Razvoj terapije za spinalno mišično atrofijo: perspektive za mišične distrofije in nevrodegenerativne motnje 9. del

SOD1

Gen, ki kodira Cu/Zn superoksid dismutazo (SOD1), je bila prva ugotovljena mutacija, ki povzroča fALS [62,254].

Superoksid dismutaza (SOD) je pomemben antioksidativni encim, ki ima vlogo pri vzdrževanju redoks ravnovesja v celicah. Raziskave kažejo, da obstaja tesna povezava med SOD in spominom.

Prvič, SOD lahko odstrani proste radikale v telesu, zmanjša oksidativne poškodbe celičnih membran ter zaščiti strukturo in delovanje nevronov. To pomaga izboljšati zmogljivost spomina, zlasti pri starejših odraslih. Ena študija je pokazala, da so ravni SOD pri starejših tesno povezane z njihovimi kognitivnimi sposobnostmi, pri čemer so višje ravni izražanja SOD povezane z boljšimi kognitivnimi sposobnostmi.

Drugič, SOD lahko spodbuja tudi nastajanje nevronov in izboljša plastičnost možganov. To je zelo pomembno za ohranjanje in izboljšanje spomina. Študija kaže, da lahko SOD spodbudi širjenje nevralnih izvornih celic v hipokampusnem predelu možganov in izboljša zmogljivost spomina.

Poleg tega lahko SOD tudi zmanjša vnetne odzive in zavira smrt nevronov. To pozitivno vpliva tudi na preprečevanje kognitivnega poslabšanja in bolezni.

Če povzamemo, obstaja tesna povezava med SOD in spominom. V vsakdanjem življenju lahko zaščitimo možganske celice in izboljšamo spomin s povečanim vnosom SOD, na primer z uživanjem več hrane, bogate s SOD, kot so borovnice, brokoli itd. Hkrati ohranjamo zdrav način življenja, kot je vadba ter redno delo in počitek, prav tako koristi za spodbujanje ustvarjanja in vzdrževanja SOD. Vidimo, da moramo izboljšati spomin, in Cistanche deserticola lahko bistveno izboljša spomin, saj je Cistanche deserticola tradicionalno kitajsko zdravilno sredstvo, ki ima številne edinstvene učinke, eden od njih je izboljšanje spomina. Učinkovitost Cistanche deserticola izhaja iz številnih aktivnih sestavin, ki jih vsebuje, vključno s taninsko kislino, polisaharidi, flavonoidnimi glikozidi itd. Te sestavine lahko spodbujajo zdravje možganov na različne načine.

Kliknite spoznajte 10 načinov za izboljšanje spomina

Večina mutacij SOD1 (18,9 %) ustreza fALS, medtem ko 1,2 % sovpada s primeri sALS [334], oba pa kažeta prevladujoč vzorec dedovanja [6–8]. Večina mutacij SOD1, ki povzročajo ALS, ne odkrije nobene korelacije med encimsko aktivnostjo SOD1 in resnostjo bolezni ALS [48, 221, 269].

Izguba funkcije za Sod1 pri miših z izločenim genom Sod1 ne povzroči perse defektov v podaljšanju motoričnega aksona [142] ali motonevrodegeneracije [244]. Poleg tega prisotnost ali odsotnost endogenega mišjega Sod1 ne vpliva na preživetje miši, ki izražajo človeški transgen SOD1G85R [36].

To govori v prid strupenemu GOF, čeprav SOD1-LOF morda ni popolnoma izključen. V nedavno zaključeni, s placebom kontrolirani klinični študiji faze 1/2/3 je ASO Tofersen/BIIB067 (NCT02623699 od 8. decembra 2015 do 24. marca 2021) ciljal na SOD1 za utišanje mutantnega in alela divjega tipa [201, 202 ]. To je bil 3-del (A, B, C) študije za preučevanje učinkovitosti, varnosti in prenašanja zdravila BIIB067.

Uporaba BIIB067 je povzročila približno 36-odstotno supresijo SOD1 v cerebrospinalni tekočini, kar se je zdelo varno za bolnike s SOD1-ALS[201]. Ostalo je odprto, ali to zadostuje za dolgotrajno zatiranje toksičnih učinkov mutantnega SOD1, čeprav se je dajanje zdelo varno.

Poročali so le o nekaterih stranskih učinkih, povezanih z lumbalno punkcijo[201]. Prva dva dela (faza 1/2) primarno nista bila namenjena oceni motorične funkcije. Vendar pa so razkrili, da to zdravljenje morda upočasni napredovanje bolezni in vodi do boljših rezultatov pri testih vitalne zmogljivosti in ročne dinamometrije [201]. Te učinke so preučevali v 3. fazi, ki se je začela maja 2019, da bi ocenili klinično učinkovitost.

Vključene so bile vse vrste mutacij SOD1 in stopnje resnosti simptomatskih bolnikov z ALS. Da bi raziskali terapevtske učinke BIIB067 pri predsimptomatskih bolnikih z ALS, se je 17. maja 2021 ponovno začela s placebom nadzorovana študija faze 3 (ki je trenutno v statusu rekrutacije) (NCT04856982). Primarni cilj je oceniti učinkovitost BII067 pri predsimptomatskih bolnikih z ALS-SOD1 s povišanimi ravnmi nevrofilamentov.

Sekundarni cilji vključujejo oceno varnosti, farmakodinamike in biomarkerjev odziva na zdravljenje. Predvideni rok zaključka študije je druga polovica leta 2027.

C9ORF72

Vsaj v Evropi in ZDA je najpogostejši genetski vzrok za ALS in frontotemporalno demenco (FTD) ekspanzija heksanukleotidne ponovitve GGGGCC (G4C2) v genu odprtega bralnega okvirja 72 (C9ORF72), ki je lokaliziran na kromosomu 9.

Mutacija predstavlja približno 34 % fALS in skoraj 25 % družinskih primerov FTD (C9ALS/FTD) v evropskih populacijah [302, 334]. Pri zdravih posameznikih najdemo do 25 ponovitev G4C2, medtem ko imajo bolniki s C9ALS/FTD na stotine do tisoče ponovitev [60, 245, 253].

Razširitev se nahaja v intronu1, ki vsebuje tudi promotorsko regijo drugega transkripta za C9ORF72 [161, 204, 205]. Tako so se zmanjšane ravni ekspresije ustreznega drugega prepisa pri takšnih bolnikih spremenile v znižane ravni proteina C9ORF72.

Vendar se ta intronična ekspanzijska regija prevede tudi prek nekanonične oblike biosinteze beljakovin (prevajanje, ki ni povezano s ponavljanjem AUG [RAN]) [15, 212, 335]. Na podlagi opazovanj žarišč RNA ali aberantnih RNA kot tudi proizvodnja toksičnih homopolimernih dipeptidnih ponavljajočih se proteinov (DPR) s translacijo RAN [94,163, 205, 212, 286, 290, 315], se zdi, da poteka mehanizem GOF.

Znano je, da žarišča protismiselne RNA sekvestrirajo proteine, ki vežejo RNA (RBP), kar vodi do LOF RBP v ustreznih nevronih [163, 168, 189]. Izčrpavanje C9orf72 v izoliranih mišjih motonevronih vodi do sprememb v rasti aksonov in presinaptični diferenciaciji [278].

Ta fenotip je opažen tudi pri motonevronih, ki izvirajo iz inducibilnih pluripotentnih matičnih celic (iPSC) bolnikov s C9ORF72 ALS, in je podoben nekaterim spremembam, ki so opažene v modelih celične kulture SMA. Na podlagi teh ugotovitev je bil za bolnike s C9ORF72 predlagan kombiniran terapevtski pristop z utišanjem RNA, ki vsebujejo ponavljajoče se G4C2-, in hkratnim povečanjem izražanja C9ORF72 z gensko terapijo [101].

Varnost in prenašanje ASOBIIB078, ki cilja na smiselno verigo transkriptov C9ORF72, ki vsebuje ponovitev heksanukleotida G4C2, so testirali v kliničnem preskušanju 1. faze z odraslimi bolniki z ALS C9ORF72 (NCT03626012).

Študija je še vedno aktivna z predvidenim datumom zaključka konec leta 2021. Preskusu je že začela slediti razširitvena študija faze 1 (NCT04288856) za oceno dolgoročne varnosti, prenašanja, farmakokinetike in učinkov na napredovanje bolezni uporabe BIIB078 pri predhodno zdravljenih bolnikih s C9ORF72. . Študij še vedno poteka s predvidenim zaključkom v sredini leta 2023.

FUS

Mutacije v FUS/TLS (Fused in Sarcoma/Translocatedin Liposarcoma) so genetski vzrok za redke oblike offALS in FTD [35, 162, 303, 304]. Mutacije FUS so prisotne pri 4 % bolnikov s fALS in manj kot 1 % bolnikov s sALS [61, 334] z avtosomno dominantnim vzorcem dedovanja.

Vseprisotno izražen protein, ki veže DNA/RNA FUS, se v fizioloških razmerah pretežno lokalizira v jedru [333]. FUS je vključen v popravljanje DNA [313], vendar deluje tudi kot beljakovina, ki veže RNA, v več vidikih metabolizma RNA, vključno z regulacijo transkripcije [188, 288], alternativnim spajanjem [121, 135, 164, 252], transportom mRNA [96], mRNA stabilnost [145, 297, 327] in biogenezo mikroRNA [105, 213].

Toksični GOF in LOF zaradi agregacije FUS in napačne lokalizacije citoplazme imata vlogo pri patogenezi FUS-ALS/FTD [150]. Terapevtski pristop, ki temelji na ASO, je bil uveden za ALS, ki ga povzroča aspecifična mutacija FUS (P525L), ki je povezana z anagresivno obliko ALS z juvenilnim začetkom. Drevo takih bolnikov s FUS-ALS je prejelo Jacifusen, prilagojeno ASO [13].

Bolnik s FUS-ALS, ki je že imel težave z dihanjem, je prejel to prilagojeno zdravljenje z ASO in umrl eno leto pozneje [14]. Preliminarni rezultati tega primera nakazujejo, da se lahko škodljivi učinki pojavijo tudi z zrušitvijo divjega tipa FUStranscript. FUS deluje kot beljakovina, ki veže RNA, s transkripti približno 5500 genov [164].

Tako bi lahko zrušitev FUS s pristopom ASO motila kroženje RNA z dolgimi introni, od katerih mnogi še posebej kodirajo sinaptične proteine ​​[164]. Znižana regulacija takšnih transkriptov in ustreznih proteinov v primarnih nevronih povzroči morfološke spremembe, kot so povečani rastni stožci [225], krajši nevriti [134, 225], nenormalne dendritične bodice [95, 327] in spremenjena nevrotransmisija [297].
In vivo knockdown FUS v nevronih mišjega hipokampusa povzroči povečano kopičenje fosfo-tau kot tudi zmanjšano nevrogenezo in s tem fenotip, podoben FTD [134, 297]. Ti podatki na koncu zahtevajo okrepljena prizadevanja pri raziskovanju terapevtikov, ki so posebej usmerjeni na izražanje FUS.

Jacifusen je predviden za dajanje osmim dodatnim bolnikom z mutacijami FUS (Figueiredo, M. (2020)-Collaboration Funds Experimental Therapy for RareFUS-ALS, dostopno 3.28.20. https://alsnewstoday.com/2020/03/16/jacifusen -sodelovanje-financira-eksperimentalno-terapijo-za-paciente-z-redkimi-boleznimi/). Načrtovani so dodatni poskusi z ION3763-CS1, ki cilja tudi na to mutacijo FUS.

Zaposlovanje za to preskušanje se bo začelo junija 2021 in zaenkrat ni na voljo nobenih kliničnih podatkov. Ustrezne genske terapije za SOD1-, C9ORF72- in FUSALS so prikazane na sliki 4.

Genetski modifikatorji pri ALS

Ataksin-2 je protein, ki ga kodira gen ATXN2. Razširitev poliglutaminskega trakta v človeškem genu ATXN2 vodi do spinocerebelarne ataksije tipa 2 (SCA2) [131, 238, 262]. Za SCA2 je značilna nevronska degeneracija v malih možganih in spodnji olivi, ki povzroča ataksijo, parkinsonizem in demenco. Pred več kot desetimi leti je bilo ugotovljeno, da je ta ponovitev CAG povezana z večjim tveganjem za ALS [76].

Od leta 2017 je znano, da znižane ravni ataksina-2 s pristopi ASO podaljšajo življenjsko dobo in zmanjšajo funkcionalne in vedenjske okvare v modelu miši TDP-43-ALS[21].

Septembra 2020 se je začelo zaposlovanje za študijo bolnikov z ALS z ali brez razširitve CAG v genu ATXN2, da bi ocenili varnost, prenašanje in farmakokinetiko ataksina-2 ASO, imenovanega BIIB105. Predvideni datum zaključka študije je februar 2023. študija je navedena nahttps://clinicaltrials.gov.

For more information:1950477648nn@gmail.com