Endocitoza, povzročena z ekscitotoksičnostjo, kot potencialna tarča za nevroprotekcijo kapi 1. del

Zmanjšano signaliziranje preživetja nevronov in poškodba možganov: možganska kap je vodilni vzrok smrti po vsem svetu, glavni vzrok invalidnosti odraslih in drugi vzrok demence. Kljub družbenemu in ekonomskemu pomenu te motnje in po intenzivnih raziskavah do klinike še ni prišlo nobeno učinkovito zdravilo.

Demenca je progresivna nevrodegenerativna bolezen, ki povzroči postopno upadanje kognitivnih funkcij in zmožnosti opravljanja vsakodnevnih dejavnosti zaradi poškodbe možganov. Njegove klinične manifestacije vključujejo predvsem simptome, kot so izguba spomina, oslabljena sposobnost razmišljanja in vedenjske spremembe.

Obstaja veliko dejavnikov, povezanih z izgubo spomina, ki je eden najpogostejših simptomov bolnikov z demenco: zmanjšana "plastičnost", neuspeh integracije, motnje, ki vodijo do pozabljivosti spomina itd. Vendar to ne pomeni, da ljudje z demenco izgubijo ves spomin. Ravno nasprotno, ohranjanje spomina je odvisno od spominskih sledi, ki so se nekoč vgravirale v možgane. Čeprav je demenco težko ozdraviti, lahko zgodnja diagnoza pomaga nadzorovati napredovanje bolezni in odpraviti simptome. Ohranjanje pozitivnega odnosa do življenja in ustvarjanje smiselnega in prijetnega življenjskega okolja ali dejavnosti za bolnike z demenco bo do določene mere zaščitilo in izboljšalo spomin. Na primer, različne dejavnosti, kot so branje, likovno ustvarjanje, druženje in potovanja, lahko bolnikom zagotovijo boljše duševno stanje in hkrati izboljšajo njihove sposobnosti.

Najpomembneje pa je, da moramo z ljudmi z demenco ravnati z enako skrbnostjo in spoštovanjem, kot bi z drugimi boleznimi. Dobro psihološko stanje lahko učinkovito ublaži simptome in posledice, ki se sčasoma postopoma slabšajo, ter pomaga bolnikovi družini, da se bolje sooči z boleznijo.

Čeprav demenca do neke mere vpliva na bolnikov spomin, to ne pomeni, da je popolnoma izgubil vse. Pozitiven odnos do življenja, pravilne metode zdravljenja, dobro psihološko svetovanje in druženje lahko pomagajo bolnikom izboljšati spomin in olajšati stanje. Vidimo, da moramo izboljšati spomin, in Cistanche deserticola lahko bistveno izboljša spomin, saj je Cistanche deserticola tradicionalno kitajsko zdravilno sredstvo, ki ima številne edinstvene učinke, eden od njih je izboljšanje spomina. Učinkovitost Cistanche deserticola izhaja iz številnih aktivnih sestavin, ki jih vsebuje, vključno s taninsko kislino, polisaharidi, flavonoidnimi glikozidi itd. Te sestavine lahko spodbujajo zdravje možganov na različne načine.

Kliknite spoznajte 10 načinov za izboljšanje spomina

Blood reperfusion with the thrombolytic agent tissue plasminogen activator remains the only pharmacologic treatment currently available for ischemic stroke, the major type of brain infarction (>85 % vseh primerov).

Poškodba v tej situaciji je posledica trombotične ali embolične okluzije možganske arterije, ki povzroči zmanjšanje krvnega pretoka v določenem predelu možganskega parenhima, pri čemer so nevroni še posebej občutljivi na zmanjšanje oskrbe z glukozo in kisikom.

Zato je prednostna naloga razviti nevroprotektivne strategije, s katerimi lahko zaščitimo nevrone pred ishemično poškodbo in na ta način zmanjšamo poškodbe možganov in invalidnost pacienta. Obetaven pristop vključuje reševanje področja penumbra, ki obdaja infarkt, področja, ki je funkcionalno tiho, a strukturno nedotaknjeno.

Vendar pa lahko nevroni v penumbri doživijo proces zapoznele smrti, znan kot ekscitotoksičnost, ki ga povzroči prekomerna stimulacija tipa N-metilD-aspartata ekscitatornih glutamatereceptorjev (NMDAR).

Ključna vloga, ki jo imajo ti receptorji pri sinaptični plastičnosti, učenju in spominu, skupaj z dvojnimi funkcijami pri nevronskem preživetju in smrti (Hardingham et al., 2002), je osnova prejšnjega neuspeha blokade NMDAR kot terapevtske tarče pri možganski kapi.

Kljub temu lahko nekonkurenčni antagonist NMDAR memantin z nizko afiniteto še vedno izboljša kognitivne funkcije in vedenjske motnje pri zmerni do hudi Alzheimerjevi bolezni, nevrodegenerativni motnji, ki je prav tako povezana z ekscitotoksičnostjo.

Kakor koli že, pri zdravljenju možganske kapi trenutno raziskujemo alternativne strategije, kot je inhibicija nevrotoksičnih proteinov, ki delujejo navzdol prekomerno aktiviranih NMDAR-jev ali so usmerjeni v izboljšanje nevronskih poti preživetja.

V zvezi s slednjim se je več laboratorijev odločilo analizirati spodbujanje od nevrotrofinov odvisnih poti preživetja z zdravljenjem z nevrotrofičnim faktorjem, pridobljenim iz možganov (BDNF), kot možno strategijo za nevroprotekcijo pri možganski kapi, pa tudi pri drugih akutnih ali kroničnih motnjah osrednjega živčnega sistema. Vendar pa je morebitna pomanjkljivost tega pristopa, da je signalizacija, ki jo posreduje BDNF, dramatično izpodrinjena z ekscitotoksičnostjo, procesom, ki ni osrednji za možgansko kap, ampak je, kot že omenjeno, povezan tudi s številnimi drugimi nevrološkimi motnjami (Tejeda in Diaz-Guerra, 2017).

V modelih možganske kapi in človeških vzorcev ekscitotoksičnost inducira transkripcijske in proteolitske mehanizme, močno povezane z nevrodegeneracijo, ki spremenijo izražanje dveh glavnih možganskih izooblik receptorja BDNF, s tropomiozinom povezane kinaze B (TrkB): katalitično aktivnega receptorja polne dolžine (TrkB-FL) in okrnjeni receptor brez domene tirozin kinaze (TrkB-T1) (Vidaurre et al., 2012; Tejeda et al., 2016).

Kljub temu je nedavno delo moje skupine pokazalo, da je mogoče posegati v razgradnjo TrkB-FL pri možganski kapi in na ta način zmanjšati nevronsko smrt in poškodbe možganov (Tejeda et al., 2019). Zanimivo je, da so bili ti rezultati doseženi predvsem s preprečevanjem endocitoze TrkB-FL, ki je močno inducirana z ekscitotoksičnostjo in je pred obdelavo receptorjev (slika 1).

S tega vidika bomo razpravljali o možnostih uporabe modulacije endocitoze, povzročene z ekscitotoksičnostjo, in kasnejšega ohranjanja proteinov preživetja membrane kot nevroprotektivne terapevtske strategije za akutne možganske insulte (možganska kap, epilepsija ali travma) in kronične motnje, povezane z ekscitotoksičnostjo (npr. Alzheimerjeva, Parkinsonova, Huntingtonova bolezen).

Dvojna vloga endocitoze pri preživetju in smrti nevronov: endocitoza je vseprisoten fiziološki proces, ki posreduje pri vnosu hranil, internalizaciji receptorjev in signalizaciji ter bistvenih dogodkih za celično rast in preživetje.

V nevronih je endocitoza potrebna v sinaptični špranji po sproščanju nevrotransmiterja za recikliranje membran in površinskih proteinov. Medtem pa je v postsinaptičnih membranah glutaminergičnih nevronov endocitoza osrednjega pomena za zmanjšanje dolgotrajne depresije površinskih glutamatnih receptorjev, večinoma za -amino{{2 družina }}hidroksi-5-metil4-izoksazolpropionske kisline.

NMDAR so tudi podvrženi internalizaciji kot odgovor na vezavo liganda, zorenje sinapse ali dolgotrajno depresijo. Medtem ko C-terminalne sekvence podenot GluN2A/B usmerjajo endocitozirane NMDAR-je v reciklirane endosome, ohranjeni motivi blizu jukstamembranske regije GluN1 in GluN2A/B poganjajo receptorje v pozne endosome in razgradnjo (Scott et al., 2004).

Predvsem je trgovanje z izoformo TrkB podobno zelo pomembno za signalizacijo nevrotrofinov v fizioloških pogojih. Po vezavi BDNF se obe izoformi hitro in učinkovito internalizirata na od klatrina odvisen način in tvorita signalne endosome.

Medtem ko se TrkB-T1 večinoma reciklira nazaj na celično površino s privzetim mehanizmom, je recikliranje TrkB-FL manj učinkovito, odvisno od njegove aktivnosti tirozin kinaze in je regulirano z vezavo proteina Hrs (substrat tirozin kinaze, reguliran s faktorjem rasti hepatocitov) na receptorsko jukstamembransko regijo, ki se nahaja med transmembransko in tirozinkinazno domeno (Huang et al., 2009).

Poleg tega ima endocitoza evolucijsko ohranjeno funkcijo pri uničevanju celic z nekrozo, obliko smrti, ki je osrednja za možgansko kap in druge bolezni, ki prizadenejo centralni živčni sistem (Troulinaki in Tavernarakis, 2012).

Prehodno povečanje endocitne PerspectiveMargarita Díaz-Guerra*aktivnosti so opazili zgodaj po indukciji celične smrti, kar je povezano s spremembami v homeostazi kalcija, ki potekajo ob nevrodegeneraciji.

NMDAR so učinkoviti kalcijevi kanali in njihova prekomerna aktivacija med drugimi mehanizmi močno spremeni znotrajcelično regulacijo tega iona. Ustrezno je endocitoza povečana v ekscitotoksičnosti z mehanizmom, posredovanim s klatrinom/dinaminom, ki je pred smrtjo nevronov in vitro ali v modelih ishemije, kjer so pod stresom, vendar živi sposobni nevroni ishemična regija je bila opisana kot visoko endocitna (Vaslin et al., 2009).

Opisano je tudi preslušavanje med endocitozo in aktivacijo proteazekalpaina s Ca2+. Po čezmerni stimulaciji NMDAR cepitev različnih substratov s kalpainom sproži številne mehanizme nevrotoksičnosti, zlasti povečanje preobremenitve s kalcijem, motnje celične strukture in spodbujanje signalizacije celične smrti z razgradnjo antiapoptotičnih proteinov ali tistih, ki sodelujejo pri nevroprotektivnem signaliziranju, kot je TrkB-FL (Vidaurre in sod., 2012).

Subcelična lokalizacija aktivacije kalpaina je trenutno v razpravi. Aktivacija je najprimernejša v bližini plazme in endosomskih membran, lahko pa se pojavi tudi v mikrodomenah z visokim lokalnim [Ca2+] ter v drugih celičnih predelih (mitohondrijih, jedru ali golimembranah).

Predvsem je več komponent s klatrinom obloženih veziklov, vključno z in 2-podenotami adaptorskega proteinskega kompleksa2 (AP-2), substrati kalpaina in povzročijo hidrolizacijo v eksperimentalni ishemiji in možganih bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo ( Rudinskiyet sod., 2009). Predlagano je, da je cepitev teh AP-2 proteinov mehanizem za zmanjšanje s klatrinom prevlečenih veziklov in zmerno endocitozo v poznih fazah nekrotične celične smrti.

For more information:1950477648nn@gmail.com