Razvoj terapije za spinalno mišično atrofijo: perspektive za mišične distrofije in nevrodegenerativne motnje 3. del

Patologija mišic pri SM

Zorenje motonevrona in skeletnih mišic se tesno ujemata in je odvisno od medsebojnega celičnega stika.

Motorični nevroni so nevroni v človeškem živčnem sistemu, ki so odgovorni za nadzor gibanja mišic. Med motoričnimi nevroni in spominom obstaja neločljiva povezava. Raziskave kažejo, da primerna vadba lahko izboljša spomin, pomanjkanje vadbe pa lahko vpliva na razvoj spomina.

Vadba lahko pomaga možganom oblikovati nove nevronske povezave, kar lahko naredi razmišljanje in spomin učinkovitejše. Ena študija je na primer pokazala, da lahko predeli možganov po vadbi sproščajo kemikalijo, imenovano BDNF, ki spodbuja rast in povezave nevronov ter igra pomembno vlogo pri izboljšanju spomina.

Poleg tega lahko telovadba tudi poveča oskrbo možganov s kisikom, kar dodatno spodbuja normalno delovanje možganov. Ena študija je pokazala, da so ljudje, ki so tekli dlje časa, porabili manj časa za učenje ter imeli boljši spomin in izvedbo.

Z vadbo lahko naredimo telo bolj zdravo, dobro zdravje pa bo pripomoglo tudi k pravilnemu delovanju možganov. Na primer, vadba lahko pomaga znižati krvni tlak in holesterol, dejavnika, ki lahko negativno vplivata na možgane in spomin.

Če povzamemo, obstaja tesna povezava med motoričnimi nevroni in spominom. Ustrezna vadba lahko izboljša spomin in nam pomaga bolje razmišljati ter se učiti. Zato bi se morali v vsakdanjem življenju bolj zmerno gibati, da ohranimo fizično in duševno zdravje ter poskrbimo, da bodo naši možgani delovali bolj prožno in učinkovito. Vidimo, da moramo izboljšati spomin, in Cistanche deserticola lahko bistveno izboljša spomin, saj je Cistanche deserticola tradicionalno kitajsko zdravilno sredstvo, ki ima številne edinstvene učinke, eden od njih je izboljšanje spomina. Učinkovitost Cistanche deserticola izhaja iz številnih aktivnih sestavin, ki jih vsebuje, vključno s taninsko kislino, polisaharidi, flavonoidnimi glikozidi itd. Te sestavine lahko spodbujajo zdravje možganov na različne načine.

Kliknite Know za izboljšanje kratkoročnega spomina

Čeprav mišično atrofijo pri SMA povzroča predvsem denervacija, je vedno več dokazov, da se pri SMA pojavljajo tudi mišično-avtonomne spremembe, ki lahko neposredno prispevajo k patogenezi bolezni. Kompleks Smn je lokaliziran na sarkomernih z-diskih v progastih miofibrilih [311].

Mišično specifična izločitev Smn pri miših brez zmanjšanja izražanja Smn v motonevronih povzroči masivno mišično distrofijo [47], kar nakazuje acelično delovanje proteina Smn tudi v skeletnih mišicah.

Podobna opažanja so nedavno poročali Kim et al. [151], saj mišično specifično zmanjšanje Smn pri miših povzroči morfološke spremembe v miofbers in NMJ. To je povezano z zmanjšano silo ex vivo in oslabljeno motorično funkcijo do starosti 6–7 mesecev ter krajšo življenjsko dobo [151].

Druge študije o selektivni obnovi izražanja proteina Smn za 50 % v mišičnih satelitskih celicah so pokazale znatno izboljšanje fenotipa SMA pri miših [219]. O hipotezi o mišično specifičnih mehanizmih bolezni so razpravljali tudi na podlagi morfometričnih študij vzorcev človeških skeletnih mišic s pomanjkanjem SMN [22, 87, 187].

Začetne študije, izvedene pred več kot 20 leti, so že nakazovale, da mioflakna tipa 1 in 2 (vendar ne tipa 3), pridobljena iz bolnikov s SMA, degenerirajo po enem do treh tednih v sokulturi z eksplantati hrbtenjače divjega tipa fetalnih podgan [30]. To kaže, da mioblasti in mioflakna bolnikov s SMA tipa 1 in tipa 2 imajo večjo ranljivost in nagnjenost k celični smrti.

Poročali so tudi o nenormalnem izražanju markerjev za razvoj skeletnih mišic, kot sta počasen in hiter miozin [186] in okvarjena fuzija mioblastov [12, 31, 114, 190, 271]. Zato te ugotovitve kažejo, da je miogeneza zakasnjena pri SMA. Ti podatki skupaj kažejo, da je izražanje SMN v skeletnih mišicah pomembno za pravilen razvoj in vzdrževanje in da ravni SMN ne smejo pasti pod prag, ki zaenkrat še ni natančno opredeljen.

Podatki iz Braun et al. [30] kažejo, da bi lahko bile ravni beljakovin SMN zadostne pri SMA tipa 3, ne pa tudi pri SMA tipa 1, čeprav so druge študije o SMN v mišicah poročale o protislovnih učinkih [99, 137].

Mišično specifična čezmerna ekspresija Smn pri hudi Smn−/−; Mišji model SMN2 ni pokazal koristnega fenotipskega učinka [99]. Drugič, mišično specifičen knockdown Smn-prek Myf5-Creand rekombinacijskega sistema Cre-loxP-na ozadju SMN2/SMNΔ7 ni povzročil nobenih simptomov SMA[137]. Za to študijo so raziskali mišico extensor digitorum longus [137], mišico, ki običajno ni močno denervirana v mišjem modelu SMNΔ7 [174].

Vendar te ugotovitve podpirajo hipotezo, da bi lahko imeli pragovi SMN odločilno vlogo pri različnih vrstah mišic, odvisno od resnosti bolezni. Še vedno ni jasno, kako se stopnje izražanja SMN spreminjajo v kasnejšem življenju.

Lahko se zgodi, da stopnja izražanja v mišicah prav tako pade pod kritični prag, ko se izražanje SMN zmanjša med kasnejšim poporodnim razvojem. To bi lahko privedlo do situacije, v kateri bi lahko mehanizem miopatske bolezni prispeval k fenotipu bolezni ali celo prevladovala nevrogena mišična atrofija pri blažjih tipih SMA. Raven beljakovin SMN v mišicah je na splošno veliko nižja kot v hrbtenjači ali možganih [50, 138] in pričakuje se, da se bodo te ravni med življenjem zmanjšale.

Manjkajo relevantni podatki bolnikov s SMA, da bi presodili obseg spremenjenega izražanja beljakovin SMN med življenjem.

To postavlja vprašanje, da bi vseprisotna regulacija SMN prek terapevtskega pristopa z majhno molekulo, kot je Risdiplam, lahko bolje preprečila miopatski fenotip v višji starosti kot terapevtski pristop, ki daje zdravilo z intratekalnim dajanjem samo v hrbtenjačo in možgane.

Mišična patologija pri ne-5q-SMA

Spinalna mišična atrofija z dihalno stisko tipa 1 (SMARD1), imenovana tudi DSMA1 (distalna spinalnomišična atrofija tipa 1), je smrtna motnja motonevrona, ki se običajno začne v dojenčkih in zgodnjem otroštvu [23, 109].

Za SMARD1 je značilna disfunkcija in progresivna degeneracija motonevronov v ventralnem rogu hrbtenjače, kar ima za posledico nevrogeno atrofijo striatnih in skeletnih mišičnih vlaken [107]. Poleg tega sta v mišjem modelu primarno prizadeti diafragma in srčna mišica. Posledica tega je mešan fenotip, ki vključuje primarno in nevrogeno degeneracijo mišic.

Mišična oslabelost pri bolnikih s SMARD1 prizadene predvsem distalne mišične skupine, običajno se začne v spodnjih okončinah. Najbolj izstopajoč in opredeljujoč simptom SMARD1 je življenjsko nevarna dihalna stiska zaradi hude paralize diafragme [107, 108, 259]. Miš z nevromuskularno degeneracijo (Nmd2J) je modelni sistem za juvenilno obliko SMARD1 [51].

Patološke lastnosti miši Nmd2J so primerljive s človeškimi. Vendar pa degeneracija mišičnih vlaken v diafragmi ni v korelaciji z izgubo motoričnega aksona v freničnem živcu [106, 158, 307]. To pomeni, da obstaja jasna razlika med degeneracijo motonevrona in miopatijo pri tej obliki spinalne mišične atrofije.

Odobrene terapije za SMA

Pomemben napredek v osnovnih raziskavah in kliničnih študijah je utrl pot terapijam SMA, ki sta jih odobrili FDA (Food and Drug Administration, ZDA) in EMA (Evropska agencija za zdravila, EU).

Vse te odobrene terapije se osredotočajo na strategije, katerih cilj je povečana ekspresija SMNproteina, bodisi z modulacijo spajanja SMN2 za povečanje vključitve eksona 7 preko protismiselnih oligonukleotidov (ASO: Nusinersen/Spinraza™) ali majhnih molekul (Risdiplam/Evrysdi™) bodisi s prenosom virusnega gena za vnos nepoškodovane dodatne cDNAkopije SMN1 (Onasemnogene abeparvovec/Zolgensma™) (slika 2).

Slika 2 povzema vse študije, ki so opisane in podrobneje obravnavane v nadaljevanju. Več informacij je na voljo na https://clinicaltrials.gov. Vse terapije so bile razvite na mišjih modelih za SMA, njihova učinkovitost pa je bila optimizirana z uveljavljenimi modeli celične kulture.

Tako predstavljajo zgodbo o uspehu za translacijske raziskave od osnovnih modelov celične in molekularne nevroznanosti do novih terapij za zdravljenje nevrodegenerativnih bolezni. Trenutno tri različne terapije za SMA, ki sta jih odobrili FDA in EMA, uporabljajo različne strategije za izboljšanje funkcionalne, polne dolžine SMN ravni beljakovin.

Protismiselni oligonukleotidi (ASO), znani pod imenom Spinraza™, se vbrizgajo intratekalno in so zasnovani tako, da zavirajo preskakovanje eksona 7 v transkriptih SMN2. Majhne molekule, kot je Evrysdi™, se uporabljajo oralno in modulirajo vključitev eksona 7 podobno kot ASO.

Tretja možnost zdravljenja je genska terapija s sistemsko intravensko aplikacijo nepodvajajočega se samokomplementarnega adeno-povezanega virusa 9 (scAAV9), ki v okužene celice vnese cDNA SMN1 (Zolgensma™).

For more information:1950477648nn@gmail.com