Razvoj terapije za spinalno mišično atrofijo: perspektive za mišične distrofije in nevrodegenerativne motnje 8. del

Strategije, usmerjene v mišice

Mehanizmi mišično-avtonomne bolezni pri SMA bi lahko prispevali k poteku bolezni, zlasti v kasnejših fazah pri bolnikih s SMA tipa 2 in 3 [50]. Ravni SMN v mišicah in drugih tkivih so pri odraslih miših SMA in bolnikih zelo nizke [50, 138].

Mišične avtonomne bolezni so motnje živčnega sistema in mišičnega tkiva, ki vključujejo številne vrste stanj, kot so multipla skleroza, amiotrofična lateralna skleroza, miastenija in druga. Te motnje ne vplivajo le na gibanje mišic, ampak lahko negativno vplivajo tudi na kognitivne funkcije.

Pozitiven odnos pa lahko pozitivno vpliva na mišične avtonomne motnje in spomin. Prvič, raziskave kažejo, da lahko pozitiven odnos zmanjša resnost in trajanje bolezni. Ko se bolniki aktivno soočajo s temi boleznimi, so bolj pripravljeni sprejeti zdravljenje in okrevanje, kar pripomore k hitrejšemu procesu okrevanja. Poleg tega lahko pozitiven odnos zmanjša anksioznost in depresijo bolnikov zaradi bolezni, ki škodita spominu in kognitivni funkciji.

Poleg tega so lahko koristne tudi prilagoditve življenjskega sloga. Ustrezna telesna vadba lahko izboljša stanje mišic, spodbuja prekrvavitev in oskrbo s kisikom, kar pomaga spodbujati kognitivne funkcije možganov. Tudi zdrava prehrana je ključni dejavnik. Hranljiva živila lahko zagotovijo velike količine vitaminov in mineralov, ki lahko pomagajo izboljšati odpornost in odpornost telesa ter tako zmanjšajo tveganje za druge bolezni.

S pomočjo pozitivne miselnosti in zdravega načina življenja lahko ljudje z mišično-vegetativnimi motnjami živijo z večjo močjo in energijo. Medtem ko se tem boleznim ni mogoče izogniti, lahko zdrav način življenja pomaga zmanjšati njihov negativni vpliv na nas in veliko prispeva k izboljšanju spomina in kognitivnih funkcij. Zato moramo ostati optimistični, soočiti se z izzivi in ​​poskušati živeti čim bolj zdravo ter iti v smeri pozitivnega razvoja. Vidi se, da moramo izboljšati spomin in Cistanche deserticola lahko bistveno izboljša spomin, saj lahko Cistanche deserticola uravnava tudi ravnovesje nevrotransmiterjev, kot je povečanje ravni acetilholina in rastnih faktorjev. Te snovi so zelo pomembne za spomin in učenje. Poleg tega lahko Cistanche deserticola izboljša pretok krvi in ​​spodbuja dostavo kisika, kar lahko zagotovi, da možgani prejmejo dovolj hranil in energije, s čimer se izboljša vitalnost in vzdržljivost možganov.

Kliknite Know za izboljšanje kratkoročnega spomina

Za preprečevanje izgube mišične mase je bila predlagana inhibicija miostatina kot možnost, saj ta izločeni faktor rasti/diferenciacije deluje kot negativni regulator rasti in velikosti vlaken skeletnih mišic [169, 191, 332].

Aktivnost miostatina običajno zavirata folistatin in propeptid miostatina [118]. Prve študije z inhibicijo miostatina v modelih hude SMA niso pokazale pomembnih učinkov [248, 284].

Zanimivo je, da so bili učinki inhibicije miostatina močnejši pri mišjih modelih blažjih oblik SMA. Zlasti v kasnejših fazah bolezni se zdi, da ima inhibicija miostatina pozitiven učinek na motorično funkcijo in preživetje ter atrofijo mišic in kosti [86,179, 331].

SRK-015/Apitegromap je selektivno monoklonsko protitelo, ki blokira miostatin [86, 236]. Trenutno se preiskuje v študiji TOPAZ faze 2 za 57 bolnikov s SMA tipa 2 in tipa 3, ki so že prejemali Nusinersen (ambulantna kohorta; 2–20 mg/kg).

V neambulantni kohorti (20 mg/kg) je bil preizkušen kot monoterapija in v kombinaciji z Nusinersenom. Podobno velja, da je aktivator troponina Reldesemtiv (CK-2127107) še en modulator mišične atrofije in izgube mišične moči. Ta molekula deluje tako, da upočasni sproščanje kalcija iz troponinskega kompleksa in tako senzibilizira odziv sarkomera na kalcij [130], kar povzroči povečano kontraktilnost.

Najpomembneje je, da ojača odziv sile in frekvence skeletnih mišic pri stimulaciji živcev [9]. Zdravilo Reldesemtiv so preučevali v dvojno slepi, randomizirani, s placebom kontrolirani študiji 2. faze (NCT02644668) v dveh kohortah. Peroralno uporabo enkratnega odmerka zdravila Reldesemtiv dobro prenašajo. Ali to zdravljenje izboljša tudi motorično funkcijo, trenutno raziskujejo z večjimi kohortami bolnikov s SMA [258].

Človeški inzulinu podoben rastni faktor 1 (IGF1), ki je že pokazal nevroprotektivni potencial v mišjih modelih za SMA, je bil testiran tudi na mišjih modelih SMARD1/DSMA1 (miš Nmd2J). Miši Nmd2J imajo pomanjkanje IGF-1-in kažejo povečano regulacijo receptorja IGF-1 v mišici gastrocnemius in diafragmi, česar v hrbtenjači ne opazimo [159].

Pomanjkanje IGF-1 je mogoče nadomestiti s farmakološko uporabo humanega pegiliranega IGF-1. Ta zunanja uporaba normalizira diferenciacijo mišičnih vlaken v diafragmi in vodi do delnega reševanja gastrocnemius mišice [159]. Na žalost kompenzacijski učinek PEG-IGF-1 ni mogel preprečiti atrofije. Zdravljenje z IGF-1 pri miših Nmd2J ne zmanjša celičnega telesa in izgube aksonov motonevronov [159].

Oligonukleotidna in genska terapija poleg SMA za druge nevrodegenerativne in mišične motnje

Večina oligonukleotidnih terapij se osredotoča na utišanje genov ter transkripcijsko in spojno modulacijo. Ker oligonukleotidi običajno medsebojno delujejo s svojimi ciljnimi molekulami prek komplementarnega združevanja baz, lahko gensko specifične vodilne spojine izpeljemo iz primarnega zaporedja ciljnega gena.

Izvedljive so tudi modifikacije za povečanje biološke uporabnosti, na primer za pravilno prehajanje plazemske membrane in povečano odpornost na nukleaze, ki so bile uspešno uvedene [182].

Poleg tega bioinformatska orodja omogočajo izogibanje predvidljivim učinkom tarče. Kar zadeva aplikacije ASO za individualizirane terapije, je mogoče ciljati tudi na zaporedja, specifična za pacienta, v specifičnih alelih, kot so polimorfizmi posameznih nukleotidov (SNP) ali razširjeni ponavljajoči se mutantni transkripti, ki so vzrok za redke bolezni. To se zdi prednost pred običajnim presejanjem za majhne molekule, ki temeljijo na učinkih na določene celične ciljne mehanizme.

Čeprav imajo majhne molekule tudi prednost sistemske uporabe, običajno potrebujejo obsežne toksikološke analize in kemijsko optimizacijo za zmanjšanje neciljnih učinkov. ASO so razvrščeni v ASO, ki so kompetentni za RNazo H, in ASO s steričnimi bloki brez aktivnosti RNaze H.

Stericblock oligonukleotidi lahko motijo ​​interakcije transkript RNA-RNA in/ali RNA-protein in zaporedja, specifična za masko, znotraj ciljnega zapisa [250]. Večinoma se uporabljajo za modulacijo alternativnega spajanja za izključitev (preskok eksona) ali ohranitev določenega(-ih) eksona(-ov) (eksoninkluzija). V teh primerih oligonukleotid 'prikrije' signal zlepitve in ga pretvori v nevidnega za spliceosom.

To končno vodi do sprememb v dogodkih spajanja, npr. za zadrževanje eksona 7 SMN2 [277]. V nadaljevanju bomo podali pregled trenutnih aplikacij ASO pri nevrodegenerativnih in mišičnih obolenjih, ki presegajo SMA.

ASO terapije pri amiotrofični lateralni sklerozi (ALS) Amiotrofična lateralna skleroza je smrtna motnja motonevrona, ki se pojavi predvsem pri odraslih. 10 % primerov ALS je družinskih (fALS), preostali primeri pa veljajo za "sporadične" (sALS) brez jasne družinske zgodovine [150]. Razširjene genetske analize so odkrile vse majorgene za monogenetske oblike ALS [42].

Vendar na vprašanje, kako ustrezne mutacije vplivajo na delovanje ustreznih genskih produktov, v skoraj vseh primerih ni ustreznega odgovora. To ima posledice na razvoj genetsko temelječih terapevtskih strategij. V primeru, da takšne mutacije povzročijo izgubo funkcije (LOF), je treba oblikovati ustrezne pristope za ponovno vzpostavitev te funkcije.

Mutacije zaradi pridobitve funkcije (GOF) bi zahtevale blokado/inhibicijo mutiranega gena in njegovega produkta. Vendar znižana regulacija izražanja mutiranega gena običajno vpliva tudi na izražanje neprizadetega alela. Večina mutacij, opisanih za družinske oblike ALS, kaže dominantne vzorce dedovanja in nakazuje mehanizme GOF, kot so beljakovinski agregati ali spremenjene lastnosti beljakovin, ki vplivajo na bistvene celične procese [290]. ].

Vendar pa obstajajo dokazi, da se GOF in LOF združita v nekaterih genskih mutacijah, ki povzročajo ALS, kot je intronska ekspanzija C9ORF72 [278, 290]. Ta situacija nato zahteva strategije, ki vplivajo le na mutantgen in transkript. Tu bomo ponazorili uporabo ASO v primerih modifikatorjev SOD1, C9ORF72 ter FUS in genetskih ALS.

For more information:1950477648nn@gmail.com