Epigalokatehin-3-galat (EGCG): Nove terapevtske perspektive za nevroprotekcijo, staranje in nevrovnetje za moderno dobo, 2. del

Glede na ta dejstva so terapevtske strategije večinoma simptomatsko zdravljenje z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAID), za katera je dokazano, da zmanjšajo tveganje za AD in upočasnijo napredovanje, vendar le v prospektivnih opazovalnih študijah z zaustavitvijo ciklooksigenaze2 (COX-2). ali receptor za prostaglandin E2, ki aktivira fagocitozo z mikroglijo, sproži receptor gama, aktiviran s proliferatorjem peroksisoma (PPAR-), in selektivno zmanjšanje A 42 [19].

V zadnjih letih ljudje vse več pozornosti namenjajo varovanju svojega spomina. Mnogi ljudje verjamejo, da lahko dolgotrajna uporaba nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID) poškoduje spomin. Vendar obstoječe raziskave kažejo, da je ta skrb morda neupravičena.

NSAID so skupina zdravil, ki se pogosto uporabljajo za lajšanje bolečin, vročine in vnetja, kot so aspirin, ibuprofen in naproksen. Delujejo tako, da blokirajo encim v telesu, kar posledično zmanjša vnetni odziv. Nekatere zgodnje raziskave so pokazale, da bi ta zdravila lahko negativno vplivala na spomin, vendar obstoječa obsežna randomizirana kontrolirana preskušanja tega učinka niso odkrila.

V večnacionalni študiji so raziskovalci preučevali razmerje med peroralnimi nesteroidnimi protivnetnimi zdravili in tveganjem za kognitivno okvaro. Preučevali so 2721 ljudi, starih od 65 do 96 let, ki so pet let zapored opravljali teste kognitivnih sposobnosti. Rezultati so pokazali, da so peroralni NSAID, zlasti zdravila za lajšanje bolečin, povezani z nižjimi kognitivnimi tveganji. V nasprotju s tem, ko so raziskovalci ločeno analizirali zaviralce učenja in druge analgetike, niso našli nobenih pomembnih korelacij.

Raziskovalci so poudarili, da lahko zaradi terapevtskih učinkov nesteroidnih protivnetnih zdravil dolgotrajna uporaba teh zdravil zmanjša tveganje za bolnike s kroničnimi vnetnimi boleznimi. Vnetje je povezano z zmanjšanim delovanjem možganov, zato lahko NSAID pomagajo zaščititi spomin z zmanjšanjem vnetja. Poleg tega v tej študiji raziskovalci niso našli povezave med NSAID in tveganjem za Alzheimerjevo bolezen ali druge demence.

Na splošno znanstvene raziskave niso v celoti potrdile negativne povezave med NSAID in spominom. Če dolgotrajno jemljete peroralna nesteroidna protivnetna zdravila za lajšanje fizičnega neugodja, vam ni treba skrbeti za škodljive učinke na vaš spomin. Kljub temu priporočamo, da se pri uporabi tovrstnih zdravil posvetujete z zdravnikom in upoštevate njegove nasvete. Ko gre za zaščito našega spomina, je enako pomembno, da se držimo zdravega življenjskega sloga in vzpostavimo pozitivne navade, kot so vsakodnevna primerna telesna vadba, razumna prehrana in družabne dejavnosti, izboljšanje samozavedanja in učenje novih veščin itd. Zaščitimo in razvijajmo svoje spominske sposobnosti skupaj. Razvidno je, da moramo izboljšati spomin, in Cistanche deserticola lahko bistveno izboljša spomin, saj ima Cistanche deserticola antioksidativne, protivnetne učinke in učinke proti staranju, kar lahko pomaga zmanjšati oksidacijo in vnetne reakcije v možganih, s čimer ščiti zdravje živčnega sistema. Poleg tega lahko Cistanche deserticola spodbuja tudi rast in popravilo živčnih celic ter tako izboljša povezljivost in delovanje nevronskih mrež. Ti učinki lahko pomagajo izboljšati spomin, učenje in hitrost razmišljanja ter lahko tudi preprečijo razvoj kognitivnih motenj in nevrodegenerativnih bolezni.

Kliknite Know za izboljšanje kratkoročnega spomina

Uprava za hrano in zdravila (FDA), odobrena z zaviralci acetilholinesteraze (AChEI) (rivastigmin in donepezil) in antagonisti receptorjev NMDA (memantin), so bila uporabljena za lajšanje holinergične oziroma glutamatergične razgradnje/ekscitotoksičnosti, ki vodijo do sinaptičnih motenj, ki jih povzroča ADpatologija [ 32–34]. Trenutni terapevtiki so sredstva za spreminjanje bolezni, ki so v glavnem osredotočena na razmnoževanje A, vendar v kliničnih preskušanjih niso uspela [35].

Druge ciljne strategije so sirtuini (SIRT), ki so bili nedavno povezani s starostnimi boleznimi, in kaspaze, ki sodelujejo pri apoptozi in avtofagiji [36]. V zadnjem času se je več študij osredotočilo na preprečevanje dejavnikov tveganja in sočasnih bolezni, zlasti prehrane in debelosti [37], cerebrovaskularnih (možganski sistem renin-angiotenzin (RAS) [38]) in energijske disregulacije [39].

2.3. Agregacija beljakovin pri AD: vloga amiloida beta (A)

Obsežne raziskave so povezale APP s patogenezo AD [40]. Adhezija na APP poteka na dva edinstvena načina: -sekretaza, proteolitični encim, ki sproži neamiloidogeno pot, ki vodi do združitve APP znotraj regije A, kar ima za posledico generacijo A. Adherencija APP s -sekretazo ustvari -izločen APP (sAPP) in preostali fragment C terminala (-CTF).

Druga pot vključuje BACE katalizirano pritrditev APP, ki spodbuja tvorbo A in amiloidogeno pot. Cepitev BACE proizvede -izločen APP (sAPP ) in c-terminalni fragment -CTF APP. C-terminalni ostanki ( in CTF) so substrati za -sekretazo, univerzalno multimerno proteazo. Vezava -CTF na -sekretazo daje skrajšan neamiloidogeni peptid (p3).

Vendar adhezija -CTF spodbuja širjenje A. A je dokaz glavnega proteinskega ostanka amiloidnih plakov v možganih AD [41]. Znotrajcelična domena APP (AICD) nastane v obeh amiloidogenih in nenamiloidogenih poteh s spajanjem -sekretaze. Večina ostankov amiloida beta je dolga A 40; vendar je podaljšana različica A 42 najbolj patogena.

Možen sklep je, da neprekinjeno sestavljanje oligomerov A povzroča sinaptično poškodbo, ki se zaključi z nevrodegeneracijo [3]. Najnovejša raziskava je pokazala, da lahko A aktivira mikroglijo in spodbuja kronično vnetno stanje, ki povzroči neregulirano proinflamatorno sproščanje citokinov, kar vodi v nevrodegeneracijo [42,43].

Alasmari et al. [40] je dokazal, da lahko vnetni citokini posredujejo nevrotoksičnost A preko homeostaze/presnove beljakovin APP. A je bil povezan tudi s povzročanjem dishomeostaze železa, spodbujanjem oksidativnega stresa v mikrogliji, kar vodi v nevrodegeneracijo [44,45].

2.4. Tau protein: nevrofibrilarne pentlje in agregacija pri AD

Tau je povezan z družino proteinov, povezanih z mikrotubulami (MAP), ki prebivajo predvsem v nevronih, delujejo kot podpora mikrotubulom in pomagajo pri pravilnem celičnem prometu in citoskeletnih ogrodjih za celice. Tau protein prispeva k nastanku nevrofibrilarnih zapletov zaradi oslabljene oksidativne fosforilacije ali apoptotične funkcije [46].

Tau postane patološki zaradi hiperfosforilacije, ki se pojavi zaradi nestabilnih kinaz in fosfataz, ki delujejo na tau protein [47]. Fosforilacija tau je bila povezana z N-metil D aspartatnim receptorjem (NMDAR) na postsinaptičnih lokacijah, kar je lahko povezano s sinaptično nestabilnostjo, ki se pojavi pri PD [48].

Mehanizem agregacije filamentov, ki se pojavi pri tau, še vedno preiskujejo. Proces fibrilogeneze (podoben proces kot fibrilogeneza A) je bil domnevan kot eden od mehanizmov.

Najprej pride do dimerizacije proteinov z razporeditvijo disulfidnih mostov ali ionskih vezi; nato sledi faza nukleacije, v kateri se dimeri sami sestavijo, da ustvarijo oligomere; nazadnje pride do faze raztezka, v kateri se oligomeri zgostijo.

Ugotovljeno je bilo, da avtosomne ​​dominantne mutacije tau v proteinu, povezanem z mikrotubulami (MAPT), genu, ki kodira tau, povzročajo frontotemporalno demenco s parkinsonizmom (mutacija FTPD-17) [49].

3. Vloga vnetja

Sedanje raziskave so privedle do nevroinflamacije kot pomembnega dejavnika v genezi nevrodegeneracije. Prirojeni imunski odziv na virusno okužbo ali travmatsko možgansko poškodbo inducira aktivacijo glialnih celic, tj. mikroglije in astrocitov, bistvenega pomena za imunoregulacijsko homeostazo centralnega živčnega sistema (CNS) [50].

Ta regulacija se izvaja v nizu procesov v povezavi med mikroglijo in astrociti, ki vodijo do nevrodegeneracije v različnih molekularnih intervalih, ki vključujejo posredovanje celične smrti, sinaptično premodeliranje in regulacijo imunskega signaliziranja, tj. (a) apoptozo, (b) nekroptozo, ( c) avtofagija, (d) retrogradna degeneracija, (e) Wallerjeva degeneracija, (f) demielinizacija in (g) astrogliopatija [51].

Sistem komplementa služi kot osrednja pot za uravnavanje medsebojnega delovanja akutnega in kroničnega nevrovnetja v mikrookolju osrednjega živčevja in je povezan z razumevanjem imunoregulacije osrednjega živčevja [52–54].

Nevrovnetje je običajno koristno za pravilen nadzor zunanjih stresorjev. Kljub temu lahko postane škodljivo, če je imunski odziv podaljšan (ali kroničen) zaradi imunosenzibilnega staranja, kar vodi do disregulacije imunske signalizacije, ki kulminira v nevrodegenerativni patogenezi [55,56].

De Oliveira et al. [57] razpravljajo o motnjah naravne energetske (mitohondrijske) homeostaze zaradi molekularnih vzorcev, povezanih z mitohondrijsko poškodbo (mDAMP), ki lahko vodijo do kaskade vnetnega imunološkega odziva, ki jo posreduje receptor (NOD-podobni receptor (NLR) in TLR). Nadaljnje raziskave so osredotočene na razmerje med kroničnim vnetjem in AD.

3.1. Mikroglija in izčrpavajoči učinki, ki jih povzroča staranje

Mikroglija je specializirani makrofag CŽS. Mikroglija deluje pri nadzoru mikrookolja centralnega živčevja prek šestih razdelkov: (1) proliferacija, (2) morfološka transformacija, (3) gibljivost in migracija, (4) medcelična komunikacija, (5) fagocitoza in (6) proteostaza. Mikroglija se razlikuje od drugih glialnih celic, kot so astrociti, po svojem hematopoetskem izvoru in glavnem odzivu na okužbo in poškodbo patogena [58].

Mikroglija vsebuje veliko markerjev, povezanih z makrofagi, npr. CD11b in CD14. Te celice se aktivirajo s klasičnim ali alternativnim sistemom komplementa; klasično se mikroglija aktivira zaradi invazije patogenov in sproži glavni histokompatibilni kompleks II (MHC-II), ki rekrutira celice T in druge vnetne mediatorje.

Vsebujejo tudi številne receptorje, ki delujejo pri nadzoru, kot so receptorji za prepoznavanje vzorcev (Tolllike receptorji (TLR)), z retinojsko kislino inducibilni genom I podobni receptorji (RIG-1 podobni receptorji) in oligomerizacijska domena, ki veže nukleotide. -podobni receptorji (NOD podobni receptorji).

Receptorji za prepoznavanje beljakovin (PPR) zaznavajo molekularne vzorce za prepoznavanje patogenov (PAMP), medtem ko TLR zaznavajo molekularne vzorce, povezane s poškodbami (dAMP) [59, 60]. Zdi se, da napredovanje pri AD povzroči manj učinkovitosti mikroglialnih celic pri razgradnji teh senzibilnih agregatov [61]. .

Mikroglija vsebuje tudi številne druge receptorje, kot so ionski kanali, ki pomagajo pri prepoznavanju mikroglije z boleznijo povezanih molekularnih vzorcev (DAMP), izločenih iz poškodovanih ali nekrotičnih celic, in igrajo vlogo pri odstranjevanju ostankov in stimulaciji obnavljanja tkiva po poškodbi CŽS, npr. kot purinergični receptor in receptor za končne produkte napredne glikacije (RAGE).

Purinergični purinoreceptorji P2 so razvrščeni v dve podskupini: ionotropni receptorji (receptorji P2X), ki ustvarjajo ionske kanale, ki jih odpre adenozin trifosfat (ATP), in metabotropni receptorji (receptorji P2Y), ki vežejo purine ali pirimidine in sprožijo signalne dogodke navzdol prek G-proteina sklopljenih receptorjev (GPCR) [62].

Nukleozidni trifosfati (NTP), izločeni iz poškodovanih celic, se lahko pritrdijo na receptorje P2X ali Y in stimulirajo vnetne transkripcijske mediatorje preko transkripcijskega faktorja, jedrnega faktorja kapa B (NF-κB) in aktivatorskega proteina I (AP1). Pokazalo se je tudi, da mikroglija presluša astrocite in okrepi imunski odziv. Mikroglija je ključni dejavnik pri nevrovaskularnem zorenju in je vključena v angiogenezo [63].

Ta vloga je omogočila obsežne raziskave v povezavi z različnimi boleznimi, povezanimi z možgani, kot so ishemična kap, možganski tumorji in nevrodegenerativne motnje.

Staranje povzroči postopno zmanjšanje fizioloških funkcij in vedenjskih zmožnosti, kar se kaže v številnih fazah organizma, zlasti v CNS [64]. Mikroglija doživi številne s starostjo povezane transformacije, ki vodijo do spodbujanja kroničnega blagega vnetnega okolja, tj. povečane proizvodnje. vnetnih citokinov in ROS. Raziskave so pokazale, da normalna možganska masa atrofira 2–3 % na desetletje po 50 [64].

Z uporabo tehnologije magnetne resonance (MRT) in morfometrije na osnovi vokselov so bile atrofije prisotne predvsem v spremembah volumna sive in bele snovi v prefrontalnem, parietalnem in temporalnem področju. Poleg tega se kompleksne učne funkcije s starostjo zmanjšujejo. Na celični ravni vodi staranje do krčenja telomer in sprožitve tumorskih supresorskih genov, sestavljanja poškodb DNK, oksidativnega stresa in neravnovesja pro- in zaviralne aktivnosti vnetnih citokinov.

Mosher in Coray [65] sta podala pomembno izjavo: "Znake staranja mikroglije je včasih mogoče označiti tudi kot disfunkcionalne in celo hiperreaktivne odzive." Predpostavlja se, da kumulativna stimulacija kot odziv na sistemske okužbe skozi vse življenje vodi do sistemskega vnetja, povzroči hiperaktivacijo celic in pomaga pri nevrodegeneraciji.

Poleg tega povečanje inženiringa ROS prek prepustnosti krvno-možganske pregrade (BBB) ​​vodi do propadanja nevronov in drugih možganskih celic ter povečanega sistemskega vnetja [65].

Raziskave so pokazale, da se proliferacija in samoobnova mikroglije s starostjo povečujeta.

Kljub temu se verjame, da je to postopno sestavljanje mikroglije kompenzacijski mehanizem za vzdrževanje potrebne ravni zaščite pred celotno populacijo mikroglije, saj posamezne celice s starostjo postanejo manj sposobne [65]. Morfološke spremembe pri AD kažejo, da ima mikroglija kratke, debele in slabo razvejane procese [65]. Mikroglialna gibljivost se s starostjo zmanjša in kaže zmanjšane reakcije na eksogeni ATP in lasersko povzročene žariščne poškodbe tkiva.

Stara mikroglija kaže prekomerno izražanje številnih pro-vnetnih markerjev, kot so MHCII, antigeni, CD11b/CR3 in CD14. Pokazalo se je tudi, da so normalni mediatorji mikroglialne aktivacije in vnetnih odzivov omejeni zaradi staranja [66].

Mikroglija običajno modulira fagocitozne procese, ki so vključeni v imunski sistem. Kljub temu staranje zmanjša te procese, kot je razvidno iz nereguliranih poti proteostaze, ki vključujejo motnje v zvijanju in stabilnosti beljakovin, ki jih posreduje šaperon, promet z beljakovinami, razgradnjo beljakovin, avtofagijo in sestavljanje beljakovin v AD [65].

For more information:1950477648nn@gmail.com