Vloga vnetja pri diabetični ledvični bolezni

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Su Woong Jung in Ju-Young Moon, et al

Diabetična ledvična bolezen (DKD) je že več kot 20 let glavni vzrok kronične ledvične bolezni. Kljub temu se v teh dveh desetletjih klinični pristop k temu stanju ni bistveno izboljšal, razen dajanja sredstev za zniževanje glukoze, zaviralcev sistema renin-angiotenzin-aldosteron za nadzor krvnega tlaka in sredstev za zniževanje lipidov. Delež sladkornih bolnikov, pri katerih se razvije DKD in napreduje v končno odpoved ledvic, je ostal skoraj enak. To neizpolnjeno potrebo po zdravljenju DKD povzroča kompleksna patofiziologija diabetične ledvične bolezni in težava pri prenosu zdravljenja s klopi na posteljo, kar dodatno prispeva k vedno večjemu argumentu, da DKD ni homogena bolezen. Da bi bolje zajeli celoten spekter DKD v našem načrtovanju režimov zdravljenja, potrebujemo izboljšana diagnostična orodja, ki lahko bolje razlikujejo podskupine v stanju. Na primer, DKD se običajno uvršča v široko kategorijo nevnetne ledvične bolezni. Vendar študije analize transkriptoma na celotnem genomu dosledno kažejo na aktivacijo vnetne signalne poti pri DKD. Ta pregled bo uporabil podatke o ljudeh pri razpravi o potencialu za ponovno opredelitev vloge vnetja pri DKD. Komentiramo tudi terapevtski potencial tarčnega protivnetnega zdravljenja diabetične ledvične bolezni.

Ključne besede:Diabetične nefropatije; Patogeneza; Vnetje

zmajeva zelišča cistancheza Diabetične nefropatije

UVOD

Število zdravil za imunoonkologijo (IO) v razvoju je leta 2020 naraslo na 4720, kar je 22-odstotno povečanje v primerjavi s 3876 leta 2019 in 233-odstotno povečanje v primerjavi s številkami iz leta 2017 [1]. Presenetljivo je tudi število tarč bolezni v načrtu poskočilo z 265 leta 2017 na 504 leta 2020. Ta kvantni preskok pri zdravilih za IO je posledica napredka v histološki analizi. V zadnjem desetletju so raziskovalci uspeli pridobiti potrebno količino podatkov iz vzorcev tumorjev in normalnega sosednjega tkiva med operacijami raka, da bi lahko zdaj v veliki meri nadaljevali z analizo multi-omike. Za bolezen specifična ekspresija IO ciljev tudi znotraj iste vrste raka je zdaj postala vidna zahvaljujoč tej tehniki, ki lahko posledično utre pot za resnično personalizirano onkološko terapijo.

Klinične ugotovitve, kot sta ocenjena hitrost glomerulne filtracije (eGFR) in izločanje albumina z urinom (UAE), se lahko uporabijo za diagnosticiranje diabetične ledvične bolezni (DKD) pri bolnikih s sladkorno boleznijo brez biopsije ledvic [2-5]. Ti klinični indikatorji za DKD so v pomoč pri prepoznavanju DKD; vendar ima omejitve. Biopsija ledvic lahko izboljša diagnozo, vendar obstoječa klasifikacija diabetične nefropatije zagotavlja le lestvico resnosti poškodbe organa ledvice [6], ne pa indikacije različnih mehanizmov, vključenih v patogenezo DKD. To je razlog, da so naše razumevanje in možnosti zdravljenja DKD omejene, DKD pa je glavni razlog za nadomestno ledvično zdravljenje [7-10].

Raznolike patofiziološke poti DKD aktivirajo širok spekter intracelularnih signalnih in transkripcijskih faktorjev, kot so jedrski faktor kapa-B (NF-κB), signalni pretvorniki Janus kinaze in aktivatorji transkripcije (JAK/STAT) ter mitogen-aktivirana kinaza (MAPK) ). Kateri in kako ti patofiziološki dejavniki vključujejo napredovanje DKD na kateri točki v zaporedju dogodkov, ostaja nejasno. Čeprav DKD izhaja iz presnovnih motenj, patofiziološko značilnost DKD pri bolnikih s sladkorno boleznijo spremlja kronično in sterilno vnetje, kot je opazovanje pomembne infiltracije vnetnih celic v rezultatih biopsije ledvic. Vnetje se še naprej predstavlja kot pomemben patofiziološki dejavnik, ki ga je treba preučiti glede njegovega potenciala vzročnega dejavnika, ne le nepomembnega stranskega produkta. V tem pregledu bomo razpravljali o vlogi vnetja pri začetku in napredovanju DKD pri ljudeh. Komentiramo tudi ciljne terapevtske potencialeproti-vnetnaterapijo pri DKD.

VLOGA VNETJA V PATOFIZIOLOGIJI DKD

Patogeneza DKD je zapletena in več poti vključuje več let pred klinično diagnozo DKD. Provnetni in profibrotični procesi med razvojem in napredovanjem DKD so posledica presnovnih sprememb, hiperfiltracije, reaktivnega oksidativnega stresa (ROS), imunske in vnetne aktivacije ter kasnejše fibroze [11-15]. DKD je običajno razvrščena kot nevnetna glomerularna bolezen; vendar študije analize transkriptoma na celotnem genomu dosledno kažejo na močno prisotnost vnetnih signalnih poti [16]. Te dokaze podpirajo nedavni rezultati sekvenciranja enojedrne RNK z vzorci biopsije ledvic bolnika s sladkorno boleznijo tipa 2 (T2D). Diabetične ledvice so imele približno 7-- do 8--kratno povečanje levkocitov v primerjavi s kontrolnimi skupinami in skupno 347 imunskih celic je sestavljalo 49 odstotkov celic T, 21 odstotkov celic B, 23 odstotkov monocitov in 7 odstotkov plazemske celice. Ekspresija TNFRSF21 je bila povečana v podskupini infiltriranih diabetičnih CD14 plus monocitov, interlevkin 1 receptor tipa 1 (IL1R1) je bil povečan v CD16 plus monocitih, celice, ki predstavljajo antigen, in interlevkin 18 receptor 1 (IL18R1) pa so bili povečani v CD4 plus in CD8 plus celice T [17]. Zaviralci natrijevega glukoznega kottransporterja 2 (SGLT2) in inkretinske terapije, vključno z agonisti receptorjev glukagonu podobnega peptida 1 (GLP-1R) in zaviralci dipeptidil peptidaze 4 (DPP4), prav tako ne delujejo samo tako, da znižajo raven glukoze, temveč tudi z blokiranjem mehanizma poškodbe ledvic, povezanega z aktivacijo prirojenih imunskih celic in vnetnim odzivom [18-21]. Da bi bolje razumeli vlogo vnetja v patofiziologiji DKD, pristopimo k imunski aktivaciji pri bolnikih z DKD, vključno s prirojenimi in adaptivnimi imunskimi odzivi. Razpravljamo tudi o vnetnem odzivu pri DKD iz študij na ljudeh (slika 1).

Slika 1. Aktivacija vnetja pri diabetični bolezni ledvic. Aktivacija vnetja pri diabetični ledvični bolezni. Različni vnetni dejavniki, kot so receptor za prepoznavanje vzorcev (PRR), vnetni citokini, kemokini, prirojene imunske celice, poti komplementa in prilagodljive imunske celice, so povezani z aktiviranjem imunskih in vnetnih odzivov pri diabetični bolezni ledvic. ATP, adenozin trifosfat; AGE, končni produkt napredne glikacije; CSF-1, kolonije stimulirajoči faktor-1; TLR, Toll-like receptor; NLRP, oligomerizacijska domena, ki veže nukleotide, vsebuje ponovitev, bogato z levcinom, in domeno pirina; IL, interlevkin; TNF-, faktor tumorske nekroze; IFN-, interferon-; TGF- , transformacijski rastni faktor- ; EC, endotelna celica; TEC, tubularna epitelna celica; CCL, kemokinski ligand motiva CC; CX3CL1, CX3-C motiv kemokin 1; eGFR, ocenjena hitrost glomerulne filtracije.

Receptorji za prepoznavanje vzorcev

Toll podobni receptorji

Membranski Toll-podobni receptorji (TLR) in citoplazmatski Nod-podobni receptorji (NLR) sta dva glavna senzorja imunskih celic, ki imata ključno vlogo pri sprožanju prirojenega imunskega odziva z zaznavanjem s patogeni povezanih molekularnih vzorcev (PAMP) in s poškodbami povezanih molekularni vzorci (DAMP). TLR se izražajo v različnih imunskih celicah, kot so makrofagi, dendritične celice, celice T, celice B in naravne celice ubijalke. TLR se izraža tudi na neimunskih celicah, vključno z epitelijskimi celicami ledvičnih tubulov, endotelnimi celicami, podociti in mezangialnimi celicami [22]. TLR1, 2, 4, 5 in 6 se nahajajo na celični površini in zaznavajo PAMP in DAMP, kot so bakterijski lipopolisaharid, lipopeptidi, flagelin, bakterijska DNA, dvoverižna RNA in proteini box 1 z visoko mobilnostjo [23]. Ko se sprožijo, TLR signalizirajo prek kinaz 1 in 4, povezanih z receptorjem MyD88/interlevkin (IL), ki aktivirajo MAPK, NF-κB in regulacijske dejavnike interferona. Pri bolnikih z DKD so poročali, da TLR2 in TLR4 prispevata k vnetni patogenezi. Sistemski monociti imajo višje ravni izražanja TLR2 in TLR4 pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 (T1D) in T2D, ti izrazi TLR pa so v pozitivni korelaciji s hemoglobinom A1C in ravnmi inzulinske rezistence [24-26]. Ledvični tubularni TLR4 je čezmerno izražen in povezan z infiltracijo intersticijskih makrofagov pri bolnikih s T2D [27]. Ta tubularna ekspresija TLR4 je negativno povezana z delovanjem ledvic. Glomerularni TLR4 je povečan pri bolnikih s T2D z ZAE ali očitno DKD in ima prognostično vrednost pri napredovanju kronične ledvične bolezni (CKD) [28].

kaj je cistanche

Nod-like receptorji

NLR se izražajo v citoplazmi in zaznavajo intracelularne PAMP in DAMP. NLR, vključno z oligomerizacijsko domeno, ki veže nukleotide, z levcinom bogato ponavljajočo se domeno in domeno 1, ki vsebuje pirin (NLRP1), NLRP3, NLRP6, NLRP12 in NLRC4 (C za CARD, domeno za aktivacijo kaspaze in rekrutacijo), oligomerizirajo in tvorijo inflammasomski kompleksi z adapterskim proteinom ASC (z apoptozo povezan pegasti protein, ki vsebuje rekrutacijsko domeno, ki aktivira kaspazo) in efektorskim proteinom, pro-kaspazo 1. Ti sprožijo vnetne kaskade, ki vodijo do aktivacije kaspaze 1 in izločanja IL{{ 17}} in IL-18 [29]. NLRP3 je najbolje raziskan primer NLR pri sladkorni bolezni in DKD. Hiperglikemija in z njo povezana presnovna preureditev bi lahko delovali kot DAMP, ki jih zazna NLRP3 [30,31]. NLRP3 aktivira več ligandov, vključno z maščobno kislino, sečno kislino, uromodulinom, zunajceličnim adenozin trifosfatom, hiperglikemijo, serumskim amiloidom A in mitohondrijskimi reaktivnimi kisikovimi vrstami [32-35]. Ledvične rezidenčne mononuklearne celice (MNC), kot so makrofagi in dendritične celice, vsebujejo vse dele inflammasoma NLRP3 in so sposobne izločati zrele pro-vnetne citokine; zato so ledvične MNC podvržene od kaspaze-1-odvisni piroptozi [36,37]. Poleg MNC neimunske celice v ledvicah, vključno s tubularnimi epitelijskimi celicami, podociti, glomerularnimi endotelijskimi celicami in mezangialnimi celicami, vsebujejo znatno količino NLRP3 [30,38-40]. Čudovita študija, ki je ocenila vlogo NLRP3 v nehematopoetskih celicah, ki so podvržene himerni presaditvi kostnega mozga, je pokazala, da je NLRP3 pomemben pri poslabšanju diabetične nefropatije [38]. Transkripti vnetnih komponent NLRP3 in pro-vnetnih citokinov so se povečali v sistemskih monocitih bolnikov s T2D in ti nivoji transkriptov so oslabljeni z zdravljenjem z metforminom [41,42]. V človeški diabetični ledvici je bila glomerularna mRNA za NLRP3, kaspazo-1, IL-1 in IL-18 povečana [43]. Podociti in endotelijske celice so bili identificirani kot primarni vir IL-1 pri glomerulosklerozi pri človeški DKD. Zanimivo je, da je zaviranje IL-1 z anakinro, antagonistom receptorja IL-1, za preprečevanje napadov protina izboljšalo serumski kreatinin pri majhnem številu vključenih bolnikov s sladkorno boleznijo z zmerno do hudo KLB [44].

Prirojene imunske celice

Na kratko, makrofagi in dendritične celice infiltrirajo diabetične ledvice, število makrofagov in dendritičnih celic pa je povezano s histološko poškodbo in kliničnimi ukrepi, kot je UAE in upad delovanja ledvic [45,46]. Pri oceni tega procesa se soočamo s kritičnimi vprašanji. Prvič, kako se te prirojene imunske celice aktivirajo s presnovnimi spremembami in glomerularno hiperfiltracijo v diabetičnih stanjih? Vnetni odziv bi lahko povzročili številni nenormalni presnovni produkti pri sladkorni bolezni, vključno s celično smrtjo, povzročeno s hiperglikemijo, mitohondrijsko ROS, hiperurikemijo in lipidnimi presnovki, ki služijo kot DAMP, ki jih zaznavajo TLR in NLR, da sprožijo prirojene imunske celice [47,48]. Neregulirani presnovni produkti lahko neposredno sprožijo imunske celice in vplivajo na različne neimunske celice v ledvicah, da izločajo kemokine in citokine ali posredno pridobijo imunske celice. Drugo vprašanje vključuje vir razširjenih prirojenih imunskih celic v diabetičnih ledvicah. Širjenje in vzdrževanje MNC zahteva kolonijo stimulirajoči faktor-1 (CSF-1), ki deluje izključno prek receptorja c-FMS. Serumska raven makrofagne CSF je povišana pri bolnikih na hemodializi [49], CSF-1 pa se izloča iz proksimalnih tubularnih epitelijskih celic v modelu kronične ledvične bolezni, vključno z DKD [50-52]. Glede na te ugotovitve povečana sistemska in ledvična CSF-1 pri sladkorni bolezni prispeva k proliferaciji in aktivaciji ledvičnih MNC. Usmerjanje krožečih makrofagov v ledvice je tudi težava pri DKD. Odziv na povečano izražanje adhezijskih molekul, kot sta medcelična adhezijska molekula 1 (ICAM-1) in monocitni kemoatraktantni protein 1 (MCP-1)/CC motiv kemokinskega liganda 2 (CCL2), naj bi spodbujal imunske celice infiltracija v diabetični ledvici [53-55]. Zadnji dejavnik je raznolikost prirojenih imunskih celic in težava pri opredelitvi statusa imunskih celic. Populacija ledvičnih MNC ni razdeljena preprosto na makrofage in dendritične celice, saj klasični, specifični površinski markerji, kot so CD11b, F4/80 in CD68 za makrofage ali CD11c, težka veriga miozina II in CD80/86 za dendritične celice so soizraženi na ledvičnih MNC. To kaže na težave pri razlikovanju delovanja med makrofagi in dendritičnimi celicami. To je zato, ker okolje in vivo uravnavajo kompleksni in plastični kemokini, citokini in medcelično navzkrižno govorjenje. Podidentifikacija in funkcionalna karakterizacija človeških ledvičnih MNC je omejena zaradi pomanjkanja informacij o specifičnih receptorjih za diferenciacijsko podskupino. To ustvarja oviro za razvoj cilja zdravljenja ledvičnih in sistemskih MNC pri DKD [56].

luteolin

Vnetni citokini

Vnetni citokini so polipeptidne molekule, ki jih proizvajajo imunske celice, endotelijske celice, epitelijske celice in fibroblasti na avtokrini, parakrini in jukstakrini način. IL-1, IL-18, IL-6, faktor tumorske nekroze (TNF) in IL-17 so glavni protivnetni citokini, ki so jih proučevali pri razvoju in napredovanju DKD [57,58]. Sterilni vnetni odziv je odvisen od signalizacije IL-1 prek receptorja IL-1. IL-1 in IL-18 okrepita imunski odziv tako, da delujeta kot kostimulatorne molekule za celice T in celice B. Ravni IL-1 v urinu in plazmi pri bolnikih s T2D so povezane z markerji poškodbe podocitov in proksimalnih tubularnih epitelijskih celic [59]. IL-18 je član naddružine IL-1 in stimulira sproščanje interferona (IFN-) ter modulira prirojene in adaptivne imunske celice. Raven IL-18 v serumu in urinu je bila pri bolnikih z DKD tipa 2 znatno povečana [60,61]. Ekspresija IL-18 v ledvičnih tubulih je bila povečana pri bolnikih z DKD tipa 2, to prekomerno ekspresijo pa je povzročila aktivacija poti MAPK, ki jo posreduje transformacijski rastni faktor- - [62]. Serumske ravni IL-18 pri japonskih bolnikih s sladkorno boleznijo z normoalbuminurijo so pokazale napovedno vlogo pri razvoju albuminurije in hitre izgube eGFR [63].

IL-6 deluje kot kostimulatorna molekula in reaktant akutne faze pri usmerjanju celic T in celic B za aktivacijo. Serumska raven IL-6 je povečana pri bolnikih z DKD [64,65] in je v korelaciji s širino glomerulne bazalne membrane pri diabetični glomerulopatiji [66]. V kohorti bolnikov s T2D so bile ravni IL-6 v obtoku povezane z aterosklerotičnimi spremembami, IL-6 v urinu pa je bil povezan z napredovanjem DKD [67]. Urinski vnetni citokini, zlasti IL-6 in IL-10, lahko pomagajo pri prepoznavanju DKD pri bolnikih s T2D, tudi če ni ZAE [68]. IL-6 mRNA se izraža na glomerularnih celicah in intersticijskih celicah pri bolnikih z DKD tipa 2, njegovo izražanje pa je lahko povezano z mezangialno proliferacijo in vpletenostjo v ledvično poškodbo [69].

TNF- ima več protivnetnih učinkov pri DKD, vključno z indukcijo in diferenciacijo vnetnih celic, citotoksičnostjo za ledvične celice, aktivacijo apoptoze, spremenjeno glomerularno hemodinamiko, povečano prepustnostjo vaskularnega endotelija in povečanim oksidativnim stresom. TNF- aktivira biološko signalizacijo preko TNFR1 in TNFR2. Pri bolnikih z DKD so zemljevidi metilacije DNA celotnega genoma za človeške ledvice poudarili usklajene spremembe v imunskem signaliziranju prek metilacije in izražanja genov, vključno s TNF-, in spremembe v metilaciji TNF v korelaciji z upadom delovanja ledvic [70]. Pri bolnikih z DKD so koncentracije TNF v serumu in urinu znatno povišane in tesno korelirajo z ZAE [71,72]. Glomerularna ekspresija TNF, vendar niti ekspresija faktorja tumorske nekroze 1 (TNFR1) niti TNFR2 ni bila v obratni korelaciji z eGFR pri bolnikih z DKD, vključenimi v študijo NEPTUNE [73]. Zanimivo je, da ravni TNF v serumu niso bile v korelaciji z izražanjem glomerularnega TNF, kar kaže na intrarenalno proizvodnjo TNF. V kohorti bolnikov z normalnim in mikroalbuminuričnim T1D (2. študija Joslin Kidney Study) sta bila serumsko topna TNFR1 in TNFR2 močno povezana z zmanjšano eGFR, neodvisno od ZAE [74]. Kohorte incidentnega tipa 2 DKD (ACCORD) in napredujočega tipa 2 DKD (VA-Nephron-D) so pokazale povezave podvojitve TNFR1 in TNFR2 z ravnmi molekul za poškodbo ledvic-1 (KIM-1); tveganje za neželene ledvične izide je bilo pomembno za obe kohorti [75].

IL-17 je ključni citokin, ki ga proizvajajo celice CD4 plus IL-17 plus, znane kot T-pomožne celice 17, in se veže na receptor IL-17. IL-17 ima ključno vlogo pri očiščenju bakterijskih in glivičnih okužb. Nereguliran IL-17 pri avtoimunski bolezni aktivira več signalnih kaskad, ki vodijo do indukcije IL-6, TNF-, CCL2 in CCL5. Ti citokini in kemokini delujejo kot kemoatraktanti in rekrutirajo imunske celice, kot so monociti in nevtrofilci, na mesto vnetja. Vloga IL-17 je bila dobro raziskana pri razvoju T1D. Bolniki s T1D imajo povišane plazemske ravni IL-17, povečane obtočne celice T, ki proizvajajo IL-17-, in celice Th17, specifične za otočke antigen [76]. Ravni IL-17 v plazmi so se zmanjšale z napredovanjem od normalne tolerance za glukozo do T2D z DKD [77]. Vendar pa so CD4 plus IL-17 plus celice T našli v ledvicah bolnika s T2D in število CD4 plus IL-17 plus celic T je pozitivno koreliralo s poslabšanjem eGFR [78]. S tega vidika se lahko sistemska in lokalna proizvodnja IL-17 razlikujeta pri DKD.

Kemokini in njihovi receptorji

Ime kemokin izhaja iz sposobnosti teh majhnih citokinov ali signalnih proteinov, da rekrutirajo celice s kemotaksijo. Kemokini izvajajo biološke učinke z vezavo na receptorje na površini ciljnih celic. Kemokini se aktivirajo v neimunskih ledvičnih celicah kot odgovor na hemodinamske in presnovne spremembe in igrajo ključno vlogo pri rekrutiranju vnetnih celic, migraciji in celični adheziji pri DKD [79]. CCL2 (MCP-1), CCL5 (RANTES) in CX3-C motivni kemokin 1 (CX3CL1, Fractalkine) so proučevali kot glavne provnetne kemokine pri DKD. CCL2, ki ga proizvajajo ledvične tubularne epitelijske celice in podociti v diabetičnih ledvicah, rekrutira mononuklearne celice in spominske celice T na mesta vnetja [80]. Raziskali smo vpliv polimorfizma CCL2 (-2518 genotip A/G, nosilec A) na napredovanje DKD pri bolnikih s T2D [81]. V logistični regresijski analizi je nosilnost alela A ohranila pomembno povezavo z napredovanjem v končno odpoved ledvic (ESRD). Raven CCL2 v urinu pri bolnikih s T2D je bila znatno višja kot pri zdravih odraslih in se je postopoma povečevala s stopnjo KLB [82,83]. Tubulointersticijska ekspresija CCL2 se je znatno povečala pri T2D ledvicah. Poleg tega je bila raven CCL2 v urinu dobro povezana s številom CD68-pozitivnih infiltriranih celic v intersticiju. Nasprotno pa so serumske ravni CCL2 ostale podobne tistim pri zdravih prostovoljcih. Receptor CCL2, CC kemokinski receptor 2 (CCR2), se izraža na MNC in diferenciranih podocitih. CCL2 vpliva na aktinski citoskelet preko CCR2 na podocitih, kar vpliva na izbris nožnega procesa in kasnejši razvoj albuminurije [84,85]. CCL5 rekrutira monocite in celice T ter igra aktivno vlogo pri usmerjanju levkocitov v vnetna mesta. V finski študiji preprečevanja sladkorne bolezni je bilo napredovanje v T2D pri osebah s prekomerno telesno težo in pri tistih z oslabljeno toleranco za glukozo bistveno večje pri osebah z najvišjo koncentracijo RANTES in nižje pri osebah z najvišjimi ravnmi faktorja zaviranja migracije makrofagov [86]. Vzorci biopsije bolnikov s T2D in očitno nefropatijo so pokazali močno povečano regulacijo CCL2 in CCL5, predvsem v tubularnih celicah. Obstajala je močna korelacija med izražanjem teh kemokinov in aktivacijo NF-κB v istih celicah [87]. Aktivacijo osi CX3CL1-CX3CR1 pri bolnikih s T2D so proučevali v povezavi z aterogenimi kemokini, saj so povezani z angiogenezo, srčno-žilno smrtnostjo in adhezijo monocitov na adipocite [88,89]. Raven CX3CL1 v plazmi je bila bistveno višja pri bolnikih s T2D v primerjavi z nediabetiki [90,91]. Poleg tega so plazemske ravni CX3CL1 pozitivno korelirale z vnetnimi kemokini in citokini pri bolnikih s T2D.

Sistem komplementa

Sistem komplementa je močan efektor v prirojenem imunskem sistemu in je vključen v različne okužbe in vnetne bolezni, kot so avtoimunske bolezni, atipični hemolitični uremični sindrom in paroksizmalna nočna hematurija. Sistem komplementa je sestavljen iz številnih topnih in membransko vezanih proteinov, večinoma proteaz, ki se odzivajo na signale nevarnosti in ustvarjajo presežne imunske efektorje. V ledvicah proksimalne tubularne epitelne celice izražajo komplement C3 in membransko vezano C3 konvertazo, ki bi lahko aktivirala intrarenalno pot komplementa pri različnih boleznih ledvic [92-94].

Dve kritični vlogi poti komplementa v patogenezi DKD sta aktivacija poti lektina kot odziv na glikirane proteine ​​na celični površini in disfunkcionalni regulatorni proteini komplementa z glikacijo pri dolgotrajni hiperglikemiji [95]. Kohortna študija 95,202 posameznikov iz splošne populacije, ki so jih spremljali 10 let, je pokazala, da je visoka izhodiščna koncentracija komplementa C3 povezana s povečanim tveganjem za diabetično retinopatijo, nefropatijo in nevropatijo [96]. Diferencialna analiza transkriptoma zgodnjih diabetičnih ledvic in ustreznih nediabetičnih kontrol je razkrila pet različnih kanoničnih poti. Med temi potmi je bila pot komplementa najbolj spremenjena v zgodnji DKD [97]. V kohorti 326 bolnikov s T2D, ki so jih spremljali 15 let, je bila višja vrednost lektina, ki veže manozo (MBL), povezana z razmerjem tveganja 2,6 za razvoj proteinurije in upada delovanja ledvic [98]. Ista skupina je objavila podatke za 1564 bolnikov s T1D z mediano spremljanja 5,8 leta; Vrednosti MBL so pomembno korelirale z ZAE in napovedovale pojav končne ledvične bolezni [99]. Vzorci urina bolnikov s T2D in proteinurijo so bili analizirani s ciljno masno spektrometrijo in so pokazali nizko tveganje za ESRD z visoko vsebnostjo CD59 v urinu, ki je zaviralec tvorbe končnega kompleksa komplementa (razmerje ogroženosti [HR], 0,50; 95-odstotno zaupanje interval [CI], 0,29 do 0,87) [100]. V vzorcih biopsije bolnikov s T2D so bile usedline C1q povezane z intersticijsko fibrozo in tubularno atrofijo (IFTA), intersticijskim vnetjem in vaskularnimi lezijami. Za primerjavo so bolniki z depoziti C3c dosegli visoke rezultate pri IFTA in globalni sklerozi [101]. Bolniki z odlaganjem C1q so imeli znatno višjo raven beljakovin v urinu in bistveno nižjo eGFR. Izražanje C5a v ledvičnih tubulih se je pri bolnikih z DKD povečalo, intenzivnost izražanja C5a pa je bila v korelaciji z napredovanjem DKD [102].

Prilagodljive imunske celice

Infiltracija T-celic in B-celic v diabetičnih ledvicah ni bila opažena tako široko kot prirojena infiltracija imunskih celic. Nedavni rezultati študij so osvetlili vlogo adaptivnih imunskih celic pri presnovnih boleznih, vključno z DKD; zlasti povečanje števila celic Th1 in Th17 ter zmanjšanje števila celic Treg kot odziv na hiperglikemijo sta različni značilnosti adaptivnih imunskih celic pri DKD. Pri bolnikih s T2D s proteinurijo so poročali o povečani aktivaciji cirkulacijskega Th1 in zavrtem profilu Th2 [103]. Pri ljudeh s T2D sta se krožeči Th1 in Th17 povečal sorazmerno z albuminurijo. Serumski citokini, značilni za podskupine Th1 (IFN-, TNF-, IL-2) in Th17 (IL-17), so bili pri ljudeh z DKD povečani v korelaciji z albuminurijo [104]. Dokazali smo, da izrazito povečanje števila celic CD4 plus, CD8 plus in CD20 plus v glomerularnem in tubulointersticijskem območju ter število celic CD4 plus in CD20 plus korelira s količino proteinurije pri bolnikih s T2D (slika 2) [105] . Zdi se, da igra jukstaglomerularna T-celična infiltracija vlogo pri hemodinamskih spremembah pri T1D, povezanih z aktivnostjo lokalnega angiotenzinskega sistema [106,107].

Slika 2. Infiltracija ledvičnih limfocitov v ledvicah človeka s sladkorno boleznijo tipa 2. Imunsko barvanje za CD4 plus, CD8 plus T celice in CD20 plus celice pri kontrolnih bolnikih in bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. Za primerjavo, obstaja pomembna infiltracija celic CD4 plus, CD8 plus T in CD20 plus celic v intersticij v diabetičnih ledvicah. Prirejeno po Moon et al., z dovoljenjem Karger Publishers [105].

NOVI POSKUSI ZA UREJANJE VNETJA PRI DKD

Pentoksifilin (PTX) je derivat metilksantina z različnimi učinki, vključno s preprečevanjem agregacije trombocitov, izboljšanjem krvnega pretoka in imunsko modulacijo [108,109]. Mehanizem delovanja PTX je zaviranje fosfodiesteraze 3 in 4, ki primarno uravnavata intracelularni sekundarni messenger ciklični adenozin monofosfat (cAMP). Povečan cAMP s PTX aktivira protein kinazo A, kar vodi do oslabljene proizvodnje vnetnih citokinov, vključno z IL-1, IL-6 in TNF- [110,111]. Preskušanje PREDIAN [112] je ocenilo renoprotektivne učinke PTX in terapije z blokado renin-angiotenzinskega sistema (RAS) pri 169 belih bolnikih s T2D, kronično ledvično boleznijo stopnje 3 ali 4 in UAE, večjim od 30 mg/dan 2 leti. Skupina, ki je prejemala PTX (1200 mg/dan), je imela zmanjšano proteinurijo in koncentracijo TNF-a v urinu ter upočasnjeno znižanje eGFR (2,1 ml/min/1,73 m2 v skupini s PTX v primerjavi s 6,5 ml/min/1,73 m2 v skupini s placebom). Nerešena vprašanja kliničnih preskušanj PTX izvirajo iz majhnega števila bolnikov in kratkega trajanja študije. Prav tako niso ovrednotili hudega ledvičnega izida, ESRD ali ledvične smrti. Tekoče klinično preskušanje s PTX (NCT03625648) je namenjeno bolnikom z visokim tveganjem v skladu s "toplotnim zemljevidom" globalnih izidov za izboljšanje ledvične bolezni pri bolnikih s T2D in KLB stopnje 3 ali 4 [113]. Primarni izid te študije je čas do ESRD ali umrljivost zaradi vseh vzrokov pri 2510 vključenih bolnikih. Rezultati bi lahko odgovorili na vprašanja v zvezi s trenutnimi težavami PTX v DKD (tabela 1).

Ocenjeni so bili učinki barcitiniba, selektivnega zaviralca JAK-1 in -2, na proteinurijo pri bolnikih s T2D. Barcitinib je v 24-tedenski študiji faze 2 zmanjšal proteinurijo v kombinaciji z zdravljenjem z zaviralci RAS. Na način, odvisen od odmerka, je barcitinib zmanjšal albuminurijo za 20 do 30 odstotkov v primerjavi s placebom brez spremembe eGFR [114]. Vnetni biomarkerji, kot so CCL2 v urinu, serumski TNFR1, TNFR2, vaskularna celična adhezijska molekula (VCAM-1), VCAM-2 in ravni serumskega amiloida A, so se znižale v skupini, zdravljeni z barcitinibom.

Kinaza 1, ki uravnava signal apoptoze (ASK1), je na stres odzivna mitogen-aktivirana protein kinaza kinaza kinaza, ki signalizira skozi kaskado spodnjih kinaz, vključno s p38 in c-Jun N-terminalno kinazo. ASK1 uravnava izražanje ciljnih genov, vključno z geni za vnetne citokine [115,116]. Selonsertib je selektiven zaviralec ASK1 z majhno molekulo, ki je bil ocenjen glede učinkovitosti pri preprečevanju zmanjšanja eGFR pri bolnikih s T2D v 48 tednih. Povprečni eGFR za obe skupini se po 48 tednih ni pomembno razlikoval; vendar so klinični raziskovalci ugotovili, da je selonsertib zaviral izločanje kreatinina. Po post hoc analizi se je stopnja zmanjšanja eGFR med 4. in 48. tednom zmanjšala za 71 odstotkov za skupino, ki je prejemala 18 mg, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo (razlika 3,11 ± 1,53 ml/min/1,73 m2 na letni ravni v 1 letu; 95-odstotni IZ , 0.10 do 6.13; nazivni p=0.043). Združeni arabski emirati se niso razlikovali med zdravljenjem s selonsertibom in skupino, ki je prejemala placebo [117].

CCL2 so raziskali kot protivnetno tarčo pri DKD. Emapticap pegol (NOX-E36), protičloveški aptamer, ki blokira CCL2, specifično veže in zavira protivnetni citokin CCL2.

Zdravilo Emapticap so ovrednotili v študiji faze 2a, da bi potrdili varnost in prenašanje ter renoprotektivni in antidiabetični učinek pri bolnikih s T2D z albuminurijo, ki jemljejo zaviralce RAS. Po 12 tednih se je albuminurija zmanjšala za 29 odstotkov glede na izhodiščno vrednost (p < 0.05),="" vendar="" brez="" pomembne="" razlike="" v="" primerjavi="" s="" placebom="" [118].="" post="" hoc="" analiza,="" ki="" je="" izključila="" bolnike="" z="" večjimi="" kršitvami="" protokola,="" je="" pokazala="" povečano="" razliko="" zae="" med="" obema="" krakoma="" zdravljenja="" na="" 32="" odstotkov="" po="" 12="" tednih="" (p="0.014)" in="" 39="" odstotkov="" po="" 20="" tednih="" (p="0.">

CCX140-B je selektivni zaviralec CCR2, katerega učinek na proteinurijo so ocenili pri bolnikih s T2D z albuminurijo. Ta zaviralec so jemali v kombinaciji z zaviralci RAS v študiji faze 2 52 tednov. Spremembe ZAE od izhodišča v 52 tednih so bile –2 odstotka za placebo, –18 odstotkov za 5 mg CCX140-B in –11 odstotkov za 10 mg CCX140-B. Učinek zdravljenja na znižanje albuminurije je trajal vseh 52 tednov študije [119].

Vaskularni adhezijski protein{{0}} (VAP-1) je endotelijski površinski sialoglikoprotein, ki ima dve funkciji. VAP-1 se inducira v vnetnih stanjih in deluje kot adhezijska molekula za promet granulocitov in limfocitov [120,121]. VAP-1, znan tudi kot aminooksidaza, ki vsebuje baker 3, ima aktivnost monoaminooksidaze in sodeluje z adhezijskimi molekulami levkocitov, vključno s Siglecom-9 in -10. Ti so aktivni v endotelijskih celicah vaskulariziranih tkiv v ledvicah. Topni končni produkti njegove encimske cepitve so vodikov peroksid in reaktivni aldehidi, ki povzročijo navzkrižno povezovanje beljakovin in morebitni oksidativni stres [122]. ASP8232 je nizkomolekularni zaviralec VAP-1, ocenjen glede na njegov učinek na zmanjšanje albuminurije pri bolnikih s T2D v 12-tedenskem obdobju študije faze 2 [123]. UAE se je zmanjšal za 17,7 odstotka v skupini ASP8232 in povečal za 2,3 odstotka v skupini s placebom; placebu prilagojena razlika med skupinama je bila –19,5 odstotka (95-odstotni IZ, –34,0 do –1,8; p=0.033).

SKLEPI

Sredstva, ki ciljajo na vnetje v kombinaciji s terapijo blokade RAS, so trend v zadnjih kliničnih preskušanjih za DKD [3,124]. Vendar pa težave pri izbiri ustreznih bolnikov, ki jim lahko koristi protivnetno zdravljenje, spodkopava večino poskusov pravilne ocene te strategije zdravljenja. Poleg tega nimajo vsi bolniki z DKD koristi od zaviralca JAK-1, -2 zaviralca ali aptamerja, ki blokira CCL2 proti človeku. Nekatere specifične populacije na določenih stopnjah DKD se učinkovito odzivajo na ta zdravljenja; vendar trenutni klinični diagnostični pristopi ne izbirajo takih bolnikov. Potrebujemo nove biomarkerje, ki določajo vnetni prag za napovedovanje napredovanja v DKD in služijo kot pokazatelji nastopa DKD tudi pri zgodnjih bolnikih s sladkorno boleznijo. V tem pregledu smo povzeli podatke o DKD pri ljudeh, povezane z vnetjem. Raven dokazov je nizka zaradi majhnega števila proučevanih bolnikov. Integracija genetskih podatkov s transkriptomskimi in proteomskimi podatki na ravni ledvičnega tkiva bo močno orodje za iskanje biomarkerjev in kandidatov za zdravljenje. Na podlagi tega stališča upamo, da bodo prihodnje študije razširile in izboljšale naše razumevanje razvoja in napredovanja DKD, da bi na koncu zmanjšale potrebo po nadomestnem zdravljenju DKD.

rastlina cistanča

Konflikt interesov

O morebitnem navzkrižju interesov v zvezi s tem člankom ni bilo poročano.

Zahvala

To delo je podprl Program za temeljne znanstvene raziskave prek Nacionalne raziskovalne fundacije Koreje, ki ga financira ministrstvo za izobraževanje (dotacija 2018R1D1A1B05049016).

Iz: "Vloga vnetja pri diabetični bolezni ledvic" Su Woong Jung in Ju-Young Moon

---Korean J Intern Med 2021; 36:753-766, let. 36, št. 4, julij 2021