, ki ga povzroča natrijev dekstran sulfat pri miših. Saudi J Gastroenterol 2020b; 26: 153–9.

Higashimori A, Watanabe T, Nadatani Y et al. Mehanizmi aktivacije inflamasoma NLRP3 in njegova vloga pri enteropatiji, ki jo povzroča NSAID. Mucosal Immunol 2016; 9: 659–68. Hosseinkhani F, Heinken A, Thiele I et al. Prispevek metabolitov črevesnih bakterij v človeški imunski signalni poti nenalezljivih bolezni. Črevesni mikrobi 2021; 13: 1–22.

Hu J, Wang C, Huang X et al. Sekundarne žolčne kisline, posredovane s črevesno mikrobioto, uravnavajo dendritične celice za zmanjšanje avtoimunskega uveitisa s signalizacijo TGR5. Cell Rep 2021;36:109726.

Imhann F, Bonder MJ, Vich Vila A et al. Zaviralci protonske črpalke vplivajo na črevesni mikrobiom. Gut 2016; 65: 740–8.

Jardou M, provost Q, Brossier C et al. Sprememba mikrobioma črevesja pri enteropatiji, ki jo povzroča mikofenolat: vpliv na profil kratkoverižnih maščobnih kislin v mišjem modelu. BMC Pharmacol Toxicol 2021; 22:66.