Razvoj terapije za spinalno mišično atrofijo: perspektive za mišične distrofije in nevrodegenerativne motnje 5. del

Pri nekaterih bolnikih so poročali o hidrocefalusu kot potencialnem stranskem učinku [10, 83, 100, 199, 232, 287].

Hidrocefalus se nanaša na kopičenje tekočine v možganih, ki je posledica obstrukcije cirkulacije ali absorpcije cerebrospinalne tekočine. Vzrokov za hidrocefalus je veliko, vključno z okvarami pri rojstvu, okužbami, poškodbami, tumorji in drugimi dejavniki. Čeprav ima hidrocefalus lahko določen vpliv na človeško telo, ga je vseeno mogoče ublažiti z ustreznim zdravljenjem.

Hkrati veliko ljudi skrbi negativen vpliv hidrocefalusa na spomin. Vendar na splošno hidrocefalus ne poškoduje neposredno našega spomina. To je zato, ker človeški spomin v glavnem nadzirajo nevroni in nevronska vezja v možganih. Hidrocefalus na splošno povzroča samo stiskanje hrbtenične tekočine okoli možganov in nima neposrednega vpliva na nevrone in vezja v možganih.

Če hidrocefalusa ne zdravimo pravočasno ali če je stanje resno, lahko povzroči nepopravljivo okvaro delovanja možganov. V tem času se bodo pojavili simptomi, kot so glavobol, zamegljen vid in mišična oslabelost, kar vpliva na naše življenje in delo. Zato, ko se pojavijo simptomi, kot so glavobol, omotica, slabost itd., morate nemudoma poiskati zdravniško pomoč za pregled in zdravljenje.

Skratka, hidrocefalus ne vpliva neposredno na spomin. Če pa hidrocefalusa ne zdravimo, lahko povzroči različne fizične težave in trajno okvaro delovanja možganov. Zato moramo sprejeti pozitiven odnos do zdravljenja hidrocefalusa, pravočasno poiskati zdravniško pomoč in ne odlašati stanja. Le tako lahko zaščitimo svoje telo in možgane, ohranimo dobro telesno in duševno zdravje ter dobre življenjske in delovne pogoje. Vidi se, da moramo izboljšati spomin in Cistanche deserticola lahko bistveno izboljša spomin, saj lahko Cistanche deserticola uravnava tudi ravnovesje nevrotransmiterjev, kot je povečanje ravni acetilholina in rastnih faktorjev. Te snovi so zelo pomembne za spomin in učenje. Poleg tega lahko Cistanche deserticola izboljša pretok krvi in ​​spodbuja dostavo kisika, kar lahko zagotovi, da možgani prejmejo dovolj hranil in energije, s čimer se izboljša vitalnost in vzdržljivost možganov.

Kliknite Spoznajte načine za izboljšanje spomina

Najpogostejši neželeni učinki vključujejo okužbo spodnjih dihal in zaprtje pri dojenčkih s SMA, glavobol, bruhanje in bolečine v hrbtu pa so opaženi tudi pri bolnikih s SMA s poznejšim nastopom (povzeto vhttps://www.drugs.com/sfx/nusinersen-side-efects.html).

Pri bolnikih s SMA s pomembno skoliozo ali bolnikih, ki so prejeli kirurško spinalno fuzijo, je intratekalna uporaba zdravila Nusinersen izziv. Običajno zahteva uporabo računalniško tomografskega vodenja, videa za angiografijo, ultrazvoka ali alternativnih tehnik dajanja, kot so subkutani intratekatetri [199, 283, 314].

Vendar zadevni regulativni organi še niso odobrili takšnih novih naprav za Nusinersenovo administracijo. Iz neznanih razlogov se nekateri bolniki bolje odzovejo na ASO kot drugi [54].

Problematično vprašanje zdravila Nusinersen/Spinraza™ je pomanjkanje sistemske razpoložljivosti in morebitno pomanjkanje učinkovitosti za preprečevanje dolgotrajnih škodljivih učinkov nizkih ravni SMN v perifernih tkivih. Nusinersen obnovi izražanje SMN le v osrednjem živčnem sistemu. Predklinični podatki kažejo, da je lahko obnovitev ravni beljakovin SMN pomembna tudi za periferna tkiva, kot so jetra, ledvice, mišice in srce [112, 127].

Majhne molekule in modifikator spajanja Risdiplam/Evrysdi™ Druga možnost za obnovitev ravni beljakovin SMN s povečanjem vključitve eksona 7 v transkripte SMN2 je uporaba majhnih molekul. Tako majhne molekule se zdijo koristne, zlasti če lahko prečkajo BBB.

Če jih dajemo sistemsko, lahko delujejo na obdelavo genskega zapisa SMN2 v perifernih organih. Dokazano je tudi, da tako majhne molekule modulirajo spajanje SMN2. Biološko so razpoložljivi po peroralnem dajanju in se porazdelijo sistemsko, tako da niso usmerjeni le na centralni živčni sistem, ampak tudi na periferni živčni sistem ter ne-nevronske organe in tkiva [217, 242, 243].

Morebitna pomanjkljivost modifikatorjev smallsplice v primerjavi z zdravili na osnovi ASO je večja nagnjenost k neciljnim učinkom [28]. Da bi zaobšli takšne nespecifične učinke, je bilo izvedeno visoko zmogljivo presejanje za modifikatorje spajanja SMN2, da bi prejeli optimalne kandidate, kot je RO073406/RG7916 (Risdiplam) [217, 237, 242]. Risdiplam zviša raven beljakovin SMN ne samo v osrednjem živčevju, temveč tudi v perifernih tkivih pri dvomišjih modelih SMA [237].

Ta učinek je dosežen s stabilizacijo dupleksa U1:5 na 5 eksona 7 SMN2 [39, 227, 276]. Kljub temu Risdiplam še vedno povzroča ciljne učinke na spajanje eksonov več drugih transkriptov, kot so tisti, ki kodirajo za STRN3, FOXM1, APLP2, MADD in SLC25A17 [242, 276]. Dajanje v odmerku 1 mg/kg telesne teže povzroči močno povečanje ravni SMN v možganih in kvadricepsni mišici v modelu miši SMA.

Preprečuje patologijo NMJ in zmanjšuje izgubo motonevrona [242, 243, 276]. Višje ravni risdiplama (10 mg/kg telesne teže) podaljšajo pričakovano življenjsko dobo v modelih SMAmouse na enako raven kot pri zdravih sorodnikih iz legla [217].

Na klinični ravni je bila ocena varnosti, prenašanja in učinkovitosti tega zdravila testirana pri bolnikih s SMA v preskušanju FIREFISH (bolnik s SMA tipa 1, NCT02913482) in preskušanju SUNFISH (bolniki s SMA tipa 2 in 3, NCT02908685) [223] . Preskušanje FIREFISH je bilo zasnovano za SMA z infantilnim začetkom kot dvodelna nerandomizirana odprta študija, v katero je bilo vključenih 41 bolnikov (1–7 mesecev), ki so jih proučevali eno leto.

Vsi bolniki so imeli homozigotno delecijo gena SMN1 in dve kopiji SMN2. 29 % bolnikov je lahko samostojno sedelo vsaj 5 s po 12 mesecih zdravljenja in doseglo ustrezne motorične mejnike, 42 % pa jih je lahko živelo brez stalne ventilacije [55].

Zdravljenje z Risdiplamom je povzročilo zvišanje ravni beljakovin SMN v krvi [19]. SUNFISH je dvodelno preskušanje z bolniki s poznejšim nastopom SMA (2 do 25 let), randomizirano in s placebom nadzorovano.

Prvi del z 51 udeleženci je študija ugotavljanja odmerka in varnosti prenašanja, medtem ko se 2. del s 180 bolniki s SMA osredotoča na učinkovitost in varnost [223]. Motorične sposobnosti bolnikov, zdravljenih z Risdiplamom, so po 24 mesecih zdravljenja znatno presegle tiste pri nezdravljenih bolnikih.

Poročali niso o škodljivih učinkih, povezanih z zdravljenjem, ki bi vodili do odtegnitve ali prekinitve zdravljenja med 24-mesečnim preskusnim obdobjem (srečanje dr. Elizabeth Kichula CureSMA 2021; SUNFISH 2. del: SMA s kasnejšim začetkom).

Študija JEWELFISH (NCT030321725) je bila zasnovana kot poznejša multicentrična, odprta študija, ki je predvsem ocenjevala varnost in prenašanje peroralnega dajanja risdiplama enkrat na dan pri bolnikih s SMA, starih od 6 mesecev do 60 let, ki so bili predhodno vključeni v druge študije, vključno s tistimi z RG7800 (NCT02240355), Nusinersen, olesoksim in onasemnogene abeparvovoec [239].

ThePopulacija JEWELFISH je heterogena s širokim spektrom motoričnih okvar na začetku. Vključenih je bilo 174 bolnikov s SMA tipa 2 in 3 s 3 ali 4 kopijami SMN2, vključno s tistimi, ki ne sedijo, ampak tudi s hojo, nekateri med njimi s skoliozo in subluksacijo ali izpahom kolka.

O resnih neželenih učinkih, povezanih z zdravilom, niso poročali.

O oftalmoloških ugotovitvah, ki bi jih lahko pripisali izpostavljenosti risdiplamu, niso poročali [270], kot v predkliničnih študijah z opicami cynomolgus. Pri teh opicah so opazili toksičnost za mrežnico, ki jo sestavljata degeneracija fotoreceptorjev in mikrocistična makularna degeneracija (MMD) v osrednji mrežnici po 5–6 mesecih vsakodnevnega zdravljenja [242]. 7. avgusta 2020 je FDA odobrila zdravilo Risdiplam (Evrysdi™) v skladu s postopkom hitrega imenovanja in prednostnega pregleda redkih pediatričnih bolezni [223, 276].

Podatki o SUNFISH, FIREFISH in JEWELFISH kažejo, da ima Risdiplam ugoden varnostni profil. Za ta varnostni profil se je začelo preskušanje RAINBOWFISH (NCT03779334), ki se osredotoča na predsimptomatske bolnike s SMA, vendar vključevanje bolnikov še vedno poteka.

To je večcentrična odprta študija za analizo učinkovitosti, varnosti in farmakokinetike/dinamike zdravila Risdiplam pri dojenčkih, starih od rojstva do 6 tednov. Risdiplam se daje peroralno enkrat na dan 2 leti, čemur sledi odprta podaljšana faza (OLE), ki traja vsaj 3 leta.

Vsaj 5-letno spremljanje vsakega vključenega udeleženca bo zaključilo študijo RAINBOWFISH. Na splošno najpogosteje opaženi neželeni učinki vključujejo zvišano telesno temperaturo, drisko in izpuščaj. Zlasti pri dojenčkih s SMA so opazili okužbe dihalnih poti, pljučnico, bronhiolitis, hipotonijo, zaprtje in bruhanje (navedeno vhttps://www.drugs.com/sfx/risdiplam-side-efects.html).

Druga majhna molekula, imenovana Branaplam, je še vedno v preiskavi. Branaplam (prej znan kot LMI070) je derivat piridazina, ki medsebojno deluje s pre-mRNA SMN2 in poveča vključitev eksona 7 za povečanje ravni funkcionalnega proteina SMN [227, 279].

Tako kot Risdiplam se tudi Branaplam lahko jemlje peroralno. Prvotno je bilo pričakovano, da bo Branaplam testiran na dojenčkih SMA tipa 1 v odprti, dvodelni študiji faze 1/2 (NCT02268552). Vendar se ta študija še ni začela.

For more information:1950477648nn@gmail.com