Terapevtski potencial izoflavonov s poudarkom na daidzeinu

Prosim kontaktirajteoscar.xiao@wecistanche.comza več informacij

1 Oddelek za farmacevtsko oskrbo, Ministrstvo za nacionalno gardo – zdravstvene zadeve, Riad, Savdska Arabija
2 Phytochemistry Research Center, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Teheran, Iran
3 Departamento de Ciencias Básicas, Facultad de Ciencias, Universidad Santo Tomas, Čile
4 Center za molekularno biologijo in farmakogenetiko, Znanstveni in tehnološki bioresource Nucleus, Universidad de La Frontera, Temuco 4811230, Čile
5 Oddelek za okoljsko biotehnologijo, Tehnološka univerza v Lodžu, Wolczanska 171/173, 90-924 Lodž, Poljska
6 Amrit Campus, Univerza Tribhuvan, Katmandu, Nepal
7 Oddelek za vzhodno medicino in kirurgijo, Direktorat za medicinske vede, GC Univerza Faisalabad, Pakistan
8 Inštitut za upravljanje zdravja, Univerza zdravstvenih ved Dow, Karači, Pakistan
9 Oddelek za prehrano in dietetiko, Fakulteta za farmacijo in Center za zdravo življenje, Univerza v Concepciónu, 4070386 Concepción, Čile
10 Translacijske raziskave staranja in dolgoživosti (TRIAL Group), Inštitut za zdravstvene raziskave Balearskih otokov (IdISBA), 07122 Palma, Španija
11Grupo Multidisciplinar de Oncología Traslacional (GMOT), Institut Universitari d'Investigació en Ciències de la Salut (IUNICS), Universitat de les Illes Balears (UIB), Instituto de Investigación Sanitaria Illes Balears (IdISBa), 07122 Palma, Španija 12Oddelek za biologijo, Fakulteta za znanost, Univerza Sivas Cumhuriyet, 58140 Sivas, Turčija
13 Čebelarsko razvojno aplikacijsko in raziskovalno središče, Univerza Sivas Cumhuriyet, 58140 Sivas, Turčija
14 Medicinska fakulteta Univerze v Portu, Alameda Profesor Hernâni Monteiro, 4200-319 Porto, Portugalska
15Inštitut za raziskave in inovacije v zdravstvu (i3S), Univerza v Portu, 4200-135 Porto, Portugalska
16 Inštitut za raziskave in napredno usposabljanje v zdravstvenih znanostih in tehnologijah (CESPU), Rua Central de Gandra, 1317, 4585- 116 Gandra, PRD, Portugalska 17 Oddelek za molekularno biologijo in genetiko, Fakulteta za znanost in umetnost, Univerza Bingol, Bingol 1200 , Turčija 18Chemical and Biochemical Processing Division, ICAR–Central Institute for Research on Cotton Technology, Mumbai 400019, Indija 19Oddelek za klinično onkologijo, Queen Elizabeth Hospital, Kowloon, Hong Kong

Za več informacij kliknite tukaj

Uvod

Nutricevtiki vsebujejo selektivne kombinacije specifičnih bioaktivnih sestavin rastlinskega izvora s priznanimi zdravilnimi lastnostmi, lastnostmi za preprečevanje bolezni in/ali krepitvijo zdravja. Take spojine vključujejo polifenole, karotenoide,flavonoidi,izoflavonoidi, terpenoidi, glukozinolati, fitoestrogeni in fitosteroli. Študije o teh fitokemikalijah so pokazale tudi pozitivne farmakološke učinke na zdravje ljudi [1]. Kar zadeva rastlinske vire, bogate s fitokemikalijami, in kar zadeva vire izoflavonoidov, so soja in druge stročnice glavni viri aktivnih izoflavonov genisteina in daidzeina [2]. Daidzein [7-hidroksi-3-(4-hidroksifenil)-4H-1-benzopiran-4-on] (slika 1) je naravno prisoten fitoestrogen, ki spada v kategorijo nesteroidnih estrogenov [3], s številnimi farmakološkimi aktivnostmi, kot je antihemolitično, antioksidativno , inprotivnetnodejavnosti [4, 5]. Daidzein je mogoče najti v živilih, pridobljenih iz soje, kot so formule za dojenčke na osnovi soje, sojina moka, teksturirane sojine beljakovine, izolati sojinih beljakovin, tofu, tempeh in miso. Poleg tega se sojina moka uporablja za obogatitev drugih mok, vključno s pšenično, riževo in koruzno. Vsebnost daidzeina v teh izdelkih je precej različna, tj. količina daidzeina je 22 mg v pol skodelice misa, 15 mg v 3 unčah tempeha, 8 mg v 3 unčah tofuja in 7 mg v eni skodelici sojinega mleka. [6]. Kemična struktura daidzeina je analogna estrogenom pri sesalcih, zaradi česar je obetaven kandidat za dvojni namen z nadomeščanjem/oviranjem takšnih hormonov in njihovih ustreznih receptorjev. Zato bi lahko bil daidzein terapevtska strategija za od estrogena odvisna zdravstvena stanja, kot so rak dojke [7] in prostate [8], sladkorna bolezen, osteoporoza in kardiovaskularne bolezni (KVB) [9]. Vendar ima daidzein tudi druge biološke aktivnosti, neodvisne od estrogenskih receptorjev (ER-), na primer sposobnost zmanjšanja oksidativne škode, uravnavanja imunske reakcije [10] in induciranjaapoptoza, ki je neposredno povezan z njihovimi učinki proti raku [11]. Tako je zaradi takšnih dejavnosti, skupaj z minimalnimi značilnostmi toksičnosti, daidzein obetavna spojina za načrtovanje zdravil. V tem smislu je cilj tega pregleda zagotoviti poglobljen pregled možne uporabe daidzeina za preprečevanje ali zdravljenje nekaterih obremenjujočih zdravstvenih stanj ljudi. Najprej se osredotočimo na farmakodinamiko zeina in trenutne omejitve za njegovo uporabo. Nato na kratko opišemo nekaj predlaganih mehanizmov delovanja in na koncu pregledamo njegove posledice za zdravje ljudi, pri čemer prikažemo najnovejše raziskave na tem področju, in sicer se osredotočamo na njegovo sposobnost lajšanja simptomov po menopavzi ter njegove potencialne lastnosti proti raku in staranju.

Farmakodinamika Daidzeina

Daidzein pretežno najdemo v soji in mnogih nefermentiranih živilih, ne le v obliki daidzina, glikozidnega konjugata [12, 13], temveč tudi kot acetilglikozid in aglikon [14]. Daidzin se ne absorbira neposredno v črevesju in ga je treba hidrolizirati v aglikonsko obliko daidzein [15] z -glukozidazami v tankem črevesu [16]. Človeške črevesne bakterije absorbirajo ali presnavljajo aglikonsko obliko v različne vrste metabolitov, vključno z dihidrodaid zeinom [15], equolom in O-desmetilangolenzinom (O-DMA, presnovek brez estrogene aktivnosti) (slika 2) [17] . Ta črevesna biotransformacija se doseže z več reakcijami, kot so redukcija, metilacija in demetilacija, hidroksilacija in cepitev C-obroča [18]. Absorbirani aglikon se presnavlja predvsem v glukuronidirane derivate in v manjši meri v sulfatirane konjugate z encimi faze I in II [19–21]. Nato se lahko ti metaboliti nadalje presnavljajo v jetrih ali pa se izločajo v žolč in reciklirajo [22]. Končno se tako neabsorbirani daidzein kot žolčni derivati, ki dosežejo debelo črevo, dekonjugirajo z bakterijskimi encimi in se nato ponovno absorbirajo ali presnovijo [18, 22–25]. Študije o absorpciji, biološki uporabnosti, porazdelitvi in ​​izločanju daidzeina so še vedno omejene [15, 26, 27], do sedaj pridobljeni podatki pa razkrivajo pojav majhnega vrha v plazmi približno 1 uro po zaužitju, pri čemer se daidzein absorbira v tankem črevesu. [28]. Večji vrh se pojavi po 5-8 urah zaradi recikliranja konjugatov in absorpcije v debelem črevesu. Zanimivo je, da je daidzein v plazmi večinoma v konjugirani obliki in majhen delež v obliki aglikona [29]. Klinična študija je pokazala, da zaužitje daidzeina v obliki glukozida povzroči večjo biološko uporabnost kot uživanje aglikonske oblike [30], medtem ko je prejšnja študija pokazala nasprotne podatke [31]. Te kontroverzne rezultate je mogoče pojasniti z razlikami v vrstiglikozidiali vpliv drugih izoflavonov na njihov metabolizem [32]. Ne glede na te študije se zdi, da daidzein doseže največjo koncentracijo v plazmi približno 7 ur po zaužitju [33], kar se zdi neposredno povezano z njegovim kompleksnim absorpcijskim procesom. Nazadnje, študija Setchell et al. [33] je predlagal, da se skoraj ves daidzein hitro absorbira in presnovi, saj je bilo izločanje v blatu in urinu minimalno, čeprav se lahko do 30 odstotkov vnosa daidzeina pridobi v urinu. Kar zadeva biološko aktivnost daidzeina in drugih izoflavonov, je zelo odvisna od njihove biotransformacije, poleg tega so bile ugotovljene ogromne razlike v presnovi daidzeina med ljudmi, podganami in mišmi, kar kaže na to, da vse raziskave o daidzeinu in njegovih učinkih niso oksidativne. Medicina in celična dolgoživost.

lahko ekstrapoliramo na ljudi. Pri ljudeh so glukuronidi glavni presnovki faze II v plazmi in delež plazemskega daidzeina in drugih aglikonov (0.5-1.3 odstotka) je precej nizek v primerjavi z drugimi živalmi [21]. Opisano je bilo več dejavnikov, kot so starost, spol ali prehrana, ki vplivajo na biološko uporabnost izoflavonov pri ljudeh. Na primer, glavni vir izoflavonov med azijskim prebivalstvom so fermentirani sojini izdelki, ki vsebujejo izoflavone v obliki aglikonov in se lahko neposredno absorbirajo. Po drugi strani pa so v zahodni prehrani glavni vir kuhana soja, sojino mleko in rastlinske beljakovine, ki vsebujejo glukozidno obliko [34]. Zanimivo je, da se zdi, da povečan vnos daidzeina ali njegovo dolgotrajno uživanje ne spremeni njegove biološke uporabnosti ali farmakokinetike (Setchell, Faughnan, Avades, Zimmer-Nechemias, Brown, Wolfe, Brashear, Desai, Oldfield, Botting in [3]). Drug pomemben dejavnik, ki določa biološko uporabnost daidzeina, so različne uporabljene matrice hrane [26, 35]. Študija primera idr. [36] so pokazali, da je absorpcija daidzeina hitrejša pri uživanju sojinega mleka z glukozidnimi konjugati kot pri trdni sojini hrani, s pomembno razliko 2 uri. Druga študija je pokazala, da lahko netopne vlaknine, kot je inulin, povečajo absorpcijo daidzeina [37, 38], deloma zaradi stimulacije rasti bakterij [9]. Vendar pa obstaja ključni vidik metabolizma daidzeina, ki ga je treba upoštevati pri preučevanju njegovih možnih koristi. Plazemske ravni niso dobro povezane s koncentracijo, ki lahko učinkovito doseže različna tkiva. Pravzaprav kvantifikacija izoflavonov in njihovih derivatov v človeških tkivih običajno ni določena in se lahko v veliki meri razlikuje [24]. Na primer, pri ljudeh se ravni equol gibljejo med 22 in 36 nmol/kg v maščobnem tkivu dojke in 456-559 nmol/kg v žleznem tkivu [23, 39]. Te zapletene farmakokinetične značilnosti daidzeina, skupaj z njihovo netopnostjo v vodi in olju, so preprečile njihovo uporabo kot zelo pogoste spojine v medicini ali kot nutracevtik. Tako je bilo razvitih več strategij za povečanje biološke uporabnosti daidzeina, vključno z emulgirajočimi formulacijami ali inkapsulacijo s ciklodekstrini [9]. Na primer, Peng et al. [40] so zasnovali v maščobi topne derivate z zaestrenjem sulfonske kisline in navedli, da lahko izboljšajo privzem daidzeina v celice in njegove biološke aktivnosti. Razvija se več tehnik za modifikacijo naravnih spojin, ki so obravnavane v drugih pregledih [41, 42]. Equol (4′,7-isoflflavandiol) je metabolit daidzeina, ki kaže najmočnejšo biološko aktivnost. Samo majhen odstotek svetovnega prebivalstva lahko črevesne bakterije presnavljajo daidzein v equol [43]. Neproizvajalci equola, ki imajo prevalenco med 80 in 90 odstotki pri ljudeh, pretvorijo velik del daidzeina v O-DMA [18]. Equol in O-DMA verjetno proizvajajo različni bakterijski taksoni. Lu in Anderson [44] sta dokumentirala, da je samo 30 odstotkov njune proučevane populacije imelo konjugate equol v urinu po dajanju soje, pri čemer niso poročali o razlikah glede vrste prehrane. Poleg tega je dolgotrajno uživanje soje privedlo do zmožnosti proizvodnje equola pri majhnem deležu žensk, ki niso proizvajale equola. V zvezi s tem so nekateri znani dejavniki, ki omejujejo sposobnost proizvajanja equola, etnična pripadnost in prehranjevalne navade [18]. Na primer, do 50-70 odstotkov azijskega prebivalstva je enakopravnih proizvajalcev v primerjavi s samo 20-30 odstotki zahodnjakov [45]. Brown et al. [46] so predlagali, da se sposobnost proizvajanja equola razvije v prvih letih življenja in zdi se, da je povezana s sestavo prehrane v zgodnjih letih, saj so opazili, da so dojeni dojenčki pokazali najnižji odstotek proizvajalcev equola. Nekatere druge študije so poskušale izboljšati proizvodnjo equola s spremembo prehranjevalnih navad. Na primer, Kruger et al. [47] so analizirali učinke dodatka izoflavonov s kivijem in pričakovali izboljšanje proizvodnje equola. Presenetljivo je, da dodatek s kivijem ni vplival na proizvodnjo equola in je dejansko oslabil učinke dodatka izoflavona na znižanje ravni lipoproteinov visoke gostote (HDL) pri ženskah po menopavzi. Dodatek fruktooligosaharidov prav tako ni uspel povečati proizvodnje equola pri japonskih ženskah po menopavzi [48]. Do zdaj večina bakterijskih sevov, ki proizvajajo equol, pripada družini Coriobacteriaceae in vključuje Adlercreut Zia equolifaciens, Asaccharobacter collates, Enterorhabdus mucosicola ter Slackia isoflflavoniconvertens in Slackia equolifaciens. Ugotovljeni so bili tudi drugi sevi, ki proizvajajo equol, in sicer vrste Bifidobacterium, Lactobacillus, Lactococcus, Pediococcus in Proteus [18]. Vpletenost črevesne mikrobiote v presnovo daidzeina poudarja pomen analize, kako prehrana in, posebej, kako lahko sojini izdelki vplivajo na ravnovesje takih mikroorganizmov, in razumevanje sprožilcev za individualne razlike [43]. Na primer, nedavna študija je pokazala, da uporaba izoflavona ni spremenila števila kopij vrst Coriobacteriaceae v blatu ne glede na prehrano [18]. Iino et al. [49] so poročali, da se je vnos daidzeina povečal s starostjo, prav tako pa tudi sposobnost proizvajanja equol. Zanimivo je, da so proizvajalci in neproizvajalci equola imeli bakterije, ki proizvajajo equol, čeprav je bila relativna abundanca 2 vrst, in sicer A. relates in S. isoflflavoniconvertens, bistveno večja pri proizvajalcih equol.

Farmakološke dejavnosti Daidzein: Poudarek na kliničnih dokazih

Epidemiološki podatki kažejo, da lahko uživanje izoflavonov koristi zdravju in zmanjša tveganje za nekatere s starostjo povezane bolezni, vključno z osteoporozo, srčno-žilnimi boleznimi in več vrstami raka, ter zmanjša simptome, povezane z menopavzo [18]. Tabela 1 povzema različne študije na ljudeh, ki poročajo o učinkih daidzeina ali izoflavonov pri več motnjah.

Pri azijski populaciji, kjer v prehrani prevladujejo izdelki iz soje, je lahko vnos izoflavona do 50 mg/dan, medtem ko je v zahodnih državah manj kot 2 mg, čeprav je lahko večji pri ženskah v menopavzi [109]. Kot fitoestrogen lahko daidzein povzroči svoje učinke prek interakcije z ER, saj je zelo podoben 17- -estradiolu (E2), glavnemu ženskemu spolnemu hormonu. Dva podtipa ER, in sicer ER in ER, sta bila opisana z različno porazdelitvijo v tkivih in afinitetami za vezavo liganda. ER se nahaja predvsem v tkivih dojke in maternice in je povezan z večjo proliferacijo celic. Po drugi strani je ER prevladujoča izoforma v možganih, kosteh in krvnih žilah in je povezana s celično diferenciacijo. Zato je treba za oceno splošnih učinkov daidzeina ali katerega koli drugega fitoestrogena upoštevati razmerje ER / ER, saj se lahko odziv celic precej razlikuje od enega tkiva do drugega [110, 111]. Tako daidzein kot equol sta agonista ER in ER, z večjo afiniteto za slednjega in lahko moti njuno signalno pot. Vendar so bili opisani drugi od ER neodvisni signalni mehanizmi, vključno z regulacijo protein kinaze, encimsko inhibicijo, modulacijo rastnega faktorja, antioksidativno aktivnostjo ali epigenetskimi spremembami [111]. 3.1. Daidzein in alergije. Čeprav je znano, da estrogeni uravnavajo imunski odziv, so epidemiološke študije, ki ocenjujejo povezavo med prehranskimi izoflavoni in alergijskimi motnjami, še vedno omejene. Miyake et al. [50] je predlagal, da lahko uživanje soje in daidzeina zmanjša alergijski rinitis pri japonskih ženskah, čeprav ni bilo učinka odziva na odmerek. Po drugi strani pa drugi izdelki, kot so tofu ali fermentirana soja, niso pokazali nobene razlike v razširjenosti alergijskega rinitisa. Kljub temu je treba upoštevati, da je soja močan prehranski alergen, zato je njeno uživanje lahko kontraproduktivno, ko gre za alergijske motnje. Smith et al. [51] so ovrednotili dodatek sojinega izoflavona pri bolnikih s slabo nadzorovano astmo in niso ugotovili razlik v pljučni funkciji med bolniki iz kontrolne skupine in bolniki z dodatkom izoflavona. 3.2. Učinki zdravila Daidzein na osteoporozo in simptome menopavze. Osteoporoza je zelo pogosta pri ženskah v menopavzi, saj estrogeni uravnavajo presnovo kosti in končno preprečujejo izgubo kosti. Tako je zmanjšanje estrogenov povezano z večjim tveganjem za osteoporozo in hormonsko nadomestno zdravljenje je bilo predlagano kot rešitev za zmanjšanje tega tveganja [112]. V zvezi s tem so sojine izoflavone preučevali tudi za preprečevanje osteoporoze. Pravzaprav je dodajanje izoflavona 4 in 6 mesecev v oksidativni medicini in celični dolgoživosti.

Cistanche proti utrujenosti

pri ženskah po menopavzi je prišlo do povečane kostne gostote in izboljšanja biomarkerjev resorpcije kosti in tvorbe [52, 53]. Abdi et al. [57] so v svojem sistematičnem pregledu poročali, da lahko izoflavoni izboljšajo zdravje kosti in preprečijo izgubo mineralne gostote pri ženskah v menopavzi. Estrogeni prav tako neposredno vplivajo na homeostazo kalcija prek mehanizmov, neodvisnih od ER. Pravzaprav je bila opisana korelacija med ravnmi estradiola in kalcija in obratno korelirana z zlomi, povezanimi z osteoporozo pri ljudeh [113]. Pred kratkim sta Lu et al. [54] poročali o nobenih spremembah ravni kalcija v serumu z jemanjem izoflavonskih tablet, ki so vsebovale 60 mg genisteina in daidzeina, 5 dni na teden 2 leti. Vendar pa je bila predlagana možna povezava med izločanjem daidzeina z urinom ter ravnmi kalcija in klorida v serumu. Pawlowski et al. [55] je pokazalo, da je zdravljenje s 105,23 mg skupnih izoflavonov/dan, vključno z genisteinom, daidzeinom in gliciteinom, povzročilo povečanje zadrževanja kalcija v kosteh, čeprav pri primerjavi proizvajalcev equola in neproizvajalcev niso poročali o nobeni razliki. Po drugi strani pa Nayeem et al. [56] so ugotovili povezavo med ravnmi izoflavona v urinu in zmanjšano mineralno gostoto pri ženskah z nizko ravnjo kalcija. Več študij je analiziralo učinek daidzeina in equola na zmanjšanje simptomov menopavze pri ženskah, kot so vročinski utripi ter bolečine v mišicah in sklepih [2, 58]. Dodatek z 10 mg equola 3-krat na dan je zmanjšal simptome, kot so anksioznost, depresija in utrujenost pri ženskah po menopavzi [59]. Druge študije so pokazale tudi izboljšanje nekaterih simptomov, vključno s pogostostjo vročih bliskov, togostjo mišic, potenjem in delovanjem ledvic [58, 60, 63]. Zanimivo je, da so v več študijah ženske, ki proizvajajo equol, pokazale zmanjšanje anksioznosti [59] in rezultatov vročinskih oblivov, pa tudi potenja in utrujenosti [61] ter intenzivnosti vročinskih navalov FL [62] v primerjavi z ženskami, ki ne proizvajajo equol. Vendar druge študije niso poročale o nobenih koristih dodajanja daidzeina ali izoflavona pri zmanjšanju simptomov menopavze [64]. Za obravnavo takšnega spora je bilo izvedenih nekaj metaanaliz. Chen et al. [65] niso poročali o nobenih dokazih o izboljšanju Kuppermanovega indeksa, vprašalnika o simptomih menopavze, za ženske, ki so se zdravile s fitoestrogeni. Vendar pa so avtorji na podlagi pridobljenih podatkov razkrili, da se zdi, da fitoestrogeni zmanjšajo pogostost vročih bliskov, ne da bi imeli izrazite stranske učinke. Druga meta-analiza je poročala o takšnem zmanjšanju vročih FL utripov z izoflavoni, pa tudi o drugih koristnih učinkih na zdravje ožilja, čeprav niso mogli izboljšati urogenitalnih simptomov [66]. Tako kontroverzni rezultati o morebitnih učinkih daidzeina in drugih izoflavonov, skupaj, so verjetno posledica pomanjkanja standardiziranih protokolov zdravljenja, saj se uporabljajo različni odmerki, študijska obdobja, sestava dodatkov in metode za določanje rezultatov. Drugi predlagani razlog za to neskladje v rezultatih je, da večina študij ne loči proizvajalcev equola od neproizvajalcev in ne določi ravni prostega, nekonjugiranega equola, ki je domnevno glavni efektor [114]. 3.3. Daidzein in rak. Incidenca in umrljivost zaradi hormonsko odvisnih tumorjev, kot so rak dojk, prostate in jajčnikov, je v Aziji precej nižja v primerjavi z zahodnimi državami. To dejstvo so pripisali večji porabi sojinih izoflavonov med azijsko populacijo, kar je povečalo zanimanje za sojine izoflavone za preprečevanje in zdravljenje tovrstnih vrst raka [115]. Vendar je treba nekatere težave še rešiti, kot je biološka uporabnost teh spojin v ciljnem tkivu. Večina študij kaže dvojni učinek izoflavonov na raka glede na njihovo koncentracijo. Zato je treba določiti porazdelitev in koncentracijo v tkivih, da bi razumeli, ali imajo lahko daidzein ali druge spojine koristne ali škodljive učinke pri raku [116]. Na primer, Bolca et al. [23] so analizirali koncentracijo izoflavonov v normalnem tkivu dojk po prehranski intervenciji, ki je povečala vnos izoflavonov, in ugotovili, da lahko izoflavoni dosežejo znatne ravni v dojkah, da izzovejo ugoden učinek. Več študij in vitro je opisalo učinek daidzeina proti raku pri različnih vrstah tumorjev [117–121]. Med opisanimi mehanizmi so poročali, da daidzein inducira apoptozo in zaustavitev celičnega cikla v celični liniji raka jajčnikov SKOV3 [122] ali inducira epigenetske spremembe in vivo [123]. Poleg tega bi daidzein lahko moduliral ekspresijo dolge nekodirajoče RNA (lncRNA) pri nekaterih vrstah raka, saj so poročali, da več izoflavonov cilja na te molekule [124]. Vpliv soje na karcinogenezo dojk je bil obsežno ocenjen. Meta-analiza, ki so jo izvedli Chi et al. [81] so razkrili, da so sojini izoflavoni morda povezani z nižjo pojavnostjo raka dojke in da bi ER-negativnim bolnicam z rakom dojke lahko koristilo dopolnilo izoflavona. Zmanjšanje ponovitve raka dojke je bilo opisano pri uživanju soje [67] in dodatku daidzeina [68] pri ženskah po menopavzi. Zanimivo je, da je bila poraba soje povezana tudi z zmanjšano Tabela 1: Nadaljevanje. Farmakološka aktivnost Vrsta študije Odmerek/vrsta zdravljenja Rezultati Reference Ni koristnih učinkov na urejenost glikemije pri bolnikih s sladkorno boleznijo RCT 50 mg daidzeina/dan, 12, 24 tednov Ni koristnih učinkov na urejenost glikemije ali občutljivost za insulin pri bolnikih s sladkorno boleznijo [107] RCT 10 mg equol /dan, 12 tednov Možno izboljšan nadzor glikemije pri bolnikih s prekomerno telesno težo [108] CT: klinično preskušanje; LDL: lipoprotein nizke gostote; RCT: randomizirano kontrolirano preskušanje; SR: sistematični pregled; TC: skupni holesterol; TG: trigliceridi. 7 Oksidativna medicina in celična dolgoživost izražanje HER2/neu in PCNA v tumorjih, neposredno povezano z bolj proliferativnim fenotipom malignega tumorja [125]. Po drugi strani pa Shike et al. [71] so opisali genski podpis, povezan z večjo celično proliferacijo pri ženskah z rakom dojke z dodatkom sojinih beljakovin, in opozorili na možne kontraproduktivne učinke dodajanja soje pri bolnicah z rakom dojke. Kljub temu Ameriško združenje za raziskave raka priporoča uživanje soje ženskam, tudi tistim z diagnozo raka dojke [2]. V metaanalizi so izoflavoni pokazali nepomembno povezavo z zmanjšanim tveganjem za raka dojke, pa tudi s posameznimi spojinami, kot so genistein, daidzein in glicitein [69]. Uživanje sojinih izoflavonov je bilo povezano tudi z zmanjšanim tveganjem za raka endometrija [77, 78] in raka jajčnikov [79, 80]. Vendar druge študije niso odkrile učinkov soje na zdravje endometrija in raka [72, 73]. V nedavnem pregledu z meta-analizo so avtorji predlagali, da imajo lahko fitoestrogeni vlogo pri boleznih raka dojke, čeprav so dokazi za druge vrste raka preveč omejeni, da bi lahko prišli do tega zaključka [70]. Incidenca in umrljivost zaradi raka prostate sta bistveno višji med severnoameriškimi in evropskimi moškimi v primerjavi z azijskimi moškimi. Ta razlika je bila delno pripisana sposobnosti proizvajanja equola, ki je bistveno višja med azijsko populacijo [82]. Nekatere študije so opisale manjše tveganje za nastanek raka prostate pri vnosu sojinega izoflavona, čeprav pri kratkotrajnem zdravljenju niso opazili nobenih sprememb ravni prostata specifičnega antigena (PSA) [2, 8, 74–76, 83, 126–128]. Zhang et al. [84] so poročali, da čeprav skupni izoflavoni in equol niso povezani s tveganjem za raka na prostati, lahko daidzein in drugi izoflavoni zmanjšajo tveganje za razvoj te vrste raka. Epidemiološki podatki kažejo, da ima lahko uživanje soje koristi pri drugih vrstah raka. Na primer, dajanje fitoestrogena je lahko povezano z manjšim tveganjem za kolorektalni rak [85, 86]. Opisano je, da fitoestrogeni povečajo izražanje ER v normalni sluznici debelega črevesa pri ljudeh [129], kar bi lahko pojasnilo zaščito pred to vrsto raka. Ker pa je uživanje soje običajno povezano z bolj zdravimi dietami, to zmanjšanje tveganja morda ni v celoti posledica daidzeina in drugih sestavin soje. Zanimivo je, da Jiang et al. [34] so odkrili, da se zdi, da se tveganje za raka debelega črevesa in danke z dajanjem izoflavona zmanjša samo v kontrolnih primerih in ne v kohortnih študijah. 3.4. Daidzein in bolezni srca in ožilja. Na živalskih modelih je daidzein lahko zmanjšal agregacijo trombocitov in proizvodnjo dušikovega oksida, kar kaže na kardioprotektivni učinek [130]. V zvezi s tem so poročali, da daidzein moti ekspresijsko pot inducibilne sintaze dušikovega oksida (iNOS), kar ima za posledico znižano regulacijo tega encima (slika 3) [131]. Prva poročila o koristnih učinkih sojinih izdelkov na človekovo srčno-žilno zdravje so bila objavljena pred več kot dvema desetletjema, z meta-analizo, ki je pokazala, da vnos sojinih beljakovin zmanjša skupni holesterol (TC) in ravni holesterola lipoproteinov nizke gostote (LDL-). [93]. Ugotovljeno je bilo, da izoflavoni krepijo delovanje endotelija in omejujejo napredovanje ateroskleroze [92] ter znižujejo krvni tlak, izboljšujejo lipidni profil in zmanjšujejo oksidativni stres in vnetje [132]. Uporaba daidzeina je znižala le serumske trigliceride (TG) in sečno kislino, preostali lipidni profil in glukoza pa sta ostala nespremenjena. Zanimivo je, da so bili udeleženci s posebnim genotipom ER tisti, ki so imeli največ koristi od te intervencije [43]. Poleg tega je equol pokazal potencial kot antiaterogeno sredstvo in bi lahko preprečil koronarno srčno bolezen [45]. Kontroverzni rezultati so bili opisani v epidemioloških študijah, ki so analizirale učinke izoflavonov na koronarno srčno bolezen. Šanghajska študija o zdravju žensk [87] in japonska kohortna študija [88] sta poročali o obratni korelaciji med srčnimi boleznimi in vnosom soje s hrano, medtem ko sta kitajska zdravstvena študija v Singapurju [89] in evropska prospektivna študija Into Cancer and Nutrition [90] pokazali. brez asociacije. Zhang et al. [91] so opisali močno inverzno korelacijo med koronarno boleznijo srca in equolom, vendar niso ugotovili nobenih učinkov na sojine izoflavone ali njihove metabolite. Po drugi strani pa drugo poročilo nakazuje, da se koristi za zdravje srca in ožilja opazijo pri proizvajalcih equola šele po 6 mesecih dodajanja soje, ne pa tudi pri uporabi prečiščenega daidzeina [63]. Končno, meta-analiza, ki so jo izvedli Glisic et al. [94] so analizirali učinek fitoestrogena na telesno težo in sestavo telesa pri ženskah po menopavzi. Dajanje fitoestrogena ni povzročilo nobenih sprememb v teh parametrih, čeprav so udeleženci s predhodnimi boleznimi, kot sta sladkorna bolezen ali hiperlipidemija, utrpeli povečanje telesne teže. Poleg tega je daidzein lahko povezan z neugodnimi učinki na sestavo telesa. Miller et al. [133] so predlagali, da bi črevesna mikrobiota lahko vplivala na pojavnost debelosti, saj so poročali, da so ženske v perimenopavzi in po menopavzi, ki niso proizvajale metabolita O DMA, pokazale višje stopnje prekomerne telesne teže in debelosti. 3.5. Učinki daidzeina na staranje in kognitivne dejavnosti. Staranje je običajno povezano z upadom mišične mase in moči. Thomson et al. [95] so analizirali učinke uživanja soje na odpornost pri treningu pri starejših odraslih. Zanimivo je, da so poročali, da tisti udeleženci, ki so jemali sojine beljakovinske dodatke, niso pridobili toliko mišične moči v primerjavi z odraslimi z rednim vnosom beljakovin ali mlečnih beljakovin. Po drugi strani pa Orsatti et al. [96] so poročali o znatnem povečanju mišične moči po 16 tednih treninga z odpornostjo in dodatkom soje pri ženskah po menopavzi. Druga značilnost staranja je blag kognitivni upad v zvezi z učenjem, spominom in zaznavanjem. Pojavnost nevrodegenerativnih bolezni in demence hitro narašča tudi med starejšo populacijo. Nekatere študije so predlagale zdravljenje z estrogenom kot zdravljenje za izboljšanje spomina in preprečevanje Alzheimerjeve bolezni pri ženskah po menopavzi [134]. Podobno lahko uporaba izoflavona izboljša tudi kognitivne funkcije in spomin [97–100]. Čeprav je bil zaščitni učinek proti Alzheimerjevi bolezni opisan pri miših [135], po

analiza učinkov dodajanja izoflavona pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo, Gleason et al. [101] so ugotovili, da ni bilo bistvenih koristi. V zadnjem času Hernandez et al. [136] in Schneider et al. [102] so testirali PhytoSERM 12 tednov pri ženskah v perimenopavzi, mešanico, sestavljeno iz genisteina, daidzeina in equola. Z dnevnim odmerkom 50 mg so udeleženci izjavili o zmanjšanju simptomov menopavze in boljši kognitivni funkciji, brez povezanih stranskih učinkov. V zvezi s tem je še vedno v teku več študij, ki povečujejo število udeležencev in analizirajo učinke PhytoSERM na kognitivni upad. 3.6. Učinki daidzeina na delovanje ščitnice. Daidzein in drugi izoflavoni so znani encimski zaviralci in teoretično lahko vplivajo na delovanje ščitnice, saj zavirajo ščitnično peroksidazo. Vendar pa so v več študijah merili delovanje ščitnice in niso ugotovili posebnega vpliva izoflavonov [103, 137]. Sosvorová et al. [104] so potrdili, da sta tako genistein kot daidzein tarči ščitnične peroksidaze z odkrivanjem jodiranih derivatov teh izoflavonov v človeškem urinu, čeprav niso bili opisani nobeni učinki pri ravni prostih ščitničnih hormonov. Tako ni dokazov, da bi uživanje daidzeina lahko škodovalo boleznim ščitnice. 3.7. Daidzein in sladkorna bolezen. izoflavone so proučevali tudi za zdravljenje sladkorne bolezni. Zanimivo je, da imajo te spojine sposobnost moduliranja črevesne mikrobiote, ki je spremenjena pri sladkorni bolezni, njihova potencialna uporaba za preprečevanje in obvladovanje te bolezni pa se trenutno analizira [138]. Nekatere študije kažejo, da bi daidzein lahko izboljšal presnovo glukoze in lipidov, uravnal glikemijo in ravni TC na živalskih modelih [139, 140] in povečal aktivnost prenašalca GLUT4 z aktivacijo AMPK [141]. Poleg tega je bilo odkrivanje equola v urinu povezano z zmanjšanjem incidence sladkorne bolezni tipa 2 med kitajskim prebivalstvom [105]. Vendar pa Gobert et al. [106] so poročali, da izoflavoni niso imeli pomembnega učinka na urejenost glikemije pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, in Ye et al. [107] so ugotovili, da daidzein po 6 mesecih zdravljenja ni izboljšal niti občutljivosti za insulin niti glikemije. Kljub temu je nadzor telesne teže lahko koristen pri obvladovanju sladkorne bolezni. V zvezi s tem so izoflavoni pokazali potencial za zmanjšanje kopičenja maščobe in izboljšanje insulinske rezistence pri živalih [2, 142, 143]. Podobno bi lahko izoflavoni pomagali pri izgubi teže pri ljudeh [2, 108, 144], saj so te spojine pokazale večji lipolitični potencial [145]. Različne biološke aktivnosti daidzeina so prikazane na sliki 3. 3.8. Soja in presnovki iz soje pri otrocih. Fotografije estrogena lahko teoretično motijo ​​signalizacijo ER v razvijajočih se možganih otrok ali povzročijo črevesno disbiozo, čeprav so ti rezultati sporni [146]. Formule na osnovi soje se pogosto uporabljajo za dojenčke v določenih okoliščinah, kot so alergija in intoleranca za mleko, intoleranca za laktozo ali galaktozemija. Vandenplas et al. [147] so ocenili varnost teh formul in ugotovili, da čeprav so bile ravni genisteina in daidzeina višje pri dojenčkih, hranjenih s formulo, ni bilo ugotovljenih nobenih škodljivih učinkov na antropometrično rast, imunost, kognicijo ali endokrine funkcije.

Sklepi in prihodnje perspektive

Kot smo že omenili, ima daidzein močno antioksidativno in estrogensko delovanje, kar je povzročilo veliko zanimanje za razvoj funkcionalne hrane, ki vsebuje to spojino. Odrasli daidzein in druge fitoestrogene dobro prenašajo in so nizko toksični, medtem ko pri dojenčkih obstajajo poročila o njihovih škodljivih učinkih. V zadnjih letih se je povečala poraba sojinih izdelkov. Za boljše razumevanje lastnosti tovrstnih sojinih izdelkov bi bilo potrebno poleg količine navesti tudi vrsto izoflavonov, ki jih ti izdelki vsebujejo. Tehnologije za predelavo hrane bi lahko vplivale tako na zadrževanje kot distribucijo različnih izomerov izoflavona, ki so prisotni v sojinih izdelkih. Preoblikovanje in/ali izguba nekaterih izoflavonov, zlasti genisteina in daidzeina, lahko vplivata na prehranske lastnosti teh sojinih izdelkov. Čeprav so bile nekatere koristi izoflavonov, kot je daidzein, dokazane, je treba stranske učinke (na primer možne težave s plodnostjo pri moških) dolgotrajnega visokega uživanja teh sojinih izdelkov preučiti bolj poglobljeno. Pravzaprav so podatki kliničnih preskušanj nasprotujoči si, saj kažejo tako negativne kot pozitivne učinke daidzeina na zdravje ljudi. Zato je pravilna standardizacija in dokumentacija teh kliničnih preskušanj bistvena za napredek pri proučevanju ugodnih učinkov daidzeina na zdravje ljudi. Kljub temu, da je v kliničnih preskušanjih mogoče nadzorovati vse neodvisne spremenljivke, je sposobnost vsakega posameznika za presnovo daidzeina tesno odvisna od posameznikove sestave mikrobiote, sposobnosti te mikrobiote, da asimilira dani odmerek, in različne biološke uporabnosti daidzeina, ki bi lahko vplivala na heterogenost podatkov. V prihodnosti bi lahko uporaba tehnik genetskega presejanja pomenila velik napredek v personalizirani medicini. Ena od uporab takih tehnik bi lahko bila ocena genetske predispozicije posameznika za presnovo daidzeina, kar bi lahko na začetku pomagalo izbrati primerljive skupine za klinična preskušanja in nato filtrirati možne prejemnike zdravljenja z daidzeinom, odvisno od posameznikove sposobnosti presnovijo ta fitoestrogen. Poleg tega morajo zdravniki nadzorovati uživanje izdelkov, bogatih s sojo, zlasti v primerih bolezni, za katere je znano, da ima daidzein bistveno vlogo, kot je rak dojke [148].

Reference
[1] D. Prakash in C. Gupta, "Fitofarmacevtska uporaba nutricevtskih in funkcionalnih živil," v Recent Advances in Drug Delivery Technology, IGI Global, Hershey, PA, ZDA, 2017.
[2] K. Zaheer in AM Humayoun, "Posodobljeni pregled prehranskih izoflavonov: prehrana, predelava, biološka uporabnost in vplivi na zdravje ljudi," Critical Reviews in Food Science and Nutrition, vol. 57, št. 6, str. 1280–1293, 2017.
[3] A. Cassidy, "Potencialna tveganja in koristi diete, bogate s fitoestrogeni", International Journal for Vitamin and Nutrition Research, vol. 73, št. 2, str. 120–126, 2003.
[4] SA Bingham, C. Atkinson, J. Liggins, L. Black in A. Coward, "Fitoestrogeni: kje smo zdaj?", British Journal of Nutrition, vol. 79, št. 5, str. 393–406, 1998.
[5] K. Dwiecki, G. Neubert, P. Polewski in K. Polewski, "Antioksidativna aktivnost daidzeina, naravnega antioksidanta, in njegove spektroskopske lastnosti v organskih topilih in liposomih fosfatidilholina," Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology , vol. 96, št. 3, str. 242–248, 2009.
[6] Raziskovalni center za raka dojke in okolje, Phytoestrogen daidzein, BCERC COTC Fact Sheet, 2007.
[7] N. Sathyamoorthy in TT Wang, "Različni učinki prehranskih fitoestrogenov daidzein in equol na celice MCF-7 raka dojke pri ljudeh," European Journal of Cancer, vol. 33, št. 14, str. 2384–2389, 1997.
[8] M. Adjakly, M. Ngollo, JP Boiteux, YJ Bignon, L. Guy in D. Bernard-Gallon, "Genistein in daidzein: različni molekularni učinki na raka prostate," Anticancer Research, vol. 33, št. 1, str. 39–44, 2013.
[9] DC Vitale, C. Piazza, B. Melilli, F. Drago in S. Salomone, "Isoflflavones: estrogenska aktivnost, biološki učinek in biološka uporabnost," European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, vol. 38, št. 1, str. 15–25, 2013.
[10] M. Masilamani, J. Wei in HA Sampson, "Regulacija imunskega odziva s sojinimi izoflavoni," Immunologic Research, vol. 54, št. 1-3, str. 95–110, 2012.
[11] FH Lo, NK Mak in KN Leung, "Študije o protitumorskih aktivnostih sojinega izoflavona daidzeina na celicah mišjega nevroblastoma," Biomedicine & Pharmacotherapy, vol. 61, št. 9, str. 591–595, 2007.
[12] B. Klejdus, R. Mikelová, J. Petrlová et al., "Vrednotenje porazdelitve izoflavonskega aglikona in glikozidov v sojinih rastlinah in soji s hitro kolonsko tekočinsko kromatografijo visoke ločljivosti, povezano z detektorjem diodnega polja," Journal of Agricultural and Food Chemistry, vol. 53, št. 15, str. 5848– 5852, 2005.
[13] PA Murphy, T. Song, G. Buseman et al., "Izoflavoni v sojini hrani na drobno in v ustanovah," Journal of Agricultural and Food Chemistry, vol. 47, št. 7, str. 2697–2704, 1999.
[14] X. Xu, HJ Wang, PA Murphy, L. Cook in S. Hendrich, "Daidzein je biološko bolj razpoložljiv izoflavon sojinega mleka kot genistein pri odraslih ženskah," The Journal of Nutrition, vol. 124, št. 6, str. 825–832, 1994. [15] KD Setchell, NM Brown, P. Desai, et al., "Biorazpoložljivost čistih izoflavonov pri zdravih ljudeh in analiza komercialnih sojinih izoflavonskih dodatkov," The Journal of Nutrition, vol. . 131, št. 4, str. 1362s–1375s, 2001.