Vloga vitaminov pri nevrodegenerativnih boleznih: posodobitev, 3. del

5.2. Živalske in celične študije Alzheimerjeve bolezni na osnovi vitaminov

Vendar pa je v mišjem modelu AD, povzročenem s streptozotocinom (STZ), beta-karoten, oblika VitA, znatno izboljšal meritve kognitivne funkcije in oksidativnega stresa ter zmanjšal ravni toksičnih B-amiloidnih fragmentov [194].

Oksidativni stres se nanaša na vrsto neželenih reakcij v organizmih, kjer prosti radikali in reaktivne kisikove spojine zaradi različnih razlogov presežejo antioksidativno sposobnost organizma. Te reakcije imajo lahko škodljive učinke na normalne fiziološke funkcije človeškega telesa, vključno s spominom možganov.

Vendar z nenehnim napredkom znanosti in tehnologije ljudje globlje razumejo povezavo med oksidativnim stresom in spominom. Obstoječe raziskave kažejo, da ima zmeren oksidativni stres določen pospeševalni učinek na spomin, zlasti s spodbujanjem aktivnosti enolaze in SOD, s čimer se poveča antioksidativna sposobnost možganskih celic, zmanjša poškodbe možganskih celic in ohranja spomin. in napredovanje.

Poleg tega lahko ustrezna vadba, prehrana, spanje in druge spremembe življenjskega sloga tudi zmanjšajo negativni vpliv oksidativnega stresa na spomin, dodatno izboljšajo antioksidativno zmogljivost možganov in s tem spodbujajo izboljšanje spomina.

Zato nam o vplivu oksidativnega stresa na spomin ni treba preveč skrbeti. Namesto tega se raje posvetimo skrbi za zdravje in zdravje v vsakdanjem življenju, da ublažimo vpliv oksidativnega stresa na možgane in ohranimo dober spomin. Verjamem, da ima lahko vsak s pravim pristopom zdrave in nepozabne možgane. Vidi se, da moramo izboljšati spomin in Cistanche deserticola lahko bistveno izboljša spomin, saj lahko Cistanche deserticola uravnava tudi ravnovesje nevrotransmiterjev, kot je povečanje ravni acetilholina in rastnih faktorjev. Te snovi so zelo pomembne za spomin in učenje. Poleg tega lahko Cistanche deserticola izboljša pretok krvi in ​​spodbuja dostavo kisika, kar lahko zagotovi, da možgani prejmejo dovolj hranil in energije, s čimer se izboljša vitalnost in vzdržljivost možganov.

Kliknite poznajte dodatke za izboljšanje spomina

In vitro in in vivo študije na živalih kažejo, da VitA in beta-karoten zavirata oligomerizacijo in agregacijo A (slika 3) [146,195,196]. Poleg tega je VitC oslabil napredovanje nevrodegeneracije in izboljšal vedenjske pomanjkljivosti v mišjem modelu AD [197]. Tako lahko kombinacija terapije z VitA, VitC in VitE zagotovi sinergistični učinek in deluje kot adjuvans pri preprečevanju napredovanja nevrodegeneracije pri AD [198].

Pri mišjem modelu AD je bila nevronska disfunkcija znatno oslabljena z intranazalnim dajanjem 9-cis retinoične kisline (9-cis RA). To bi lahko bila nova terapevtska možnost za preventivno zdravljenje AD. Aktivacija astrocitov, nevrovnetje in agregacija A so bili znatno zmanjšani z 9-cis RA v modelu AD transgene miši v primerjavi s kontrolami (slika 3). 

Posledično so bili sinaptični primanjkljaji obnovljeni v modelu AD v primerjavi z mišmi, zdravljenimi z nosilcem [199]. Retinoidi kažejo močno terapevtsko učinkovitost pri preprečevanju progresivne nevrodegeneracije z zaviranjem nevroinflamatornih procesov pri AD [200]. Čeprav AD predstavlja 60–80 % demence, obstajajo tudi druge vrste, kot so vaskularna demenca (VD), frontotemporalna demenca (FTD), Wernicke-Korsakoffov sindrom itd. [201,202].

Zanimivo je, da je Wernicke-Korsakoffova vrsta demence, ki jo povzroča pomanjkanje vitamina B1 (tiamina), in za zdravljenje te vrste demence so uporabljali dodatke vitamina B1 [203]. Podobno se simptomi degeneracije frontotemporalnega režnja pojavijo pri vaskularni demenci in dodatek VitB1 bistveno izboljša te simptome [204]. Pomanjkanje vitamina B12 in folata (VitB9) so opazili tudi pri bolnikih z VD in AD [205].

Hudo pomanjkanje niacina (VitB3) vodi do pelagre, bolezni, za katero so značilni driska, dermatitis in demenca, ki se zdravi z dodatkom niacina [159,206]. Tako VitB kaže terapevtsko aktivnost pri AD in drugih demencah. V drugi študiji je predhodno zdravljenje z VitC preprečilo kognitivno okvaro in izboljšalo biokemične ukrepe, kot je znižanje proinflamatornih citokinov, moduliranje anti-apoptotične aktivnosti in prispevanje k fosforilaciji aktivacije p38 mitogen-aktivirane proteinske kinaze (MAPK) v hipokampusu miši, zdravljenih z LPS [ 207].

V AlCl3 (100 mg/kg) induciranem podganjem modelu Alzheimerjeve bolezni (AD) je askorbinska kislina (100 mg/kg dnevno 15 dni) s svojo antioksidativno aktivnostjo ublažila biokemične in vedenjske pomanjkljivosti skupaj z nevropatološkimi spremembami. Askorbinska kislina kaže inhibitorno in antiproteolitično delovanje na AChE. Tako napredovanje AD zavira dodajanje askorbinske kisline [208].

Tako je VitC izboljšal kognicijo z moduliranjem oksidativnega stresa in nevroinflamatornih parametrov. Študija je pokazala, da nizek odmerek VitC (200 in 400 mg/kg telesne mase) zagotavlja zaščito pred nevrodegeneracijo, ki jo povzroči kolhicin, nevroinflamacija in kognitivnimi okvarami z lovljenjem prostih radikalov. Po drugi strani pa je višji odmerek VitC (600 mg/kg telesne mase) odgovoren za nastanek oksidativnega stresa, nevrovnetja in kognitivnih motenj. Zato je VitC pokazal dvojno aktivnost z zaščito pri nižjih odmerkih in poškodbo pri višjih [209].

VitD3 je izboljšal kognitivno funkcijo z zaviranjem nevroinflamatornih in oksidativnih stresnih odzivov ter izboljšal holinergično funkcijo v mišjem modelu STZ-inducirane AD [210]. VitD je izboljšal s starostjo povezano kognitivno upadanje pri podganjem modelu z moduliranjem aktivnosti vnetnih citokinov. VitD je tudi zmanjšal amiloidno breme, ki je odgovorno za kognitivno okvaro [211].

Nedavna študija je pokazala, da je maxacalcitol, analog aktivne oblike VitD, izboljšal kognitivno funkcijo in zaviral nevrovnetje, ki ga povzroča LPS pri podganjem modelu AD, prek signalnih poti Keap1/Nrf2 in MAPK-38p/ERK [212]. Tako VitD in njegovi analogi učinkovito preprečujejo patologijo AD pri živalskih modelih in bolnikih z AD [177,183]. Pomanjkanje vitamina D spodbuja AD podobno patologijo z zmanjšanjem antioksidativnega potenciala. Izboljšana proizvodnja amiloida beta, povišan status fosforilacije tau, povečane vnetne obremenitve in odraz pomanjkanja VitD pri miših.

Zmanjšana koncentracija aktivne oblike VitD bi lahko znatno izboljšala tveganje za AD in demenco [213]. V modelu motenj spomina pri miših, povzročenih z D-galaktozo, nevroprotektivno aktivnost kaže VitD prek signalnih poti SIRT1/Nrf-2/NF-kB [214].

Zato morajo bolniki med zdravljenjem AD preverjati in upravljati raven VitD [215]. Podaljšano dajanje VitE je zagotovilo boljše rezultate, saj je učinkovito delovalo proti plakom A in NFT. Poleg tega je vrsta VitE, -tokoferol, preprečila progresivno nevrodegeneracijo pri živalskih modelih AD [190]. Poleg tega je -tokoferol pokazal sinergistične učinke z antioksidativnimi in protivnetnimi spojinami, ki so koristne pri zdravljenju AD [190,216].

V retrospektivni študiji je multivitamin pokazal svoj terapevtski potencial za izboljšanje kognitivnih motenj. V tej multivitaminski retrospektivni študiji je višja koncentracija folata izboljšala kognitivno delovanje, kot je razvidno iz ocene MMSE. Pomanjkanje folatov je neposredno povezano s hiperhomocisteinemijo in je povezano s slabšim kognitivnim delovanjem. Za določitev optimalnega statusa vitamina med prizadetimi posamezniki bo potrebna nadaljnja študija [191]. Druga študija, ki temelji na multivitaminih, kaže na nevroprotektivno vlogo vitamina B6, B12, folata in holina pri hipoksiji. To multivitaminsko zdravljenje je bistveno ublažilo s hipoksijo povzročeno pomanjkanje spomina. Zmanjšano hiperfosforilacijo tau in znižane ravni homocisteina zaznajo zdravljenje z vitamini B6, B12, folatom in holinom. Ta multivitaminski pristop je izboljšal spominske funkcije [217].

Zato lahko multivitaminska strategija namesto enega samega pristopa, ki temelji na vitaminih, ponudi boljše terapevtske možnosti za AD in MCI. Vitamin K2 preprečuje nevrotoksičnost, ki jo povzroči A s signalno potjo, povezano s fosfatidilinozitol 3-kinazo (PI3K) [218]. Skratka, vitamine so proučevali za zdravljenje AD in drugih vrst demence, številne od teh študij pa so pokazale, da vitamini ' koristno vlogo z dokazi, da VitA zavira nastanek plakov A, VitB, VitC, VitD in VitE pa posredujejo pri napredovanju nevrokognitivnega upada.

Kot taka je bila vloga številnih vitaminov kot adjuvantne terapije za AD podcenjena [146]. Zato bodo prihodnje klinične študije, ki bodo uporabljale vitamine pri zdravljenju AD, lahko osvetlile pomembne podrobnosti o tem, kako vitamini pomagajo ublažiti simptome AD.

6. Vitamini pri Huntingtonovi bolezni

Huntingtonova bolezen (HD) je tudi primer progresivne, nevrodegenerativne bolezni CŽS. Podobno kot pri PD in AD so motorične nenormalnosti, demenca in psihiatrične težave glavne značilnosti HD [219,220]. HD povzroča dominantno podedovana genetska mutacija, ki podaljša del gena huntingtin s ponavljanjem trinukleotidnih (CAG) segmentov (več kot 36 ponovitev), kar vodi do toksičnih intracelularnih poliglutaminskih agregatov in nevronske razgradnje [221,222] (slika 4). Spremembe invitaminov so vključene v patogenezo HD [223].

Oksidativni stres je eden glavnih dejavnikov, ki povzročajo progresivno nevrodegeneracijo. Antioksidativna terapija, ki cilja na reaktivne kisikove vrste, kaže potencialni učinek zmanjšanja stresnega bremena v povezanih nevronskih celicah [224]. Podobno kot pri AD in PD tudi vitamini ponujajo močno antioksidativno delovanje in preprečujejo progresivno nevrodegeneracijo pri HD [225]. RA je najbolj raziskana oblika VitA, njegovi receptorji pa so prisotni v CNS [226]. RA učinkovito uravnava fiziologijo možganov odraslih prek svojih receptorjev [227–229].

Vendar pa mehanizem delovanja ni jasno razumljen. Ena od glavnih lokacij receptorjev RA je v striatumu, možganski regiji, ki je kritična za načrtovanje in izvajanje gibanja, kognicije, nagrajevanja in motivacije [230,231]. Ena izooblika receptorja RA, znana kot receptor retinojske kisline (RAR), je široko raziskana pri PD, AD in HD [232]. Karakterizacija transkripcijskih ciljev RAR z analizo celotnega genoma je identificirala možne mehanizme delovanja za aktivnost RAR [230]. RAR nadzoruje striatne poti s transkripcijo, energetskim metabolizmom in nevrotransmisijo prek G-proteina, cAMP in kalcijevega signala [230]. V HD transgenih mišjih modelih so striatni signalni geni, inducirani z retinoidi, znižani [233].

Poleg tega je receptor RAR zaprt znotraj agregatov proteina huntingtin v R6/2 mišjem striatumu [230]. Te študije kažejo, da je signalizacija RA ogrožena pri HD in prispeva k patologiji HD. Zato lahko zdravila, ki ciljajo na to signalno pot, nudijo potencialno zdravljenje HD. Podobno kot pri AD in PD bo potrebnih več študij, da bi prišli do kakršnega koli dokončnega zaključka glede mehanizma delovanja v ozadju RA in njegovega receptorja pri terapiji HD [230].

Neposredna povezava tiamina (VitB1) s HD še zdaleč ni jasna, vendar so rezultati pokazali, da pomanjkanje tiamina povzroča oksidativni stres in nevrovnetje, kar bi lahko prispevalo k napredovanju HD [234–236]. Raziskovalci so raziskovali vlogo dopolnjenega tiamina v patogenezi HD z ocenjevanjem sposobnosti preživetja človeških limfocitov z in brez nenormalnega gena huntingtin [237].

Rezultati so pokazali, da je energetski metabolizem pomemben korak v patogenezi HD, pomanjkanje tiamina pa je povzročilo zmanjšanje celičnega energetskega metabolizma s spreminjanjem izražanja različnih genov. V modelu HD človeških limfocitov B so bili prizadeti geni gliceraldehid-3-fosfatdehidrogenaza (GAPDH), gen za izocitrat dehidrogenazo (IDH1) in 3. član družine topljencev 19 (SLC19A3) gen. GAPDH, IDH1 in SLC19A3 so vključeni v proces sinteze ATP in drugih molekul z visoko vsebnostjo energije [237]. Tako tiamin nadzoruje izražanje genov, vključenih v presnovo energije, in bi lahko zagotovil učinkovito terapijo HD. Nedavni rezultati so pokazali, da je nikotinamid (VitB3) izboljšal motorično delovanje in preprečil napredovanje nevrodegeneracije, povezane s HD, ki jo povzroča 3-nitropropionska kislina (NPA) uravnovešanje redoks stanja v podganjem modelu.

Poleg tega je nikotinamid izboljšal tudi histopatološke parametre z zmanjšanjem izražanja laktat dehidrogenaze, označevalca razgradnje tkiva [238]. Tako ima nikotinamid močno nevroprotektivno aktivnost v kemično induciranem podganjem modelu HD.

VitC, vitamin, ki ga zdravniki najpogosteje predpisujejo, je vključen v številne telesne funkcije, vključno s posturalno stabilnostjo in zdravjem kosti. Posturalna stabilnost je najpogostejša nenormalnost motorja, opažena med nevrodegenerativnimi boleznimi, gostota kosti pa je pomembno povezana s koncentracijo VitC v serumu [239–242]. Zato je bila dejavnost VitC v HD obsežno raziskana. HD transgeni mišji modeli kažejo disregulacijo askorbata (VitC) v kortikalnih in striatnih poteh [243]. Te poti uravnavajo aktivnost askorbata s pomočjo nevrotransmiterja glutamata v patogenezi HD. Prenašalci glutamata na astrocitih so odgovorni za odstranitev zunajceličnega glutamata [244].

Tako sproščanje askorbata kot privzem glutamata sta bila oslabljena v transgenskem modelu HD [245]. Zunanji askorbat je bil odgovoren za povečan privzem glutamata in posledično zaviranje napredovanja HD [245]. Poleg tega so rezultati pokazali, da je za privzem glutamata potrebno sproščanje askorbata, v odsotnosti askorbata pa je aktivnost glutamatnega receptorja ogrožena zaradi prekomerne aktivacije [245]. Prekomerno aktivni glutamatoreceptorji so bili odgovorni za disregulacijo kortikostriatalne poti in so prispevali k patogenezi HD v R6/2 mišjem modelu HD [246].

Poleg tega je pomanjkanje askorbata prispevalo k vedenjskim pomanjkljivostim pri HD z vplivanjem na striatno pot v modelu miši R6/2, vnos askorbata pa je ublažil vedenjske nenormalnosti [245,246]. Potrebne so nadaljnje študije za razjasnitev interakcij med askorbatom in glutamatom znotraj različnih signalnih poti in njihov vpliv na motorično funkcijo. Kalcitriol (VitD) ima tudi pomembno vlogo pri mišični moči in gostoti kosti. Kot tako je pomanjkanje VitD neposredno povezano z motoričnimi nenormalnostmi [247,248]. Študija institucionaliziranih bolnikov s HD je pokazala visoko razširjenost pomanjkanja ali insuficience VitD in opazili so pozitivno povezavo med ravnmi kalcifediola 25 (OH)D, indikatorjem Vit D statusa, in ambulantnimi sposobnostmi [221].

Pri transgenem mišjem HD modelu je dodajanje kalcitriola znatno izboljšalo klinične simptome in podaljšalo življenjsko dobo [249]. Tako je serumski kalcitriol pozitivno povezan z zdravljenjem HD. V lokaliziranem in omejenem kliničnem preskušanju je -tokoferol, glavna sestavina VitE, upočasnil napredovanje motoričnih nenormalnosti, povezanih s HD [250]. Kasparová in drugi so preučevali sinergistične učinke CoQ10 in VitE v modelu podgan, ki ga povzroča NPA. Modeli podgan, ki jih povzroča NPA, kažejo zmanjšano energijsko homeostazo. Ugotovili so, da je bila kreatinkinaza (CK), energetski biomarker pri možganskih boleznih, povečana v njihovem modelu HD. Po drugi strani pa so se zmanjšali CoQ10, ATP in aktivnost transportne verige elektronov.

Zanimivo je, da je dodajanje CoQ10 in VitE odpravilo te nepravilnosti [251]. Če povzamemo, za zdravljenje HD vitamini ponujajo adjuvantne terapevtske možnosti. Tako VitC kot VitD preprečujeta napredovanje posturalne nestabilnosti pri bolnikih s HD. CoQ10, VitE, nikotinamid (VitB3) in VitB1 kažejo pomembno nevroprotektivno aktivnost za zmanjšanje obremenitve bolnikov s HD. Poleg tega so VitA in več znotrajceličnih mediatorjev, kot sta kalcij in ciklični adenozin monofosfat, vključeni v vitaminsko posredovano zaščito HD. Obsežne klinične študije lahko pomagajo odkriti podrobne mehanizme delovanja za nevroprotektivnimi učinki vitaminov v patogenezi HD.

7. Vitamini pri multipli sklerozi

Za multiplo sklerozo (MS) je značilno progresivno nevrovnetje in posledična nevrodegeneracija [252]. V osrednjem živčevju imunski sistem telesa napada mielinske ovojnice, ki prekrivajo in ščitijo živčna vlakna [253,254]. Nenormalnosti gibanja, težave z vidom, utrujenost in bolečina so pogosti simptomi, povezani z MS. Etiologija MS ni jasno opredeljena [255]. Vendar pa se domneva, da so okoljski in genetski dejavniki enako odgovorni za MS [256]. Čeprav ni zdravila za MS, je bila uporabnost vitaminov v terapevtikih MS raziskana zaradi njihovega antioksidativnega delovanja. VitD ima zaščitno delovanje pri MS, ki je običajno odvisno od bolnikove razvojne stopnje. Kot tak je bil dodatek VitD učinkovitejši pri izboljšanju nevroinflamacije, podobne MS, pri modelu MS pri mladih/mladostniških podganah v primerjavi z odraslimi živalmi [257]. Opazovalne študije in klinična preskušanja so pokazala, da je znižana raven VitD v krvi dejavnik tveganja za razvoj MS [258–260]. Dodatek VitD kaže močno protivnetno delovanje s povečanjem oksidacije bele snovi. Vendar lahko preveliko odmerjanje VitD povzroči hiperkalcemijo, toksično kopičenje kalcija v krvi [259,261–264]. Pri bolnikih z multiplo sklerozo je dodatek VitD izboljšal perfuzijo krvi, kar podpira oksigenacijo tkiv in s tem zmanjša nevrovnetje in nevrodegeneracijo [265].

Več študij je pokazalo, da bi lahko raven apolipoproteina E in dveh izooblik vezavnega proteina VitD (DBP) v cerebrospinalni tekočini uporabili kot potencialne biomarkerje za diagnozo MS [266,267]. Nasprotno pa druga študija ni odkrila povezave med DBP, MS in VitD v krvnih vzorcih bolnikov z MS [268]. Zato so potrebna večja nadzorovana klinična preskušanja za ovrednotenje učinkovitosti dodatka VitD pri terapijah MS. Obstajajo pomembni dokazi iz študij in vitro in in vivo o koristnih učinkih VitA/retinojske kisline pri zdravljenju MS [269,270].

VitA je pokazal protivnetno in antioksidativno delovanje v možganih, serumske ravni VitA pa so bile znižane pri bolnikih z MS [269,271–273]. VitA je izboljšal delovanje astrocitov, povzročil remielinacijo in zavrl imunsko funkcijo pri bolnikih z MS [218,269,274–277]. Nasprotno pa rezultati ene študije niso pokazali korelacije med koncentracijo VitA v serumu in napredovanjem MS [278]. Do danes je malo študij raziskalo potencialne terapevtske učinke antioksidativne sposobnosti VitC ali VitE pri zdravljenju MS [279]. Vendar je več študij pokazalo, da imajo bolniki z multiplo sklerozo v primerjavi z zdravimi posamezniki nižje ravni VitC [280–282]. Neposredne intrahipokampalne injekcije VitC pri podganjem modelu MS so izboljšale spominsko disfunkcijo pri učenju pasivnega izogibanja [283]. Študije, ki so preučevale VitE, so pokazale izboljšano delovanje oligodendrocitov in zaviranje dejavnikov, povezanih s procesom nekroze pri MS [284].

Zaradi omejene količine informacij, ki so trenutno na voljo za VitC in VitEin MS [285]. Vloga VitB pri MS je zelo kontroverzna. Nekatere študije so pokazale, da so ravni VitB pri bolnikih z MS znižane, medtem ko druge ne kažejo povezave med ravnmi VitB in MS [286]. Vendar je lahko VitB še vedno uporaben pri terapijah z MS. Vitamina B9 in B12 uravnavata imunsko funkcijo pri MS z učinkovitim izboljšanjem privzema homocisteina, ki je odgovoren za sintezo mielinskih ovojnic [287–291]. Poleg tega so bile raziskane vloge VitB1, VitB3 in VitB6 pri MS. VitB3 je pokazal sposobnost remielinizacije in je morda učinkovit pri zdravljenju MS [292]. Terapija z visokimi odmerki tiamina (VitB1) je izboljšala utrujenost, ki je običajno povezana z MS [293].

Za potrditev vloge VitB pri zdravljenju MS je potrebnih več kliničnih preskušanj. Ker so številne opazovalne študije povezale ravni VitD s tveganjem za MS in zaradi protivnetnega delovanja VitD, je bil velik poudarek na uporabi VitD za preprečevanje in/ali posredovanje MS (za celovit pregled glej Sintzel 2018) [260]. Poleg tega so lahko drugi vitamini, kot sta VitA in VitE, zaradi svojih protivnetnih in antioksidativnih učinkov koristni kot adjuvansi pri zdravljenju MS [269,270,294,295]. Vloga VitB pri MS je še vedno sporna. Prihodnja klinična preskušanja so potrebna za določitev vloge vsakega vitamina pri možnem zdravljenju MS.

8. Vitamini pri amiotrofični lateralni sklerozi

Amiotrofična lateralna skleroza (ALS) je smrtna oblika bolezni motoričnih nevronov (MND), za katero je značilna progresivna degeneracija motoričnih nevronov v možganih in hrbtenjači. Izguba motoričnih nevronov povzroči poslabšanje mišične mase celega telesa [296–298]. ].Podobno kot pri MS je bilo izvedenih zelo malo študij o vlogi vitaminov pri ALS. Vendar, tako kot pri MS, obstaja močna povezava med ALS in dodajanjem VitD. Aktivna oblika VitD je zmanjšana pri bolnikih z ALS in na živalskih modelih. ALS [81,299].

Pokazalo se je, da VitD ščiti motorične nevrone in vitro, plazemske ravni VitD pa so bile neposredno povezane z resnostjo bolezni pri bolnikih z ALS [300]. Genetske študije so pokazale, da je VitD povezan s patologijo ALS prek regulacije različnih imunskih komponent, kot so toll-like receptorji, molekule razreda II glavnega histokompatibilnega kompleksa (MHC), poli (ADP-riboza) polimeraza 1 (PARP1) in heme oksigenaza{{5 }} (HO-1) [81]. Poleg tega VitD vpliva na patologijo ALS prek mehanizmov celične signalizacije, vključno z Wnt/-kateninom, mitogen-aktivirano protein kinazo (MAPK), glutamatom, prostaglandini, reaktivnimi kisikovimi spojinami ( ROS), matrične metaloproteinaze in sintazo dušikove oksidaze [81]. V transgenih mišjih modelih ALS je dodatek VitD zmanjšal simptome mišične oslabelosti in izboljšal motorično funkcionalno zmogljivost, vendar ni preprečil končnega izida bolezni [201–303].

Nasprotno pa nedavna študija bolnikov z ALS ni odkrila znižanja ravni VitD in nobene koristi od dodatka VitD za izboljšanje prognoze te bolezni [304]. Zato so potrebne prihodnje študije za določitev vloge VitD v patofiziologiji ALS. Vpliv dodatka VitE so spremljali v klinični študiji. Rezultati kažejo, da so posamezniki, ki niso jemali rednega odmerka VitE, zgodnje umrli v primerjavi s tistimi, ki so redno jemali dodatke VitE. Ta študija je tudi zaključila, da je VitE bistveno izboljšal motorično delovanje pri bolnikih z ALS [305].

V študiji, ki se je osredotočala na transkripcijske profile, je VitE preprečil smrt motoričnega nevrona NSC-34 v ALS z znižanjem regulacije N-terminalne kinaze c-Jun (JNK) in poti p38 MAPK (celična smrt) ter z uravnavanjem zunajceličnega signala -regulirane kinazne (ERK) poti (celično preživetje) [306]. Če povzamemo, je ALS odgovoren za progresivno mišično degeneracijo. Vit D in VitE imata lahko koristne učinke pri ALS z zaščito motoričnih nevronov in izboljšanjem motoričnih simptomov. Vendar je potrebnih več študij, da bi v celoti razumeli vlogo teh vitaminov in odkrili potencialno uporabo drugih vitaminov pri zdravljenju ALS.

9. Vitamini pri prionski bolezni

Prionska bolezen (PRD), znana tudi kot transmisivne spongiformne encefalopatije, je redka progresivna nevrodegenerativna motnja, ki jo povzroča nenormalno kopičenje prionskih beljakovin, kar vodi do posledične poškodbe možganov [307]. Strukturne razlike se pojavljajo med dvema oblikama prionskega proteina [308]. PrPC je normalen prionski protein, medtem ko je napačno zvit PrPSc (scrapie) patogena oblika [309]. Razlika med obema različicama prionskega proteina je v sekundarni strukturi [310,311]. Sekundarna struktura - heliksmotivi znotraj normalnega proteina se pretvorijo v -listne sekundarne strukture, kar povzroči napačno zvijanje proteina in toksičnost. Molekularni mehanizmi za to pretvorbo niso jasni [312].

Vitamini preprečujejo transformacijo normalne oblike prionskega proteina v patogeno obliko [313]. Različna mikrohranila, vključno z bakrom (Cu) in železom (Fe), so prav tako vključena v vitaminsko meditirano vzdrževanje normalne oblike prionskega proteina [314]. Poleg tega se domneva, da oksidativni stres in vnetje vodita do nastanka patogene oblike prionskega proteina. Zato bi morale biti spojine ali vitamini z antioksidativnimi in protivnetnimi lastnostmi koristni za zmanjšanje tveganja PRD [313]. Pomanjkanje kobalamina (Cbl, vitamin B12) igra pomembno vlogo pri motnjah povezave med CNS in perifernim živčnim sistemom (PNS). ) [315,316].

Pomanjkanje kalija prizadene predvsem glialne celice, mielinske ovojnice in intersticij živčnega sistema [317,318]. V centralnem živčnem sistemu podgan pomanjkanje Cbl povzroči zmanjšanje epidermalnega rastnega faktorja (EGF) in povečanje aktivnosti faktorja tumorske nekroze (TNF-), kar povzroči poškodbo mielina in aktivacijo glije v CŽS in PNS [319]. Zanimivo je, da Cbl zavira jedrsko lokalizacijo poti NF-κB, ki je odgovorna za regulacijo citokinov, kot je TNF-, in vpliva na pretvorbo normalne oblike PrPC v obolelo obliko [320].

Drugi vitamin, pomemben za PRD, je VitD2, ki je učinkovito prešel BBB in zaviral oligomerizacijo PrPc, kar je potreben korak pred nastankom PrPSc [321]. Kovinska homeostaza ima pomembno vlogo pri vzdrževanju CNS [322]. Kovine sodelujejo kot kofaktorji v vitaminsko posredovanih terapevtskih procesih. Tako je učinkovitost vitaminov zmanjšana v odsotnosti velikih količin kovinskih ionov. Kovine sodelujejo tudi pri različnih encimsko posredovanih aktivnostih v CNS. Nenormalnosti v homeostazi kovin so lahko odgovorne za nastanek ROS, kar bi lahko prispevalo k napredovanju nevrodegenerativne bolezni. PRD uravnavajo tudi koncentracije kovinskih ionov [323].

Škodljive kovine iz živalskih beljakovin lahko povzročijo tveganje za PRD. Sredozemska prehrana ima lahko zaščitno vlogo pri preprečevanju PRB [324]. Osnova sredozemske prehrane so zelenjava, sadje, zelišča, različni oreščki, fižol in cela zrna, ki so bogata s polifenoli, ki lahko prehajajo BBB in delujejo na več tarč, da zavirajo tvorbo toksične oblike prionskih proteinov [313]. Polifenoli so odgovorni za uravnavanje škodljivih kovinskih ionov in zaviranje agregirane oblike prionskega proteina [323]. Tako sredozemska prehrana nadzoruje aktivnost škodljivih kovin in dokazuje svojo učinkovitost pri preprečevanju napredovanja PRB [323].

10. Vitamini pri starostni degeneraciji makule

Vitamini ne vplivajo samo na PD, AD in HD, ampak tudi izvajajo svoj terapevtski odziv proti starostni degeneraciji makule (AMD). Peroralni dodatki in spremembe prehrane kažejo znatno zaščito pred AMD [325]. Raziskovalna skupina Age-Related Eye Disease Study2 (AREDS2) je pokazala, da ima lutein/zeaksantin zelo pomembno vlogo pri zaščiti pred AMD [326]. Pri AMD so se nenormalnosti stožčastih celic, ki jih povzroča oksidativni stres, znatno izboljšale z dodatkom VitD [327]. Klinična študija na korejski populaciji kaže, da degeneracija AMD napreduje zaradi nižje ravni VitD [328]. V patogenezi AMD ima metabolizem vitamina D zelo novo vlogo, ki jo nakazuje analiza, ki temelji na sistemski biologiji. Zato lahko rečemo, da so vitamini zelo učinkoviti tudi proti AMD. Za potrditev uporabnosti in primernosti vitaminov pri AMD bo potrebnih več študij.

11. Sklepi in prihodnost

Oksidativni stres in nevrovnetje sta dva glavna dejavnika, ki sodelujeta pri napredovanju nevrodegenerativnih bolezni. Kot take morajo spojine z antioksidativnimi in protivnetnimi lastnostmi zagotoviti pomembno nevroprotekcijo. V zadnjih letih je kopičenje dokazov pokazalo koristno vlogo vitaminov pri zaščiti pred boleznimi centralnega živčnega sistema, saj lahko tako WSV kot FSV zaščitita nevrone pred smrtjo [329,330]. PD, AD, HD, MS, ALS in PRD so glavne nevrodegenerativne bolezni, ki jih najdemo pri ljudeh. Za dokazovanje terapevtske učinkovitosti vitaminov so bili uporabljeni živalski modeli za te bolezni.

Vendar je bila uporaba vitaminov v terapijah odložena zaradi študij, ki kažejo, da ni povezave med nivoji vitaminov in nevrodegenerativnimi boleznimi. Kljub temu več kliničnih preskušanj podpira potencialno vlogo vitaminov v prihodnjih terapijah nevrodegenerativnih bolezni. Hormeza je pomemben dejavnik, ki ga je treba upoštevati pri oblikovanju odmerka vitaminov. Hormeza razlikuje med koristno in toksično aktivnostjo vitaminov pri določenem odmerku. Multivitaminski dodatek kaže soliden terapevtski potencial za nevrodegenerativne bolezni v primerjavi z možnostjo, ki temelji na enem samem vitaminu. Več signalnih poti je vključenih v multivitaminski pristop, ki lahko večkrat poveča antioksidativni odziv.

Tukaj smo razpravljali o koristnih in kontroverznih študijah, ki vključujejo vlogo vitaminov pri nevrodegenerativnih boleznih. Prihodnje študije, ki vključujejo različne paradigme odmerkov zdravil, različne živalske modele in različne geografske lokacije, so potrebne za natančno določitev potencialne vloge vitaminov pri terapijah za zdravljenje nevrodegenerativnih bolezni. Poleg tega so zaželena klinična preskušanja na ljudeh, da bi dokazali učinkovitost in zaščitno vlogo vitaminov pri nevrodegenerativnih boleznih.

Prispevki avtorja: SNR in PS sta napisala rokopis. Urejanje rokopisa so opravili HWMS, EV, GA in MPS. Vsi avtorji so prebrali in se strinjali z objavljeno različico rokopisa.

Financiranje: Ni primerno.

Izjava institucionalnega nadzornega odbora: Ni primerno.

Izjava o informiranem soglasju: Vsi avtorji so odobrili vsebino tega prispevka in so se strinjali s politiko predložitve.

Izjava o dostopnosti podatkov: Vsak od avtorjev potrjuje, da ta rokopis še ni bil objavljen in ga trenutno ne obravnava nobena druga revija. Poleg tega so vsi avtorji odobrili vsebino tega dokumenta in se strinjali s politiko predložitve.

Zahvala: Avtorji prav tako priznavajo univerzitetno štipendijo Komisije DS Kothari za podoktorsko štipendijo Sachchidi Nand Rai (referenčna številka: F.4-2/2006 (BSR)/BL/19-20/0032) in dekanu znanstvenega raziskovanja ( DSR) na Univerzi kralja Abdulaziza v Džedi v Savdski Arabiji je financiral ta projekt v okviru donacije št. (FP-81-42). Avtorji se prav tako želijo zahvaliti Biorenderju (https://app.biorender.com/biorender-templates (dostopano 20. aprila 2020)), ker zagotavlja učinkovito platformo za ustvarjanje vseh figur.

Nasprotje interesov: Avtorji izjavljajo, da ni navzkrižja interesov.

Reference
1. Darnton-Hill, I. Vidiki javnega zdravja pri preprečevanju in nadzoru pomanjkanja vitaminov. Curr. Dev. Nutr. 2019, 3, nzz075.[CrossRef]

2. Shenkin, A. Mikrohranila v zdravju in bolezni. Podiplomski. Med. J. 2006, 82, 559–567. [CrossRef] [PubMed]

3. Woteki, CE; Thomas, PR v Eat for life: Vodnik odbora za hrano in prehrano za zmanjšanje tveganja za kronične bolezni. Clin. Nutr.Insight 1993, 19, 7. [CrossRef]

4. Heaney, RP Problem s hranili. Nutr. Rev. 2012, 70, 165–169. [CrossRef]

5. Shao, A.; Drewnowski, A.; Willcox, DC; Kramer, L.; Lausted, C.; Eggersdorfer, M.; Mathers, J.; Bell, JD; Randolph, RK; Witkamp, ​​R.; et al. Optimalna prehrana in nenehno spreminjajoča se prehranska pokrajina: poročilo s konference. EUR. J. Nutr. 2017, 56, 1–21 [CrossRef] [PubMed]

6. Kurutas, EB Pomen antioksidantov, ki igrajo vlogo pri celičnem odzivu proti oksidativnemu/nitrozativnemu stresu: trenutno stanje. Nutr. J. 2015, 15, 71. [CrossRef]7. Sies, H.; Stahl, W.; Sundquist, AR Antioksidativne funkcije vitaminov. Vitamina E in C, betakaroten in drugi karotenoidi. Ann. NY Acad. Sci. 1992, 669, 7–20. [CrossRef]

8. Albahrani, AA; Greaves, RF V maščobah topni vitamini: Klinične indikacije in trenutni izzivi za kromatografsko merjenje. Clin. Biochem. Rev. 2016, 37, 27. [PubMed]

9. Bruno, EJ; Ziegenfuss, TN Vodotopni vitamini: posodobitev raziskave. Curr. Sports Med. Rep. 2005, 4, 207–213. [CrossRef][PubMed]

10. Said, HM; Mohammed, ZM Črevesna absorpcija vodotopnih vitaminov: posodobitev. Curr. Opin. Gastroenterol. 2006, 22,140–146. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com