Razvoj terapije za spinalno mišično atrofijo: perspektive za mišične distrofije in nevrodegenerativne motnje 4. del

Protismiselne oligonukleotidne strategije Nusinersen/Spinraza™: pristop ASO

ASO so kratke verige sintetičnih nukleinskih kislin, ki vežejo ciljno RNA s komplementarnim združevanjem baz, da modulirajo stabilnost, strukturo in delovanje RNA [247]. Nusinersen je 18-mer ASO, modificiran z 2'-O-2-metoksietil fosforotioat za zaščito pred hitro razgradnjo.

Z nenehnim izboljševanjem človekovega življenjskega standarda vse več ljudi začenja posvečati pozornost svojim zdravstvenim težavam. Eden od pomembnih vidikov je spomin. Veliko ljudi ugotovi, da njihov spomin postopoma peša, in kako izboljšati svoj spomin, je postala zelo pomembna stvar.

V zadnjih letih so študije pokazale, da obstaja tesna povezava med kratkimi verigami nukleinskih kislin in spominom. Kratka veriga nukleinske kisline je biološko aktivna molekula, ki uravnava živčni sistem in imunski sistem. In spomin je ena najpomembnejših funkcij naših možganov.

Kratke verige nukleinskih kislin lahko povečajo vitalnost živčnega sistema tako, da spodbujajo popravilo in regulacijo živčnega sistema, naredijo možgane bolj gibčne in izboljšajo spomin. Poleg tega lahko kratke verige nukleinskih kislin zmanjšajo lipide v krvi in ​​krvni tlak ter spodbujajo zdravje srca in ožilja, s čimer izboljšajo presnovno zmogljivost telesa in naredijo telo bolj zdravo.

Čeprav je upad delovanja možganov naravni pojav, lahko svoj spomin ohranimo na nekatere načine, na primer z uživanjem več kratkoverižne hrane, bogate z nukleinskimi kislinami, kot so morske alge, alge, tofu itd. telesna vadba in ohranjanje dobrih življenjskih navad lahko prav tako pomagata izboljšati naš spomin.

V sodobni družbi je spomin za vse zelo pomemben. Pozorni moramo biti na razmerje med kratkimi verigami nukleinskih kislin in spominom ter z različnimi metodami izboljšati svoj spomin in narediti naše življenje več energije in vitalnosti. Vidimo lahko, da moramo izboljšati spomin, in Cistanche deserticola lahko bistveno izboljša spomin, saj ima Cistanche deserticola antioksidativne, protivnetne in anti-aging učinke, ki lahko pomagajo zmanjšati oksidacijo in vnetne reakcije v možganih, s čimer ščitijo zdravje živčnega sistema. Poleg tega lahko Cistanche deserticola spodbuja tudi rast in popravilo živčnih celic ter tako izboljša povezljivost in delovanje nevronskih mrež. Ti učinki lahko pomagajo izboljšati spomin, učenje in hitrost razmišljanja ter lahko tudi preprečijo razvoj kognitivnih motenj in nevrodegenerativnih bolezni.

Kliknite poznajte dodatke za povečanje spomina

Zasnovan je bil tako, da blokira vezavo hnRNPA1 na intronski motiv dušilca ​​zvoka N1-(ISS-N1) v intronu 7 gena SMN2. Blok vezave hnRNP A1 na to domeno posledično moti mesto inhibitorja spajanja in tako spodbuja vključitev eksona 7 v pre-mRNA, ki izhaja iz gena SMN2 [128].

Zaradi svoje velikosti ASO ne morejo prestopiti krvno-možganske pregrade (BBB) ​​in jih je treba uporabiti z intratekalnim dajanjem, tako da jih lahko prevzamejo motonevroni iz cerebrospinalne tekočine (CSF).

Nusinersen je bilo prvo zdravilo, ki ga je FDA odobrila za zdravljenje SMA decembra 2016 in EMA junija 2017. Trenutno je na https://clinicaltrials.gov objavljenih 31 kliničnih preskušanj. Tukaj poročamo o izboru študij, ki se osredotočajo na ugotovitve odmerkov z že razkritimi podatki. Prvo klinično preskušanje faze 1 z zdravilom Nusinersen (CS1, NCT01494701 in CS10,NCT01780246) je bilo izvedeno z 28 bolniki (starimi od 2 do 14 let) s SMA tipa 2 in tipa 3.

Ta študija je zagotovila dokaze, da je intratekalno dajanje enkratnega odmerka zdravila Nusinersen (1 mg, 3 mg, 6 mg ali 9 mg) varno in da ga bolniki dobro prenašajo. Nusinersen je več kot podvojil ravni beljakovin SMN v cerebrospinalni tekočini v skupinah zdravljenja s 6 mg in 9 mg.

To je spremljalo pomembno povečanje motorične funkcije, ki je prikazano z rezultati Hammersmithove razširjene funkcionalne motorične lestvice (HFMSE) v skupini z 9 mg [44]. Naslednja faza 2, odprta študija (CS3A; NCT01839656) z bolniki s SMA tipa 1 z 2–3 kopijami SMN2 (starimi od 3 tednov do 6 mesecev) je bila izvedena z večkratnimi odmerki zdravila Nusinersen. Štirje bolniki so prejeli naraščajoče odmerke od 6 do 12 mg, 16 bolnikov pa 12 mg intratekalno injekcijo.

Bolniki v skupini z 12 mg so pokazali postopne dosežke v razvojnih motoričnih mejnikih na rezultatu Hammersmithovega nevrološkega pregleda dojenčka-2 (HINE-2) (od izhodišča do zadnjega obiska p<0.0001), improvement in Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP INTEND) motor function scores (p=0.0013) and significantly increased CMAP for abductor digit minimus and tibialis anterior via stimulation of the ulnar nerve or the peroneal nerve. 

Močno se je povečala tudi verjetnost trajnega preživetja brez ventilacije.

Pregled posmrtnega tkiva je razkril enakomerno porazdelitev Nusinersena po hrbtenjači, vključno z motonevroni in možgani, kar je sovpadalo z okrepljeno vključitvijo eksona 7 v SMN2 in povečanjem proteina SMN [88]. Poznejše študije z zdravljenjem z zdravilom Nusinersen pri 28 bolnikih s SMA tipa 2 in tipa 3 (starost 2-5 let) približno 3 leta so pokazale dolgoročno korist (CS2; NCT01703988 in CS12; NCT02052791).

Bolniki so začeli z naraščajočimi odmerki (3, 6, 9, 12 mg v 253 dneh), čemur je sledilo obdobje zdravljenja z 12 mg vsakih 6 mesecev več kot dve leti (CS12) [54]. Temu je sledila študija SHINE (NCT02594124) z nadaljnjimi aplikacijami 12 mg Nusinersena za oceno dolgoročnih kliničnih učinkov Nusinersena.

Zdravljenje v prvih treh letih je povzročilo izboljšanje motoričnih funkcij in stabilizacijo aktivnosti bolezni, ki se je bistveno razlikovalo od naravne zgodovine bolezni. Udeleženci s poznejšim nastopom SMA v CS2/CS12/SHINE so pokazali povečanje prehojenih razdalj, ki jih niso opazili v kohortah naravne zgodovine [210] s stabilizacijo utrujenosti in izboljšanjem ambulantne funkcije med zdravljenjem z Nusinersenom (~5,5 let) [209].

Rezultati faze 1/2 so spodbudili oblikovanje dveh velikih, multicentričnih, randomiziranih, lažno nadzorovanih študij faze 3 z Nusinersenom: ENDEAR (NCT02193074) pri bolnikih s SMA tipa 1 in CHERISH (NCT02292537) pri bolnikih s SMA tipa 2. Študija ENDEAR (NCT02193074 ) je vključevalo 122 bolnikov s SMA tipa 1, starih 7 mesecev ali manj. Naključno so bili izbrani za prejemanje večkratnih intratekalnih odmerkov Nusinersena ali lažnega postopka v razmerju 2 proti 1 [89]. V študiji CHERISH (NCT02292537) je bilo 126 otrok naključno dodeljenih v razmerju 2:1, da so prejeli večkratne odmerke 12 mg Nusinersena. ali lažni postopek.

Mediana starost ob začetku študije je bila 4 leta (2–9 let) v skupini Nusinersen in 3 leta (2–7 let) v kontrolni skupini [196]. V obeh študijah so zdravljeni otroci pokazali znatno izboljšanje motorične funkcije v primerjavi s kontrolnimi skupinami. V študiji ENDEAR je bilo celotno preživetje višje v skupini, zdravljeni z Nusinersenom, kot v kontrolni skupini.

Opravljena je bila zelo presenetljiva ugotovitev, saj je bilo pri dojenčkih s krajšim trajanjem bolezni na začetku študije večja verjetnost, da bodo imeli Nusinersen koristi kot tisti z daljšim trajanjem bolezni. Ključni čas uvedbe zdravljenja z zdravilom Nusinersen za največjo terapevtsko korist trenutno preiskujejo v študiji faze 2 pri bolnikih pred simptomi (NURTURE, NCT02386553).

25 vključenih bolnikov je še vedno živih in ne potrebujejo stalne ventilacije. Vsi bolniki lahko sedijo brez podpore in dosežejo hojo s pomočjo ali brez nje in še vedno brez ventilacijske podpore [59]. Decembra 2016 je bil Nusinersen/Spinraza™ na voljo v priporočenem odmerku 12 mg na zdravljenje za vse bolnike. Trenutno sta varnost in učinkovitost višjih odmerkov v središču študije DEVOTE (NCT04089566). DEVOTE je razdeljen na dele A, B in C.

Del A je odprta študija, ki se osredotoča na varnost in prenašanje zdravila Nusinersen (3 × 28 mg polnilni odmerki in 2 × 28 mg vzdrževalni odmerki). Del B mora dokazati, da višji odmerki izboljšajo rezultate udeležencev, merjene s CHOP INTEND in motorične sposobnosti.

Ta del je zasnovan kot randomizirana, dvojno slepa, aktivno nadzorovana študija z dojenčki in bolniki s kasnejšim pojavom SMA. Bolniki bodo prejeli 4 × 12 mg polnilne odmerke, ki jim bodo sledili 2 × 12 mg vzdrževalni odmerki ali 2 × 50 mg polnilni odmerki in 2 × 28 mg vzdrževalni odmerki.

Udeleženci, ki prejemajo 12 mg zdravila Nusinersen, ki ga je odobrila FDA, bodo služili kot kontrola. Odprti del C bo ocenil varnost in prenašanje prehodnih bolnikov, ki so že bili zdravljeni z Nusinersenom vsaj eno leto.

Prejeli bodo en začetni odmerek 20 mg, ki mu bosta sledila dva vzdrževalna odmerka po 28 mg štiri in osem mesecev po začetku zdravljenja. Preskusu DEVOTE bo nato sledila odprta podaljšana študija ONWARD (NCT04729907) kot dolgoročna razširitev.

V več državah so bili uvedeni programi razširjenega dostopa (EAP) za Nusinersen, da bi preverili terapevtske koristi z izboljšanjem motoričnih funkcij [10, 83, 100, 199, 232]. Hagenacker in sod. ter Maggi in sod. so pred kratkim poročali o dveh študijah na bolnikih s SMA z odraslostjo (povprečna starost 16–65 in 18–72). [111, 184]. Primarni izid v obeh študijah je bilo povečanje ocene HFMSE.

Maggi et al. poleg tega so poročali, da se je ocena RULM (Revidirani modul zgornje okončine) bistveno izboljšala pri sedečih [184]. Obe študiji zagotavljata dokaze o varnosti in učinkovitosti zdravila Nusinersen pri bolnikih s SMA tipa 2 in tipa 3.

For more information:1950477648nn@gmail.com