Tocilizumab ohranja delovanje ledvic pri bolnikih z revmatoidnim artritisom

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Tocilizumab ohranja delovanje ledvic pri revmatoidnem artritisu z AA amiloidozo in končno ledvično boleznijo: dve poročili o primerih

Makoto Fukuda, Naoki Sawa, Junichi Hoshino, Kenichi Ohashi, Miyazono Motoaki in Yoshifumi Ubara

Uvod

Sekundarna amiloidoza AA je resen zaplet, ki se pojavi pri bolnikih z dolgo anamnezorevmatoidni artritis(RA) in je značilno zunajcelično odlaganje fibril, sestavljenih iz serumskega amiloidnega proteina A (SAA). Tarčni organi za odlaganje amiloida pri amiloidozi AA vključujejo ledvice, prebavila in srce.ledvičnabiopsija se običajno izvaja za diagnozo amiloidoze AA [1]. Odtocilizumab, humanizirano protitelo proti receptorju interlevkina (IL)-6 in zaviralci faktorja tumorske nekroze (TNF) so postali na voljo kot standardno zdravljenje RA (revmatoidni artritis), je amiloidoza AA zdaj bolezen, ki jo je mogoče zdraviti in preprečiti [2].TocilizumabPoročali so, da pospešuje izginotje gastrointestinalnega amiloida in izrazito izboljšanje amiloidne bolezni srca ter doseganje remisije revmatoidnega artritisa.(revmatoidni artritis)[3], ampak učinektocilizumabna ledvicah pri amiloidozi AA niso poročali. Tukaj poročamo o 2 bolnikih, pri katerih je prišlo do napredovanjaledvičnadisfunkcijaje bil po začetku preprečentocilizumabterapija.

Cistanchetubulosa preprečuje ledvično bolezen, kliknite tukaj za vzorec

Poročila primerov Primer 1

Leta 2008 je bila 59-letna Japonka sprejeta na pregledledvičnabolezen. RA(revmatoidni artritis)je bila diagnosticirana v drugi bolnišnici leta 1972, ko je imela dvostransko artropatijo rok, kolen, gležnjev in stopal. Zdravljenje so začeli s kombinacijo pripravka iz zlata in nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID), vendar ni bilo učinkovito. Prednizolon (PSL; 15 mg na dan) in bucilamin (BUC; 200 mg na dan) sta začela jemati leta 1987, vendar je njena bolezen ostala aktivna. Metotreksat (MTX; 5 mg na dan) so začeli uporabljati leta 1995, vendar so ga opustili zaradi slabosti. Leta 2002 je bilo s testom urina z merilno palico ugotovljeno, da so beljakovine v urinu pozitivne in BUC je bil ustavljen. Nato smo zdravljenje nadaljevali s PSL (5 mg/dan) in loksoprofenom (50 mg/dan). Vendar pa se je leta 2007 izločanje beljakovin v urinu povečalo in serumski kreatinin (Cre) je bil povišan na 1,96 mg/dL.

Ob sprejemu je bila pacientka visoka 154,2 cm in težka 440kg, krvni tlak 128/60 mmHg in temperatura 36,4 stopinje. Fizični pregled ni pokazal nobenih nenormalnosti srca in pljuč. Sklepi njenih rok, kolen, gležnjev in stopal so pokazali dvostransko otekanje in deformacijo. Poleg tega so bile spodnje okončine edematozne. Njena vratna hrbtenica je bila nestabilna, upogib pa je povzročal odrevenelost zgornjih udov.

Laboratorijski izvidi so bili naslednji: serumski Cre je bil 4,2 mg/dl, ocenjena hitrost glomerulne filtracije (eGFR) je bila 9,3 ml/min/1,73 m³, C-reaktivni protein（CRP） je bil 0.9 mg/dl, SAA pa 43,2. Poleg tega je bil revmatoidni faktor (RF) pozitiven pri 59 U/mL (normalno:<10), and="" cyclic="" citrullinated="" peptide(ccp)="" antibodies="" were="" positive="" at=""><4.5).24-hour urinary="" protein="" excretion="" was="" 6.5="" g,="" and="" the="" urine="" sediment="" contained="" 1-5="" red="" cells="" per="" high-power="" field="" (hpf).="" the="" disease="" activity="" score="" (das)-crp="" was="" 7.1.="" radiographs="" showed="" deformation="" of="" the="" finger="" and="" foot="" joints="" as="" well="" as="" atlantoaxial="" joint="" subluxation.="" a="">ledvičnaje bila opravljena biopsija za oceno bolezni njenih ledvic.

Slika 1. Svetlobni mikroskopski izvidi vzorca ledvične biopsije primera 1. a: PAS madež; b: PAM madež; c: Kongo rdeč madež; d: AA amiloid; e: Kongo rdeč madež; f: elektronska mikroskopija.

Biopsija ledvic

Svetlobni mikroskopski pregled vzorca biopsije, ki je vseboval 4 glomerule, je pokazal globalno sklerozo v vseh 4. Prišlo je do hude tubularne atrofije in tubulointersticijska fibroza je zavzemala -95 odstotkov celotnegaledvičnakorteks. Vsi 4 glomeruli so vsebovali multimodularne strukture amorfnega materiala s PAM-pozitivno mejo. Ta material je bil pozitiven na kongo-rdečo in amiloid A, vendar je bil negativen na verigi k in λ, mikroglobulin -2 in transtiretin (slika 1). Elektronska mikroskopija je pokazala naključno razporejene fibrile s premerom 8-12 nm, ki ustrezajo amiloidnim usedlinam (slika 1f). Na podlagi teh ugotovitev je bila diagnosticirana AA amiloidoza. Poleg glomerulov so amiloidne usedline opazili predvsem v stenah interlobularnih arterij in tubulointersticiju (slika le). Endoskopska biopsija želodca, dvanajstnika in debelega črevesa je pokazala AA-pozitivne depozite v majhnih arterijah in tkivih submukoznega sloja (slika 2a).

cistanche bodybuilding

Klinični potek

PSL je bil prekinjen in maja 2008 se je začelo dajanje topnega zaviralca receptorja faktorja tumorske nekroze (TNF) (etanercept; 25 mg vsaka 2 tedna), vendar ni bilo učinkovito. Do septembra 2008 se je Cre povečal na 6,0 mg/dL. Prestala je operacijo priprave arteriovenske fistule za hemodializo. Etanercept so ukinili in humanizirano protitelo proti receptorju interlevkina-6 (tocilizumab;8 mg/kg= 360 mg/mesec) se je začelo 2009. Po 3 mesecih se je njen CRP znižal na 0,0 mg/dL, ranica DAS28-CRP pa je bila 2,12. Po 2 letih odtocilizumabterapije se je izločanje beljakovin z urinom zmanjšalo na 1,1 g/dan, Cre pa je bil 4.0 mg/dL. Nato je Cre ostal v območju 4.5-5.0 mg/dL do 2. decembra017. Medtem ko se je Cre po začetku zdravljenja z denosumabom (človeškim monoklonskim protitelesom, ki se veže na receptorski aktivator liganda NFkB) za osteoporozo oktobra 2018 povečal na 7,1 mg/dl, je junija 2019 ostal pri 7,0 mg/dl (slika 3).

Gastroduodenalna biopsija je bila opravljena maja 2013 in maja 2017. Obakrat ni bilo odkritih amiloidnih usedlin v submukoznih krvnih žilah (slika 2b).

Primer 2

Leta 2012 je bil 71-letni moški sprejet v našo bolnišnico na pregledledvičnadisfunkcija. RA(revmatoidni artritis)je bil diagnosticiran leta 1982, ko je razvil artropatijo obojestranskih rok in stopal. Zdravljenje se je začelo z BUC in Salazar sulfapiridinom (SSAP). Decembra 2009 je bil dodan metotreksat v odmerku 4 mg na teden, vendar so ga januarja 2010 zaradi anemije ukinili, februarja 2010 pa je bil dodan PSL (5 mg/dan). Decembra 2010 so začeli jemati etanercept in zdravljenje z abataceptom (Fc regijo imunoglobulina IgG1, spojenega z zunajcelično domeno antigena 4 (CTLA-4), povezanega s citotoksičnimi T limfociti, se je začelo marca 2011. Kasneje je njegovdelovanje ledviczačela upadati.

Ob sprejemu je bil visok 167,1 cm in težak 53.{3}} kg, krvni tlak 115/83 mmHg in temperatura 36,9 stopinj. Sklepi obeh rok so bili otečeni in deformirani, na spodnjih okončinah je bil edem.

Laboratorijski izvidi so bili naslednji: Cre je bil 2,8 mg/dL, eGFR je bil 19,1 ml/min/1,73 m², CRP je bil0.1 mg/dL, protitelesa proti CCP so bila 59{{10 }}.0 U/mL, SAA pa je bila 16,5 ug/mL. Izločanje beljakovin z urinom je bilo 0,06 g/dan, usedlina urina pa je vsebovala<1 rbc="" per="" hpf.="" the="" das-crp="" score="" was="">

Prva biopsija ledvic

Svetlobni mikroskopski pregled aledvičnavzorec biopsije, ki je vseboval 25 glomerulov, je razkril globalno sklerozo pri 7. Tubularna atrofija je bila huda in tubulointersticijska fibroza je zavzemala -80 odstotkov celotnegaledvičnakorteks. Amorfne usedline so odkrili v glomerulih, glomerularnem vaskularnem polu, interlobularnih arterijah in tubulointersticijski regiji. Te usedline so bile pozitivne za kongo rdeče in amiloid A, vendar so bile negativne vilice in verige λ, -2 mikroglobulin in transtiretin (slika 4). Biopsija želodca in dvanajstnika je pokazala tudi depozite amiloida AA v majhnih arterijah in tkivih submukozne plasti (slika 5a). Te ugotovitve so vodile do diagnoze AA amiloidoza.

Klinični potek

PSL so zmanjšali na 2 mg/dan, abatacept pa so medtem ukinilitocilizumabse je začela avgusta 2012. Ocena DAS28-CRP se je znižala na 1,5. PSL je bila ukinjena februarja 2017. Cre se je znižal z 2,82 na 2,5 mg/dL in junija 2019 ostal pri 2,3 mg/dL (slika 6) .

Druga biopsija ledvic

Drugiledvičnabiopsija je bila opravljena aprila 2014. Svetlobni mikroskopski pregled aledvičnavzorec, ki vsebuje 36 glomerulov, je pokazal globalno sklerozo v 20. Tubulointersticijska fibroza je zasedla -80 odstotkov celotne skorje. Amiloidne usedline v glomerulih in majhnih arterijah so bile nespremenjene ali rahlo povečane v primerjavi s prvo biopsijo. Vendar pa je ponovna gastroduodenalna biopsija pokazala izrazito zmanjšanje odlaganja amiloida (slika 5b).

cistanche bodybuilding

Diskusija

Okuda et al.[4] pregledal 199 bolnikov, pri katerih je bila od 20januarja 2012 do 20decembra 14 diagnosticirana amiloidoza AA. Primarna bolezen je bila revmatoidni artritis v 60,3 odstotka, nerazvrščena avtoimunska bolezen v 11,1 odstotka, malignost v 7,0 odstotka, vnetna črevesna bolezen v 4,5 odstotka, kronična okužba v 4,5 odstotka in Castlemanova bolezen v 4,0 odstotka. Glavne klinične manifestacije so bile zmerneledvičnadisfunkcijapri 46,2 odstotka, zmerna proteinurija pri 30,7 odstotka in driska pri 32,2 odstotka. Diagnoza je bila postavljena z biopsijo gastroduodenalne sluznice v 66,3 odstotka, biopsijo ledvic v 22,1 odstotka, biopsijo miokarda v 5,5 odstotka in biopsijo trebušne maščobe v 4,0 odstotka. Zatiranje proizvodnje SAA je pomembno za nadzor amiloidoze AA. SAA nastaja v jetrih zaradi stimulacije s provnetnimi citokini, kot so IL-6, TNF in IL-1, zato je zaželeno znižati ravni takih citokinov, da se zmanjša SAA. Čeprav se ravni SAA znižajo z zaviralci TNF in učinkovinami, ki ciljajo na CTLA-4, kot je abatacept, normalizacija ni vedno dosežena. Po drugi strani pa so poročali, da lahko zdravljenje z zaviralci I-6 normalizira raven SAA pri večini bolnikov [2,5]. Medledvičnalezije, ki zapletajo RA(revmatoidni artritis)so pogosta poročila o membranoproliferativnem glomerulonefritisu, membranski nefropatiji in amiloidozi AA [6]. Kar zadeva povezavo med -6 in histološko poškodbo ledvic, so poskusi na miših pokazali, da I-6 spodbuja glomerularno hipertrofijo in mezangialno proliferacijo [7]. Kuroda et al.[8] je dajal zaviralce TNF 14 bolnikom z AA amiloidozo, ki je bila posledica revmatoidnega artritisa (infliksimab pri 10 bolnikih in etanercept pri 4 bolnikih) in poročal o zmanjšanju CRP in SAA. Devetim od 14 bolnikov je bila dvakrat opravljena biopsija sluznice prebavil in pokazala zmanjšanje odlaganja amiloida. Glede nadelovanje ledvic, so izboljšanje očistka kreatinina (CCr) opazili pri 4 od 14 bolnikov, medtem ko je bil nespremenjen pri 5 bolnikih in je pokazal poslabšanje pri 3 bolnikih. Izločanje beljakovin z urinom je bilo zmanjšano pri 3 od 14 bolnikov, medtem ko je bilo nespremenjeno pri 6 in povečano pri 3. Poleg tega so Ishii et al. [9] so poročali o pomembni regresiji amiloidnih usedlin na sluznici želodca in dvanajstnika v 4 mesecih po začetku zdravljenja s prednizolonom in etanerceptom pri RA(revmatoidni artritis)bolnikih, ki so imeli amiloidozo AA, in poročali so, da protivnetni učinek zaviralca TNF spodbuja regresijo amiloidnih usedlin. Poleg tega Yamada et al. [10] poročali o RA(revmatoidni artritis)bolnik z nefrotskim sindromom in AA amiloidozo naledvičnabiopsijo, pri katerih se je proteinurija dramatično izboljšala kmalu po začetkutocilizumab.

Tako so poročali o kratkoročnem izboljšanjudelovanje ledvicin izločanje beljakovin z urinom (tabela 1), vendar ni bilo predhodnih poročil o vzdrževanju delovanja ledvic za daljše obdobje (11 let in 7 let v naših 2 primerih). Pri 27 bolnikih z neodzivnim RA(revmatoidni artritis)ki so že bili zdravljeni z vsaj enim biološkim pripravkom, Addimanda et al.[11] pregledal različne parametre 3 mesece in 6 mesecev po začetkutocilizumabterapija. V primerjavi z izhodiščem so ugotovili zmanjšanje CRP RF, protiteles proti CCP, ESR in DAS28, prav tako pa bi lahko zmanjšali odmerek steroidov.Tocilizumabporočali so tudi, da je učinkovit pri bolnikih, ki so bili odporni na druge biološke dejavnike. Poleg tega Courtesies et al.[12] ocenili izločanje beljakovin z urinom, GFR intocilizumabstopnja nadaljevanja pri 12 bolnikih s histološko potrjeno amiloidozo AA. Osem bolnikov je imelo RA(revmatoidni artritis), 6 jih je imelo anamnezo zdravljenja z zaviralci TNF, 2 pa sta bila že na dializi. Izločanje beljakovin z urinom je bilo 5±3,3 g/dan, GFR pa 53,6 na začetkutocilizumab. Po povprečnem obdobju spremljanja 13 mesecev,tocilizumabdajanje je bilo mogoče nadaljevati pri 7 od 12 bolnikov (58 odstotkov).Tocilizumabje bil učinkovit pri nadzoru aktivnosti bolezni pri 6 od 8 bolnikov z RA(revmatoidni artritis). ledvičnaamiloid je napredoval pri 3 bolnikih in je bil stabilen pri 3, medtem ko se je izločanje beljakovin z urinom enakomerno zmanjševalo. Med 6 bolniki z RA(revmatoidni artritis)ki so bili predhodno zdravljeni z zaviralci TNF, se je amiloidoza izboljšala pri l in je bila stabilna pri 3.

Pri bolnikih z nefropatijo IgA je "točka brez vrnitve (PNR)", po kateri napreduje v končnoledvičnapostane bolezen neizogibna, poročajo, da je Cre 2.0 mg/dL (enakovredno eGFR 30-35 ml/min/1,73 m2)[13]. Vendar naša 2 primera to nakazujetatocilizumabzdravljenje bi lahko ohranilo ostankedelovanje ledvicv RA(revmatoidni artritis)bolniki z amiloidozo AA in končno ledvično boleznijo, s čimer se spremeni PNR za RA(revmatoidni artritis)z amiloidozo AA, ker se je ledvična funkcija obeh bolnikov (eGFR: 19,1 in 9,3 ml/min/1,73 m²) ohranila 6 let in 8 let po začetkutocilizumab, oz.

cistanche moške koristi

Reference

[1] Papa R, Lachmann HJ. Sekundarni, AA, Amiloidoza. Rheum Dis Clin North Am.2018;44:585-603.

[2] Okuda Y. AA amiloidoza - Prednosti in možnosti zaviralcev IL-6. Mod Rheumatol. 2019;29:268-274.

[3] Hattori Y, Ubara Y, Sumida K, Hiramatsu R, et al.Tocilizumabizboljša srčno bolezen pri bolniku na hemodializi z amiloidozo AA, ki je posledica sekundarnerevmatoidni artritis. Amiloid.2012;19:37-40.

[4] Okuda Y, Yamada T, Ueda M, Ando Y. Prva državna raziskava 199 bolnikov z amiloidno A amiloidozo na Japonskem. Intern Med. 2018;57:3351-3355.

[5] VinickiJP, De Rosa G, Laborde HA.ledvičnasekundarna amiloidozarevmatoidni artritis: remisija proteinurije indelovanje ledvicizboljšanje stocilizumab. J Clin Rheumatol. 2013;19:211-213.

[6] Helin HJ, Korpela MM, MustonenJT, Pasternack AI.ledvičnaizvidi biopsije in klinično-patološke korelacije prirevmatoidni artritis. Artritis Rheum. 1995; 38: 242-247.

[7] Brandt SJ, Bodine DM, Dubar CE, Nienhuis AW. Disregulirana ekspresija interlevkina 6 povzroči sindrom, ki spominja na Castlemanovo bolezen pri miših. J Clin Invest.1990;86:592-599.