Uporaba stalnega spremljanja glukoze pri ocenjevanju in zdravljenju bolnikov s sladkorno boleznijo in kronično ledvično boleznijo Ⅱ

V razvitih državah je sladkorna bolezenglavni vzrok za kronično ledvično bolezen(CKD) in predstavlja 50 %pojavnost končne ledvične bolezni. Kljub upadanjurazširjenost mikro- in makrovaskularnih zapletov, obstajajo naraščajoči trendi nadomestnega ledvičnega zdravljenja sladkorne bolezni. Optimalna urejenost glikemije lahko zmanjša tveganje za napredovanje kronične ledvične bolezni in s tem povezane smrti. Vendar pa je lahko ocenjevanje urejenosti glikemije pri bolnikih z napredovalo kronično ledvično boleznijo in na dializi (G4-5) izziv. Laboratorijski biomarkerji, kot je glikirani hemoglobin (HbA1c), so lahko pristranski zaradi nenormalnosti hemoglobina v krvi, uporabe zdravljenja z železom in sredstev za spodbujanje eritropoeze terkronično vFlstreljanjezaradi uremije. Podobno lahko glikirani albumin in fruktozamin vplivata na nenormalno presnovo beljakovin. Bolniki znapredovala kronična ledvična bolezenpokazala heterogenost v urejenosti glikemije, od hude insulinske rezistence do'izgorel' delovanje beta celic. Imeli so tudi visoko tveganje za hipoglikemijo zaradi zmanjšane ledvične glukoneogeneze, pogoste uporabe insulina indisregulacija protiregulacijskih hormonov. Sistemi za stalno spremljanje glukoze (CGM) merijo glukozo v intersticijuFlvsakih nekaj minut in zagotovi alternativno in bolj zanesljivo metodo ocene glikemije, vključno z asimptomatsko hipoglikemijo in hiperglikemičnimi ekskurzijami. Nedavne mednarodne smernice priporočajo uporabo indeksa upravljanja glukoze (GMI), pridobljenega iz CGM, pri bolnikih z napredovalo kronično ledvično boleznijo, čeprav je podatkov za to populacijo malo. Z uporabo CGM,bolniki s kronično ledvično boleznijoUgotovljeno je bilo, da imajo izrazite glikemijeFlnihanja s hipoglikemijo zaradi izgube glukoze in insulina med hemodializo (HD), čemur sledi hiperglikemija v obdobju po HD. Po drugi strani pa lahko med peritonealno dializo bolniki doživijo glikemične ekskurzije z inFlux glukoze iz raztopin dializata. Ta nezaželena izpostavljenost glukozi in variabilnost lahko pospešita upadpreostalo delovanje ledvic. Čeprav lahko CGM izboljša kakovost spremljanja in nadzora glikemije pri populaciji s kronično ledvično boleznijo, so potrebne nadaljnje študije,Fipreverite natančnost, optimalen način in pogostost CGM ter njihovo stroškovno učinkovitost in sprejemljivost za uporabnika pri bolnikih znapredovalo KLB in dializo.

Ključne besede:stalno spremljanje glukoze,končna ledvična bolezen(ESKD),dializa, sladkorna bolezen, diabetes mellitus tipa 2 (od insulina neodvisen)., diabetična bolezen ledvic,diabetična nefropatija

UVOD

Diabetična bolezen ledvic(DKD) je zdajglavni vzrok za kronično ledvično bolezen(CKD) in končno ledvično bolezen (ESKD) v mnogih državah. Leta 2014 je DKD predstavljala 50 % bolnikov z ESKD v razvitem svetu (1). Podatki iz Združenih držav (ZDA) kažejo na počasnejše upadanje incidence ESKD v primerjavi z drugimi zapleti sladkorne bolezni, vključno s srčno-žilnimi boleznimi. Ameriški ledvični register je poročal o stalnem povečanju incidence ESKD zaradi sladkorne bolezni do 47 % leta 2017 v primerjavi s 15 % leta 1985 (2). V hongkonškem ledvičnem registru je bila sladkorna bolezen vzrok ESKD pri 50 % bolnikov, ki so od leta 1998 nadomestili glomerulonefritis kot glavni vzrok ledvične nadomestne terapije (3).

Bolniki s sladkorno boleznijo in kronično ledvično boleznijo imajo večje tveganje za obolevnost in prezgodnjo umrljivost kot tisti brez ledvičnih zapletov. V hongkonškem registru sladkorne bolezni so imeli bolniki s kronično ledvično boleznijo 63 % večje tveganje umrljivosti zaradi vseh vzrokov kot njihovi sorodniki brez kronične ledvične bolezni, po prilagoditvi za dejavnike, kot so starost, indeks telesne mase (ITM), krvni tlak in uporaba peroralne glukoze. zniževalna zdravila (OGLD) (4). Bolniki s kronično ledvično boleznijo so imeli visoko tveganje za srčno-žilne dogodke, kar je predstavljalo 40-50 % umrljivosti pri tistih z ocenjeno hitrostjo glomerulne filtracije (eGFR) < 30 ml/min/1,73 m2. Tega povečanega tveganja ni bilo mogoče razložiti s komorbidnimi dejavniki, kot sta hipertenzija in dislipidemija (5), in ga je mogoče pripisati dodatnim dejavnikom, kot so vaskularna kalcifikacija, kronično vnetje in miokardna fibroza (6). Bolniki s kronično ledvično boleznijo so izpostavljeni povečanemu tveganju in so bolj dovzetni za hipoglikemične epizode (4). V kohorti več kot 30000 ameriških veteranov s sladkorno boleznijo, ki so prešli na dializo, je bila pogostost hospitalizacij, povezanih s hipoglikemijo, povezana z večjo umrljivostjo po ESKD na način, ki je bil odvisen od odmerka (7).

Dokazano je, da optimalna urejenost glikemije upočasni napredovanje kronične ledvične bolezni in zmanjša smrtnost pri sladkorni bolezni. V preskušanju nadzora sladkorne bolezni in zapletov je bilo 1441 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 1 (T1D) randomiziranih za intenzivno ali konvencionalno zdravljenje z insulinom. Tveganje za mikroalbuminurijo se je v skupini z intenzivnim zdravljenjem po vsaj štirih letih spremljanja zmanjšalo za 34 % (8). Delovanje pri sladkorni bolezni in žilnih boleznih: vključeno preskušanje Preterax in Diamicron MR Controlled Evaluation (ADVANCE)visoko tvegani bolniki z dolgotrajno sladkorno boleznijo tipa 2, (T2D), od katerih so mnogi imeli v preteklosti zaplete. Zmanjšanje tveganja za ESKD v preskušanju se je ohranilo v celotnem obdobju spremljanja 9,9 let z razmerjem ogroženosti 0.54 (29 dogodkov v skupini z intenzivnim zdravljenjem in 53 dogodkov v skupini z običajnim zdravljenjem ) (9). V randomizirani kontrolirani študiji japonskih bolnikov s 110 T2D, ki je trajala 8 let, je intenzivno zdravljenje z insulinom zmanjšalo stopnjo napredovanja nefropatije v primerjavi s konvencionalnim zdravljenjem (10). V študiji Dialysis Outcomes and Practice Pattern Study (DOPPS), ki je vključevala 9201 bolnikov na dializi s T1D ali T2D, je bilo razmerje med HbA1c in umrljivostjo zaradi vseh vzrokov v obliki črke U. Če uporabimo HbA1c 7–8 % kot referenco, je bilo za 38 % povečano tveganje umrljivosti pri bolnikih s HbA1c, večjim ali enakim 9 %, in 21 % pri bolnikih s HbA1c<7% (11). Based on the available evidence, The Kidney Disease Improving Global Outcome (KDIGO) 2020 guideline recommended an optimal HbA1c target range of 6.5-8.0% for patients with diabetes and CKD, with emphasis on individualization of targets taking age, comorbidities, life expectancy, and upoštevati tveganje hipoglikemije(12).

Optimalno uravnavanje glikemije pri bolnikih s sladkorno boleznijo in KLB je lahko izziv, zlasti pri tistih z napredovalo KLB. Razlogi vključujejo progresivno upadanje delovanja celic beta in povečanje insulinske rezistence skupaj s povečanim tveganjem za hudo hipoglikemijo in omejeno izbiro OGLD. Heterogenost v urejenosti glikemije med bolniki s kronično ledvično boleznijo dejansko predstavlja inter-in intra-individualne variacije med številnimi medsebojno delujočimi dejavniki, vključno z izločanjem insulina, insulinsko rezistenco, ledvičnim očistkom insulina, ledvično glukoneogenezo in delovanjem ledvic. Povečano inzulinsko rezistenco pri zgodnji kronični ledvični bolezni lahko sprožijo presnovna acidoza, uremični toksini in kronično vnetje, povezano z zmanjšanim delovanjem ledvic (13–16). Z napredovanjem kronične ledvične bolezni dolgotrajni učinki peroralnih glukoznih zdravil (OGLD), vključno z insulinom, na zniževanje glukoze skupaj z zmanjšano ledvično glukoneogenezo premaknejo ravnovesje v smeri povečanega tveganja za hipoglikemijo (17, 18). Pri bolnikih z ESKD jih je približno 30 % imelo "diabetes izgorelosti" in je bilo treba zmanjšati ali prekiniti zdravljenje z insulinom in OGLD (18). Pri teh bolnikih lahko uvedba dialize odstrani uremične toksine z obnovitvijo občutljivosti za insulin. Bolniki z "izgorelostjo sladkorno boleznijo" pogosto potrebujejo le nizkoodmerno zdravljenje z insulinom (19). Po drugi strani pa lahko režim dialize in vsebnost glukoze v dializatih pomembno vplivata na vsakodnevne profile glukoze.

Eden največjih izzivov pri optimizaciji upravljanja glikemije je natančna ocena nadzora glukoze. Običajni označevalci, kot so glikirani hemoglobin (HbA1c), fruktozamin ali glikirani albumin, so lahko manj zanesljivi pri napredovali KLB in ESKD. S pojavom neprekinjenega spremljanja glukoze (CGM) je to lahko koristna alternativa pri ocenjevanju in vodenju bolnikov s sladkorno boleznijo z napredovalo KLB in ESKD. Namen tega narativnega pregleda je povzeti trenutne klinične dokaze o točnosti in uporabnosti CGM pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo. Pregledali smo literaturo o kliničnih poročilih, opazovalnih študijah in kliničnih preskušanjih uporabe CGM pri KLB. Zaradi možnih težav z delovanjem senzorja in vplivom dializnih režimov smo posebno pozornost namenili uporabi CGM pri bolnikih na hemodializi in peritonealni dializi, zahtevni skupini, ki je nagnjena tako k hipoglikemičnim kot hiperglikemičnim ekskurzijam.

IZZIVI PRI OCENI GLIKEMIJE PRI KBL

Spremljanje glikemičnega stanja pri bolnikih s sladkorno boleznijo in KLB, vključno z ESKD, je zahtevno. Na HbA1c, zlati standard kot laboratorijski glikemični označevalec, lahko pri KLB vpliva več dejavnikov. Tvorba HbA1c je odvisna od intenzivnosti in trajanja neencimske interakcije med glukozo v krvi in ​​hemoglobinom. Kadar koli imajo lahko bolniki mešanico eritrocitov različnih starosti in različne stopnje izpostavljenosti glukozi. Zato bodo sredstva, ki spremenijo eritropoezo in življenjsko dobo rdečih krvnih celic, vplivala na HbA1c. HbA1c se lahko na primer spremeni v visoke vrednosti zaradi pomanjkanja železa ali vitamina B12 zaradi zmanjšane sinteze rdečih krvnih celic s povečano relativno količino HbA1c. Po drugi strani pa lahko zdravljenje z železom in uporaba eritropoetin stimulirajočih sredstev (ESA) spremeni HbA1c v smeri nizkih vrednosti s povečanim kroženjem rdečih krvnih celic (20, 21). Uremično okolje pri bolnikih z napredovalo kronično ledvično boleznijo lahko spodbudi karbamilacijo hemoglobina, kar lahko moti teste HbA1c z metodo ionske izmenjave, vendar se temu lahko izognemo z uporabo drugih metod, kot je visokotlačna tekočinska kromatografija (22).

Alternativni glikemični indikatorji, kot sta glikirani albumin (GA) in fruktozamin, imajo svoje omejitve pri KLB. Zunajcelični GA je bolj dovzeten za glikacijo kot znotrajcelični hemoglobin (23). Prav tako na GA ne vplivajo dejavniki, kot sta zdravljenje z železom in ESA, ki se pogosto uporabljajo pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo in lahko vplivajo na HbA1c (21). Zaradi krajše razpolovne dobe albumina GA odraža nedavno urejenost glikemije, ki traja 2-3 tednov. Vendar pa lahko presnova albumina vpliva na GA. Pri bolnikih z nizkim nivojem albumina ali povečanim prometom beljakovin zaradi kroničnega vnetja je lahko GA lažno nizek ali visok (24). Pri bolnikih, zdravljenih s peritonealno dializo (PD) s povečano izgubo beljakovin, lahko vrednost GA podceni pravo glikemijo (25). Čeprav je GA mogoče korigirati za serumski albumin, da odraža pravo porazdelitev (26), lahko na GA vplivajo oksidativna in uremična okolja ter zmanjšan ledvični očistek naprednih končnih produktov glikacije, kar povzroči pozitivno pristranskost (27).

Fruktozamini so ketoamini, ki nastanejo z glikacijo albumina in drugih manj bogatih serumskih beljakovin (28). Čeprav ta biomarker vključuje širši spekter glikiranih beljakovin, fruktozamin trpi podobno pristranskost kot GA zaradi nenormalne presnove albumina in povečane izgube beljakovin pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo brez kronične ledvične bolezni in normalne ravni albumina v serumu je bila povečana albuminurija povezana z nizko vrednostjo fruktozamina. Poleg tega je fruktozamin občutljiv na nihanje serumskih ravni imunoglobulinov in nizkomolekularnih molekul (29). Pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo lahko uremično okolje s spremenjenimi ravnmi imunoglobulina vpliva na ravni fruktozamina (30).

PREGLED CGM

Uvedbastalno spremljanje glukoze(CGM) ponuja alternativo za bolj zanesljivo in celovito oceno glikemije pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo. Upoštevanje samokontrole glukoze v krvi (SMBG) je pogosto slabo zaradi neprijetnega vbadanja v prst. V raziskavi, izvedeni na Kitajskem, se je le 40 % bolnikov držalo priporočenih frekvenc SMBG (31). Večina komercialno dostopnih naprav CGM je minimalno invazivnih z vstavitvijo majhnega filamenta v podkožno tkivo za merjenje glukoze v intersticijski tekočini. Med intersticijsko glukozo in glukozo v krvi obstaja dinamično ravnovesje zaradi difuzije, ki je odvisna od koncentracijskega gradienta. Intersticijska glukoza se s kapilarnim delovanjem absorbira v filament naprave CGM. Koncentracijo intersticijske glukoze določimo z elektrokemijsko reakcijo v senzorju (32). Iz minute v minuto se intersticijski odčitki glukoze prenesejo in prikažejo v mobilni napravi, bodisi bralniku ali aplikaciji za pametni telefon.

Na splošno lahko sisteme CGM razvrstimo v tri kategorije glede na njihova načela delovanja in klinično uporabo. Pri profesionalnih napravah CGM se odčitki v glavnem uporabljajo za oceno glikemije s strani zdravstvenih delavcev v okoljih kliničnih preskušanj, ki so uporabniku lahko zaslepljeni ali razkriti. Naprave CGM v realnem času (rt-CGM) neprekinjeno prikazujejo odčitke uporabniku in lahko vključujejo hipoglikemična ali hiperglikemična opozorila in napoved trenda. Naprave CGM s prekinjenim skeniranjem ali utripanjem prikazujejo odčitke uporabniku le, ko ta skenira oddajnik (33). CGM v realnem času in flash CGM postajata vse bolj priljubljena za olajšanje samonadzora pri sladkorni bolezni. V nekaterih državah sistemi javnega zdravstva povrnejo ali financirajo naprave CGM za bolnike s T1D, vključno s tistimi na dializi, in nekatere bolnike s T2D, ki prejemajo intenzivno insulinsko terapijo (34).

UČINKOVITOST SENZORJEV CGM PRI NAPREDOVALI CKD IN DIALIZI

Delovanje senzorja CGM je odvisno od encimskih elektrokemičnih reakcij, ki so lahko izpostavljene številnim motnjam (slika 1). V zgodnjih napravah CGM je bila intersticijska glukoza odkrita z metodo glukoza oksidaza-peroksidaza (36). To metodo še naprej uporabljajo nekateri sistemi CGM zaradi majhnosti in hitrega odzivnega časa senzorja. Vendar pa je elektrode pogosto treba predhodno obdelati, da se pritrdijo na površino encima. Dolgotrajne kemične reakcije lahko onesnažijo površino pretvornika in vplivajo na elektrokemični odziv (37). Tako endogene kot eksogene snovi lahko povzročijo motnje elektrokemičnega zaznavanja reakcije oksidaze peroksidaze.

Pri bolnikih z napredovalo kronično ledvično boleznijo lahko hipoksija ali hiperoksija povzroči lažne vrednosti senzorja glukoze s spremembo koncentracije kisika ob začetku verižne reakcije glukoza-oksidaze (38). Obstajajo poročila o učinkih hematokrita na spreminjanje odčitkov glukoze na glukometrih, ki uporabljajo metode glukoza-dehidrogenaze ali glukoza-oksidaze (39). Endogene snovi, kot sta sečna kislina in uremija, lahko vplivajo na delovanje senzorja. Ogawa et al. je pokazala pomembno interferenco sečne kisline, redukcijskega sredstva, na glukometrih, ki uporabljajo metodo glukoza-oksidaze, v primerjavi z laboratorijsko referenčno glukozo-heksokinazo (40). Vendar pa sečna kislina ni bistveno vplivala na delovanje senzorja sistema CGM, ki temelji na mikrodializi (41). Ni posebnih študij, ki bi ocenjevale učinek pH na delovanje senzorja CGM pri ESKD. Pri kritično bolnih bolnikih ekstremni pH<6.95 may affect the performance of point-of-care glucometers but not within pH range 6.97-7.84 (42). One study evaluated the effect of pH on the accuracy of CGM in a group of pediatric intensive-care patients and did not observe any significant effect (43). It is unknown whether fluid status might affect CGM performance in CKD patients due to lack of dedicated studies, however, a small study comparing hospitalized diabetes patients with and without congestive heart failure showed no differences in sensor accuracy (44).

Med eksogenimi snovmi lahko askorbinska kislina, paracetamol, ksiloza in etanol motijo ​​senzorje za glukozno oksidazo (45, 46). Drugi metaboliti ikodekstrina, kot je maltoza, prav tako motijo ​​detektorje na osnovi glukozne dehidrogenaze, ki uporabljajo pirolokinolin kinon (GDH- PQQ) zaradi pomanjkanja selektivnosti za glukozo (47). Uporaba glukometrov GDH-PQQ lahko povzroči lažno zvišane odčitke glukoze pri bolnikih s PD, ki uporabljajo ikodekstrin dializat. Po drugi strani pa ikodekstrin večinoma ne vpliva na kapilarne glukometre, ki temeljijo na glukoza-oksidazi (35). Večina komercialno dostopnih sistemov CGM uporablja senzorje glukoza-oksidaze, čeprav interferenca senzorjev CGM z ikodekstrinom ni bila raziskana.

Delovanje komercialno dostopnih sistemov CGM na osnovi encimov je bilo potrjeno pri majhnem številu bolnikov na dializi. Na primer, Yajima et al. je ocenil natančnost dveh sistemov CGM, Freestyle Libre Pro in Medtronic iPro2™ s senzorjem Enlite™, v primerjavi z glukozo v kapilarni krvi pri bolnikih, ki so bili podvrženi HD. Za Freestyle Libre je 49 % odčitkov padlo v območje Parkesove mreže napak A in 51 % v območje B. Senzor Medtronic Ipro2™ je pokazal manjša odstopanja s 93 % odčitkov v območju A in 6,3 % v območju B, ki veljajo za klinično sprejemljivo. Povprečna absolutna relativna razlika (MARD) je bila 19,5 % ± 13,2 % za Freestyle Libre v primerjavi z 8,1 % ± 7,6 % za Medtronic iPro2 (48). V tritedenski študiji, v kateri so primerjali natančnost Freestyle Libre z glukozo v kapilarni krvi pri 12 bolnikih na hemodializi, je bilo ugotovljeno, da je MARD višji kot pri ljudeh brez ESKD (49). Samo ena študija je ocenila natančnost Medtronic iPro2™ s senzorjem Enlite™ pri 40 bolnikih na PD. V primerjavi z glukozo v kapilarni krvi je bil MARD 14 %-19 % (50). Natančnost senzorjev Dexcom pri hemodializi se preiskuje v tekočih preskušanjih (NCT04217161). Pri bolnikih na različnih dializnih režimih so potrebne obsežnejše evalvacijske študije senzorske glukoze v primerjavi z vrednostmi, izmerjenimi s standardnimi laboratorijskimi analizatorji.

UPORABA METRIK CGM PRI OCENI GLIKEMIJE PRI KBL

Več študij je analiziralo korelacijo med HbA1c, fruktozaminom, GA in povprečno glukozo senzorjarazličnih stopnjah KLB(tabela 2). Na splošno korelacija med HbA1c in povprečnimi senzorskimi vrednostmi glukoze pada v kronični ledvični bolezni v stadiju G4-5, kar je delno moteno zaradi razlik v uporabi železa in ESA ter hemoglobina v krvi. Lo in sodelavci so poročali o dobri korelaciji povprečne vrednosti CGM-glukoze s HbA1c (r= 0.79) pri bolnikih z eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2, vendar je padla (r=0.34). pri udeležencih (n=43) z eGFR pod 30 ml/min/1,73 m2 (51). V drugi študiji, ki je vključevala 25 bolnikov s sladkorno boleznijo, so avtorji poročali o šibki korelaciji (r=0.38) med povprečno vrednostjo CGM-glukoze in HbA1c pri bolnikih z eGFR<30ml/min/1.73m2 (52).

Nathan et al. first estimated HbA1c by linearly regressing mean sensor glucose with HbA1c in intensively treated patients with T1D in the Diabetes Control and Complication Trial (DCCT) (53). Bergenstal et al. later proposed the use of a glucose management index (GMI) to reflect the relationship between CGM glucose and HbA1c (54). However, these equations were derived predominantly from T1D and T2D patients with normal renal function and the reliability of the current GMI equation is unknown in patients with CKD (55). In one cohort, Zelnick and colleagues reported similar correlations between GMI and HbA1c of 0.78 in patients with eGFR >30 ml/min/1,73m2 (n=80) in 0,76 pri tistih z<30 ml/min/1.73m2 (n=24) (56). Nevertheless, the 2020 KDIGO guideline suggested GMI might be an alternative index for guiding treatment in patients with CKD G4-5 or dialysis where HbA1c were less reliable (12). (Table 1).

Enako pomembna, če ne večja, je uporaba časovnih razponov, ki opisujejo delež časa, ki ga je bolnik preživel v območju hiperglikemije ali hipoglikemije. V letu 2019, naNapredna tehnologija in zdravljenje sladkorne bolezni(ATTD) Conference, there was consensus on using a series of CGM-derived metrics as clinical targets for glycemic management. The recommended target in an adult patient with T2D and without complications was >70% Time in range (TIR, % time sensor glucose >3,9 in<10 mmol/L), <25% time in Time above range reflecting significant hyperglycemia (TAR, % time sensor glucose >10 mmol/L),<5% time below target suggesting hypoglycemia (TBR, % time sensor glucose <3.9 mmol/L) with a Coefficient of Variation < 36% (%CV = SD (standard deviation) of sensor glucose/mean sensor glucose) (57). However, the validity of TIR targets and the prognostic values of CGM-derived metrics on complications and death need to be confirmed in clinical trials involving patients with advanced CKD and dialysis (12).

Podporna storitev Wecistanche-največjega izvoznika cistanche na Kitajskem:

E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/telefon:+86 15292862950

Trgovina za več podrobnosti o specifikacijah:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

KLIKNITE TUKAJ ZA NARAVNI ORGANSKI IZVLEČEK CISTANCHE S 25 % EHINAKOZIDA IN 9 % AKTEOZIDA ZA OKUŽBO LEDVIC