Kakšen je razvojni proces od lupusnega nefritisa do ledvične fibroze?
Mar 19, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-pošta:audrey.hu@wecistanche.com
Xuewei Ding1,2, Yi Ren1,2,3in Xiaojie He1,2*
Lupusni nefritis(LN) je pogost zaplet sistemskega eritematoznega lupusa (SLE) in glavni dejavnik tveganja za obolevnost in umrljivost. Obilen brezcelični nuklein (DNA/RNA) pri bolnikih s SLE, zlasti dsDNA, je ključna snov v patogenezi SLE in LN. Odlaganje DNA/RNA-imunskih kompleksov (DNA/RNA-IC) v glomerulu povzroči vrsto vnetnih reakcij, ki povzročijo motnje rezidenčnih ledvičnih celic in sčasoma ledvičnefibroza. Brezcelična DNA/RNA je najučinkovitejši induktor interferonov tipa I (IFN-I). Rezidenčne ledvične celice (namesto infiltriranih imunskih celic) so glavni vir IFN-I vledvica. IFN-I pa poškoduje rezidenčne ledvične celice. Ne le rezidentne ledvične celice so žrtve, ampak tudi udeleženci v tej imunski vojni. Vendar mehanizem za nastajanje IFN-I pri prebivalculedvičnacelic in patološkega mehanizma IFN-I, ki spodbuja delovanje ledvicfibrozaniso povsem pojasnjeni. Ta članek pregleduje najnovejšo epidemiologijo LN in njen razvojni proces, obravnava mehanizem za nastajanje IFN-I v rezidenčnih ledvičnih celicah in vlogo IFN-I v patogenezi LN ter lahko odpre novo perspektivo za zdravljenje LN.
Ključne besede: fibroza, IFN-I, lupusni nefritis, senzorji nukleinske kisline, patogeneza,ledvičnarezidenčne celice
Cistanche tubulosa preprečuje bolezni ledvic, kliknite tukaj za vzorec
UVOD
Sistemski eritematozni lupus (SLE) je avtoimunska bolezen, pri kateri nastajajo imunski kompleksi (IC) in se odlagajo v številnih organih. Theledvicaje eden glavnih tarčnih organov.Lupusni nefritis(LN) je prisoten pri vsaj 30 do 60 odstotkih bolnikov s SLE in skoraj vsi bolniki imajo patološko prizadetost ledvic. Incidenca SLE in LN se zelo razlikuje med regijami po svetu in med etničnimi skupinami (1). Čeprav je SLE pogostejši pri ženskah kot pri moških v vseh starostnih skupinah in populacijah, je več študij pokazalo, da moški z lupusom pogosteje zbolijo za LN kot ženske z lupusom, bolniki z LN pa so mlajši, večinoma afriške, azijske in hispanske rase/etnične pripadnosti. (2–5). LN ima šestkrat višjo stopnjo umrljivosti kot pri splošni populaciji (6). LN je glavni dejavnik tveganja za smrtnost zaradi SLE, pri 10 odstotkih bolnikov z LN se razvije končna ledvična odpoved (ESRD) (1, 7). V primerjavi z bolniki s SLE brez LN so imeli bolniki z LN višjo standardno stopnjo umrljivosti (6-6.8 v primerjavi z 2,4) in zgodnejši čas smrti (6, 8–10). V zadnjih letih so zgodnja diagnoza, standardizirano zdravljenje in novi imunosupresivi, kot so mikofenolat mofetil, anti-CD20 monoklonsko protitelo, belimumab in druga zdravila, znatno izboljšali prognozo LN. Vendar 5--letna stopnja umrljivosti pri bolnikih s hudo neodzivno LN ostaja visoka (1, 3, 11, 12). Zato lahko pojasnitev njegove patogeneze zagotovi teoretično osnovo za presejanje učinkovitih terapevtskih ciljev za LN.
IFN-I je osrednji dejavnik pri pojavu in razvoju SLE. Nedavne študije kažejo, da ima lahko IFN-I vlogo na ravni terminalnih organov pri SLE, zlasti LN. IFN-I je odgovor na aktivacijo večine imunskih celic. Trenutno se študije o razmerju med IFN-I in LN osredotočajo predvsem na imunske celice v serumu inledvice. Rezidentne ledvične celice imajo tudi imunske funkcije in so vpletene v imunsko vojno. Prejšnja literatura je pokazala, da so rezidenčne ledvične celice (namesto infiltriranih imunskih celic) glavni vir IFN-I vledvicain da lahko IFN-I povzroči poškodbo ledvic. Vendar pa je malo študij o nastajanju IFN-I v ledvicah in poškodbah IFN-I na rezidenčnih ledvičnih celicah. Ta članek pregleduje razmerje med IFN-I in rezidenčnimi ledvičnimi celicami LN ter raziskuje povezane poti IFN-I, ki spodbujajo patogenezo LN.
PATOGENEZA LN
IC Depozicija
Izpostavljenost nukleinski kislini, proizvodnja nefrogenih patogenih protiteles in tvorba IC so ključne povezave, ki vodijo do LN. Predlagani so bili trije mehanizmi za nastanek ali odlaganje IC na glomerulu in vključujejo (1) odlaganje vnaprej oblikovanih cirkulirajočih imunskih kompleksov (CIC) v ledvicah, (2) tvorbo in situ IC v glomerulu in ( 3) vezava protiteles proti dsDNA na navzkrižno reaktivne antigene, prisotne na površini rezidenčnih ledvičnih celic ali v zunajceličnem okolju (13–17).
Krožeči avtoantigeni in protitelesa tvorijo CIC, ki se odlagajo v ledvicah. Zaradi nepravilnega očistka nekrotičnih, apoptotičnih celic in/ali nenormalnega povečanja celične smrti pri bolnikih s SLE se nerazgrajeni nukleosomi (kompleksi DNK in histonskih parov histonskih peptidov) sprostijo v krvni obtok, kar poveča kroženje avtoantigenov in posledično protiteles, ki oblikujejo CIC. Imunski sistem jih ne prepozna in se odložijo v ledvicah.
IC lahko nastanejo tudi in situ. Elektronsko goste strukture (EDS), povezane z glomerularno bazalno membrano (GBM) in mezangialnim matriksom, predstavljajo glavno tarčo protiteles proti jugu tako pri mišjih kot pri ljudehlupusni nefritis. Nukleosomi in fragmenti kromatina se kopičijo zaradi izgube intrarenalne in zunajledvične aktivnosti deoksiribonukleaze 1 (Dnase-1). Nato nukleosomi in fragmenti kromatina zlahka stimulirajo TLR9 v infiltriranih makrofagih in dendritičnih celicah, kar sproži izločanje lokalnih MMP (18, 19). MMP razgradijo membransko pregrado, kar omogoči nukleosomom in fragmentom kromatina, da se vežejo na GBM (20, 21). Izpostavljenost glomerularnemu kromatinu in situ povzroči, da protitelesa proti kromatinu (proti dsDNA in proti nukleosomom) postanejo nefrogena in patogena, sekundarno po nastanku in situ IC (15).
Poleg vezave na fragmente DNA se vežejo tudi na navzkrižno reaktivne antigene na površini ledvičnih celic, da aktivirajo celično proliferacijo, apoptozo, vnetje infibrozapoti (13, 14, 17). Protitelesa proti dsDNA se vežejo na ledvične mezangialne celice (RMC) prek navzkrižne reakcije z aneksinom II na celični površini (22), a-aktininom (23, 24) in ribosomskim proteinom P (25). Protitelesa proti dsDNA se vežejo na glomerularne endotelijske celice (GEC) prek navzkrižne reakcije z membranskimi proteini z MW 30–35, 44, 68, 110 in 180 kDa (26). Protitelesa proti dsDNA se vežejo na epitelne celice ledvičnih tubulov (TEC) prek navzkrižne reakcije s polipeptidi A in D SnRNP (27). Polireaktivnost protiteles proti dsDNA je lahko povezana s strukturno/konformacijsko podobnostjo molekularne simulacije (28). Po vezavi na celično površino protitelesa proti dsDNA migrirajo v citoplazmo in/ali jedro ter spodbujajo celično rast in proliferacijo ali pa povzročijo apoptozo (29). Nedavne študije so poročale, da izvleček RG2 iz črevesne simbiotske bakterije R. gnavus navzkrižno reagira s protitelesi proti dsDNA, da sproži ali poslabša imunsko patogenezo LN (30, 31).
Glede na vrsto, trajanje in resnost LN lahko IC najdemo v subendotelnih, subepitelnih, mezangialnih in tubulointersticijskih regijah (slika 1). Porazdelitev, količina in vnetne lastnosti IC v ledvičnem parenhimu določajo aktivacijo komplementa, vnetje, celično proliferacijo in resnost glomerularnih in tubulointersticijskih poškodb (3, 5, 32, 33).
Izguba glomerulusa
IC se večinoma odlagajo v glomerulih. Glavni mediator poškodbe glomerulov, ki jo povzroči IC, je sistem komplementa, zlasti tvorba membranskega napadalnega kompleksa C5b-9. C5b-9 se vstavi v glomerularno membrano v izredno majhnih količinah, kar spremeni normalne celice v vnetne efektorske celice (34). Imunostimulatorne glomerularne celice proizvajajo velike količine protivnetnih citokinov (35, 36), kar pospešuje poškodbe/staranje celic, kar je lahko eden od mehanizmov glomerulne poškodbe pri LN (37).
Začetna glomerularna poškodba, ki jo povzroči IC, se razlikuje glede na lokacijo odlaganja IC. Subendotelno odlaganje IC vodi do kopičenja vnetnih celic, kar povzroča proliferativno bolezen in glomerularni polmesec (38). GEC in površinska plast GEC (znana tudi kot glikokaliks) sta prvi točki stika s komponentami krožečega imunskega sistema. Celice T se rekrutirajo v glomerul z neposredno vezavo njihovega CD44 na komponento hialuronske kisline (HA) glikokaliksa GEC (39). IC spremenijo celično morfologijo, povečajo izražanje aktivne kaspaze-3, zavirajo angiogenezo in povečajo proizvodnjo NO v GEC (40). Avtofagija je ohranjen metabolizem, ki igra zaščitno vlogo pri številnih tipih celic in boleznih. IC zavirajo aktivnost avtofagije GEC po poti, odvisni od Akt/mTOR (41). Protitelesa LN spodbujajo povečano izločanje endotelina -1 s strani GEC, kar povzroči motnje v tesnih medceličnih stikih (42). Subepitelno odlaganje IC povzroči poškodbe podocitov in različne stopnje proteinurije. Za poškodbo podocitov je značilno izbris nožnega procesa (FPE), izguba za podocite specifičnih markerjev in odstop celic (43). Podociti prispevajo tudi k tvorbi glomerulnega polmeseca. Dediferencirani podociti migrirajo v celične polmesece. Poškodba podocitov končno vodi do aktivacije in proliferacije parietalnih epitelijskih celic (PEC) prek poti JAK/STAT, proizvodnje HB EGF in IL-6 in/ali odsotnosti (CXC motiv) liganda (CXCL) 12 , ki skupaj prispevata k nastanku glomerularnega polmeseca (43). LN IgG stimulira preureditev celičnega citoskeleta in zmanjša raven vaskularnega endotelnega rastnega faktorja (VEGF) v podocitih (42). IC mezangialno odlaganje vodi do proliferacije RMC in povečanja mezangialnega matriksa. Vnetno okolje LN inducira RMC, da proizvajajo provnetne citokine, ki rekrutirajo levkocite (44); spodbuja RMC, da izražajo višje ravni proteinov matriksa in uravnavajo encime za razgradnjo matriksa, kar vodi do odlaganja mezangialnega matriksa (44, 45); uravnavajo celični cikel in spodbujajo proliferacijo RMC (46).
Podociti, GEC in RMC v glomerulu medsebojno delujejo in se podpirajo. Podociti proizvajajo VEGF, potreben za preživetje GEC (47, 48); GEC proizvajajo trombocitni rastni faktor (PDGF), potreben za preživetje RMC; RMC izolirajo potencialni transformirajoči rastni faktor-b (TGF-b), s čimer ščitijo GEC pred apoptozo (49). Progresivna poškodba ene vrste celic lahko sčasoma povzroči poškodbe drugih vrst celic. Aktivacija, dediferenciacija ali proliferacija glomerulnih celic vodi do izgube strukturne celovitosti glomerulnega grozda in končno do glomerulne smrti.
Tubulointersticijska fibroza
Oskrbo ledvičnega tubulointersticija s krvjo zagotavlja glomerularni odtok. Izguba glomerulov vpliva na tubulointersticijsko preživetje. Spremembe, ki so posledica izgube tubularne intersticijske viabilnosti, kot je tubularna atrofija,fibrozain intersticijska infiltracija. Poškodba ledvičnih tubularnih epitelijskih celic (TEC) je pomemben vzrok ledvičnefibroza(50, 51). Resnost in pogostost poškodbe TEC določata, ali ta mehanizem popravljanja vodi do okrevanja ali napredovanja v fibrozo (52). TEC izvajajo popravljalni mehanizem za ponovno vzpostavitev normalnega delovanja, ko je poškodba manjša ali za kratek čas. TEC doživijo neprilagodljivo popravilo, ko huda in vztrajna poškodba preseže običajni mehanizem popravljanja. Maladaptivno popravilo se kaže v dveh vidikih: zaustavitev celičnega cikla v fazi G2/M, za katero je značilno izražanje p53, p21 in p16INK4a; sekretorni fenotipi, povezani s staranjem, za katerega je značilno izločanje provnetnih in profibroznih faktorjev, vključno s TGF-b1, rastnim faktorjem vezivnega tkiva (CTGF), CXCL1, IL-6, IL{{15} } (50, 53–56). Ti dejavniki spodbujajo kronično vnetno mikrookolje, ki vodi do fibroznega tkiva (53). TEC skrivajo pro-vnetne citokine za rekrutiranje in aktiviranje različnih vnetnih celic. In te rekrutirane celice nadalje proizvajajo citokine, ki poganjajo transformacijo TEC, fibroblastov in pericitov v tip miofibroblastov (50, 57, 58). Sčasoma TEC, fibroblasti in periciti izražajo aktin a-gladkih mišic (a-SMA) in spodbujajo odlaganje zunajceličnega matriksa (ECM), kar prispeva h končnemu procesu ledvične fibroze.
Čeprav so IC večinoma odkriti v glomerulih, ki vplivajo na glomerularno in tubulointersticijsko kapaciteto, ima približno 70 odstotkov bolnikov z LN tudi agregate IC vzdolž tubularne bazalne membrane, kar povzroči tubulointersticijsko vnetje infibroza. Študija biopsije LN je pokazala, da so tubularni IC neodvisni od cirkulatornih in glomerularnih IC (59). Pokazalo se je, da protitelesa proti dsDNA vežejo A in D SnRNP v TEC, kar povzroči, da se internalizirajo in transportirajo v citoplazemske in jedrske podcelične predele, ali pa lahko ostanejo na celični površini, kjer interakcija s komplementom povzroči lizo celice (27). . Vezava protiteles proti dsDNA na TEC inducira fenotipske spremembe v TEC, ki lahko spodbujajo prehod iz epitelija v mezenhim (EMT) (60). Druga študija je pokazala, da protitelesa proti dsDNA inducirajo TEC izločanje topnega fibronektina in povečajo nadaljnjo sintezo TGF-b1 in kolagena s predhodno aktivacijo ERK, p38 MAPK, JNK, PKC-a in PKC-bII (61).
Periciti so potencialni viri miofibroblastov (50, 57, 58). Izguba pericitov povzroči redčenje kapilar. Redčenje kapilar je povzročilo anoksijo v TEC, kar poveča intersticijski oksidativni stres. Poškodovani ali hipoksični TEC izločajo hipoksijo inducirajoč faktor -1a (HIF- 1a) in posledično VEGF za spodbujanje preživetja in proliferacije endotelijskih celic (EC), kar poveča gostoto perivaskularnih kapilar (62, 63). Vendar prekomerna proizvodnja VEGF spodbuja nastanek puščajočih in nedelujočih žil, kar povzroči hipoksično in visoko oksidativno okolje (64). Poleg tega se lahko VEGF uporablja kot pro-vnetni dejavnik za poslabšanjefibrozaodgovor (64). Dokazano je, da hipoksija spodbuja EMT kot pomemben dejavnik mikrookolja (65–68). Povečana moč matriksa tudi poslabša tubularno hipoksijo in napredovanje EMT. Zgoraj navedeni dejavniki tvorijo začaran krog.
Ledvične mikrovaskularne lezije
Ledvične mikrovaskularne lezije so pogoste pri LN in se vedno bolj prepoznavajo kot označevalec LN. Predlaganih je bilo pet patoloških tipov ledvičnih mikrovaskularnih lezij LN, ki so depoziti vaskularnega imunskega kompleksa (ICD), arterioskleroza (AS), trombotična mikroangiopatija (TMA), nevnetna nekrotizirajoča vaskulopatija (NNV) in pravi ledvični vaskulitis (TRV) ( 69). Do ena tretjina bolnikov z LN ima dve ali več žilnih lezij hkrati. Čeprav lahko vsak tip lezije kaže svoje edinstvene dejavnike, obstajajo nekateri skupni mehanizmi med različnimi žilnimi lezijami. Poškodovani TEC povzročijo izgubo pericitov, kar povzroči redčenje kapilar (50, 57, 58, 62–64). Aktivacija in disfunkcija vaskularnih EC, kot tudi disfunkcija imunskega sistema, sta ključna mehanizma ledvičnih mikrovaskularnih lezij LN, zlasti vaskularnega vnetja, ki ga povzroči IC, in trombotičnih dogodkov, povezanih z antifosfolipidnimi protitelesi (APL) (69). Vezava avtoprotiteles na vaskularne EC in odlaganje CIC na mikrožile vodi do sprememb v povezavah med EC, s čimer se aktivira komplement, poveča izražanje adhezijskih molekul, vnetnih citokinov in kemokinov ter poveča permeabilnost EC. Aktivacija in disfunkcija EC nadalje rekrutira monocite preko adhezijskih molekul in kemokinov, ki inducirajo agregacijo trombocitov, kar povzroči prokoagulantno aktivnost in mikro trombozo (70, 71). Trombotični dogodki, ki jih povzroči APL, so pomemben mehanizem ledvične TMA LN (72). Bolniki s TMA so imeli najslabše ledvične rezultate (73). Ledvične mikrovaskularne lezije negativno vplivajo na dolgoročne ledvične rezultate in lahko določajo izbiro strategij zdravljenja (73, 74) (slika 2).
MEHANIZMI ZA NASTAJANJE IFN-I V LEDVICAH
Klinične študije so pokazale, da bolniki z LN prekomerno izražajo IFN-I, aktivnost IFN-I pa je tesno povezana z vnetjem LN (75–77). Eksperimentalne študije na živalih so pokazale, da izpostavljenost IFN-I pri miših NZB/W ali C57BL/6J pospeši glomerulonefritis, glomerularni polmesec in ledvični tubularni intersticijski nefritis (78–80); zmanjšanje biološke aktivnosti IFN-I pri miših NZB/W je ublažilo ledvično patologijo in izboljšalo stopnjo preživetja (81). Čeprav je študija pokazala, da je LN, ki ga posreduje Toll-like receptor 7 (TLR7), neodvisen od signalizacije IFN-I, to ni dovolj za prikrivanje končne vloge IFN-I pri pospeševanju nefritisa (82). IFN-I vključuje IFN-a in IFN-b, ki imata biološko vlogo z vezavo na interferonske receptorje tipa I (IFNAR).
Mehanizmi za tvorbo IFN-I
Brezcelična nukleinska kislina (DNA/RNA) je najučinkovitejši induktor IFN-I. Prepoznajo jih znotrajcelični senzorji nukleinske kisline, ki aktivirajo signalno pot, ki proizvaja IFN-I (slika 3). Senzorji DNA vključujejo endosom TLR9, od DNA odvisen aktivator IFN-regulacijskih faktorjev (DAI), z interferonom inducibilen protein 16 (IFI16) in ciklično GMP-AMP (cGAMP) sintazo (cGAS). Senzorji RNA vključujejo TLR3, TLR7, TLR8, z retinojsko kislino inducibilen gen I (RIG-I) in protein 5, povezan z diferenciacijo melanoma (MDA5). Vezava TLR7/8 s ssRNA in vezava TLR9 s CpG DNA aktivira spodnje signalne poti – adapterski protein MyD88 in transkripcijske faktorje, kot so IRAK, TRAF6 in IRF7, kar nato vodi do izločanja IFN-a (83, 84). Vezava TLR3 z dsRNA inducira IFN-b predvsem prek signalne poti TRIF-TBK1-IRF3. cGAS (85, 86), DAI (87), IFI16 (88) prepoznajo dsDNA in nato aktivirajo signalno pot stimulatorja interferonskih genov (STING)-TANK-binding kinase 1 (TBK1)-IRF3 za uravnavanje transkripcije IFN-b in IFN-inducirani geni. RIG-I in MDA5 prepoznata dsRNA in sta podvržena konformacijskim spremembam, da inducirata mitohondrijsko protivirusno signalizacijo (MAVS), nato aktivirata IRF3/7 s TRAF6/3, kar ima za posledico proizvodnjo IFN-I (89).
Bolniki s SLE so bogati s kromatinom ali brezceličnimi nukleinskimi kislinami, zlasti dsDNA, zaradi pomanjkljivega očistka apoptotičnih celic in nekrotičnih celic ter povečanih zunajceličnih pasti nevtrofilcev (NET). Te brezcelične DNA/RNA kisline aktivirajo zgoraj navedene signalne poti prek znotrajceličnih senzorjev DNA/RNA, da sprožijo proizvodnjo IFN-I (90). Študije so pokazale, da je v zgornjih signalnih poteh več genskih lokusov občutljivosti, povezanih s SLE, in njihove genske različice prispevajo k tvorbi IFN-I in napredovanju LN (tabela 1).
Glavni proizvajalci IFN-I v ledvicah
Sistem IFN-I pri SLE je v stanju dolgoročne aktivacije. Vse vrste celic z jedrom lahko proizvajajo IFN-I med patogeno okužbo. V ozadju SLE se imunske celice nenormalno aktivirajo. Na primer, plazmocitoidne dendritične celice (pDC) množično proizvajajo IFN-a (103); nevtrofilci izločajo IFN-I v zgodnjih fazah bolezni (104). Zgodnje celice T1 B pri SLE proizvajajo IFN-I, zlasti IFN-b (105). Prejšnja študija je pokazala, da so ledvične rezidenčne celice (namesto infiltriranih imunskih celic) glavni vir IFN-I vledvica(80). Poleg krožeče brezcelične nukleinske kisline in komponente nukleinske kisline CIC so ledvične imunostimulatorne nukleinske kisline pomemben vir patogene nukleinske kisline. Veliki fragmenti kromatina vledvicaso izpostavljeni zaradi selektivnega znižanja aktivnosti Dnase1 v ledvicah (16, 106, 107). Lupus nefrogena avtoprotitelesa vstopajo v ledvične celice, poškodujejo celično strukturo, povečajo cepitev DNA in povzročijo celično smrt (29, 108). Drug potencialni vir ledvičnih imunostimulacijskih nukleinskih kislin so NET, ki jih sproščajo nevtrofilci v glomerulih in ledvičnih tubulih, ki niso popolnoma razgrajeni in so narejeni iz DNA, histonov in nevtrofilcev (109–111). NET aktivirajo pot cGAS-STING ali pot TLR9 za proizvodnjo IFN-I (111, 112). Podtip IFN-I, ki ga izločajo ledvične rezidenčne celice, in izražanje receptorjev DNA/RNA v ledvičnih rezidenčnih celicah sta se spreminjala (tabela 2).
Podocit
DNA/RNA-IC inducirajo proizvodnjo IFN-b v podocitih. Podociti, obdelani z ligandom TLR3 - poliIC - izražajo IFN-I. In podociti izražajo TLR1-6 in TLR9 (113). Masum MA et al. ugotovili, da je TLR9 čezmerno izražen v podocitih pri miših z avtoimunskim glomerulonefritisom (AGN), ki je povezan z glomerularno poškodbo podocitov (114). Vendar Machida H et al. ugotovili, da je bil TLR9 izražen samo v podocitih bolnikov z aktivnim LN in je med remisijo izginil (115). cGAS in IFI16 sta glavna senzorja DNA v podocitih in sprožita izražanje IFN-b z aktiviranjem poti cGAS/IFI16-STING, s čimer spodbujata napredovanje LN pri bolnikih s SLE (116). Poleg tega so Kimura J et al. analiziral miši z modelom lupusa BXSB/MPJ-YAa in ugotovil, da je bila ekspresija TLR8 in njegovih spodnjih citokinov znatno povečana pri miših z lupusom, TLR8 pa je bil lokaliziran v podocitih (117).
RMC
DNA/RNA-IC inducirajo proizvodnjo IFN-b v RMC. V kontekstu SLE izražajo RMC TLR1-4 in TLR6, zlasti visoko izražen TLR3 (118). TLR3 spada v podskupino TLR, specifično za nukleinsko kislino, ki aktivira proizvodnjo IFN-b s prepoznavanjem dsRNA (119). Vendar pa RMC ne izražajo drugih članov podskupine TLR – TLR7-9 (118, 119). Poleg tega RMC bolnikov z LN kažejo visoke ravni izražanja MDA5 (120). dsRNA inducira RMC, da sproščajo IFN-a/b z MDA5 (namesto RIG-I); IFN-a/b lahko aktivira RMC v avtokrino-parakrini zanki (121). Čeprav RMC ne izražajo TLR9 (118, 119), DNA-IC inducirajo tudi aktivacijo RMC. Qing X et al. ugotovili, da protitelesa IgG proti dsDNA nadzirajo provnetne gene RMC pri miših MRL/LPR (122). Allam R et al. ugotovili, da je virusna dsDNA stimulirala RMC, da proizvajajo gene, inducirane z IFN-b in IFN, ki so neodvisni od DAI (123).
GEC
DNA/RNA-IC inducirajo proizvodnjo IFN-b v GEC. GEC izražajo TLR1-6 (124). dsRNA aktivira TLR3 in inducira GEC, da izražajo IFN-b (125, 126). Liu Q et al. ugotovili, da dsRNA inducira GEC ekspresijo RIG-I in MDA5 prek signalne poti TLR3/IFN-b (127). Istočasno dsRNA aktivira GEC preko RIG-I za izločanje IFN-a/b, medtem ko IFN-a/b ne more aktivirati GEC v avtokrino-parakrini zanki (128). GEC nimajo edinstvenega za DNA specifičnega TLR-TLR9 (124). Vendar Hagele H et al. stimulirali GEC z virusno dsDNA in ugotovili, da je virusna dsDNA vstopila v GEC z endocitozo in nato aktivirala GEC za proizvodnjo IFN-a/b na način, neodvisen od TLR (129). IFN-b lahko inducira izražanje DAI in fosforilacijo IRF3, vendar IFN-b ne more aktivirati GEC v avtokrino-parakrini zanki (129).
drugi
Rezidenčne ledvične celice vključujejo tudi TEC, ledvične intersticijske fibroblaste in peritubularne kapilarne endotelne celice (PTC EC). Castellano G et al. ugotovili, da je TEC glavni proizvajalec IFN-a (130). Nedavne študije so pokazale, da TEC izražajo RIG-I, intracelularni receptor za prepoznavanje vzorcev, ki sodeluje pri proizvodnji IFN-b s prepoznavanjem RNA (131). Ni znano, ali ledvični intersticijski fibroblasti proizvajajo IFN-I in ekspresijo njihovih intracelularnih receptorjev DNA/RNA. Raven ekspresije TLR9 je bila znatno povečana v PTC EC pri miših modelov AGN, nagnjenih k lupusu, in je bila povezana s peritubularno kapilarno in ledvično tubularno intersticijsko poškodbo (132).
ŠKODLJIVI UČINKI IFN-I PRI LN
Ledvične rezidenčne celice so glavni vir IFN-I vledvica(80). IFN-I, ki ga povzročijo rezidenčne ledvične celice, spodbuja vnetno stanje glomerulnih celic, kar vodi dofibroza, brazgotinjenje in izguba ledvic (80). Poškodba IFN-I se kaže v treh vidikih: (1) IFN-I inducira nastajanje jedrnega antigena in avtoprotiteles, kar spodbuja nastanek IC; (2) IFN-I rekrutira levkocite za spodbujanje proliferativnih lezij; (3) IFN-I deluje na rezidenčne ledvične celice, kar povzroči celično aktivacijo, poškodbo, apoptozo in napredovanje v ledvičnofibroza(slika 4).
IFN-I spodbuja tvorbo jedrskih antigenov in avtoprotiteles
IFN-I spodbuja tvorbo jedrnih antigenov. IFN-I lahko inducira izražanje in mobilizacijo faktorja aktiviranja celic B (BAFF) (133, 134). BAFF spodbuja aktivacijo celic T (135) in proizvodnjo NET (136). Prekomerna aktivnost SLE T celic vodi v mitohondrijsko hiperpolarizacijo, kar na koncu vodi do povečane proizvodnje reaktivnih kisikovih vrst (ROS) (137). ROS lahko spremenijo celične komponente in metabolite, kar jim daje imunogenost (138). ROS prispeva k nastanku NET (112). NET sprožijo usklajeno aktivacijo TLR9 in B-celičnega receptorja (BCR), kar povzroči nastanek avtoprotiteles pri lupusu (139). Folikularne celice T pomočnice (TFH) (140, 141), CXCR5-CXCR3 plus PD1hiCD4 plus celice T pomočnice (142) in periferne celice T pomočnice (TPH) (143) spodbujajo diferenciacijo celic B in proizvodnjo protiteles v različnih načine.
IFN-I spodbuja tvorbo avtoprotiteles. BAFF je ključni dejavnik pri zorenju, preživetju in delovanju celic B, patogenih za SLE (144, 145), ki so odgovorne za proizvodnjo avtoprotiteles. IFN-I ni samo neposredno mobiliziral BAFF (133, 134), ampak je tudi posredno reguliral pot BAFF s spodbujanjem proizvodnje makrofagnih inhibitornih faktorjev (MIF) (146–148). BAFF spodbuja tudi aktivacijo celic B z IFN (149). Poleg tega lahko avtoprotitelesa in IC, povezana s SLE, inducirajo močno sproščanje NET (150), kar poveča izpostavljenost nukleinski kislini.
Nato povečani jedrski antigeni in avtoprotitelesa, ki jih inducira IFN-I, povečajo možnost nastanka IC in sprožijo LN.
IFN-I spodbuja infiltracijo levkocitov
IFN-I močno inducira kemokin CXCL9/10/11, nato pa rekrutira levkocite na mesto vnetja prek signalne poti CXCR3A-Gi PI3K-MAPK (151, 152). Več študij je pokazalo, da je ledvični IFN-I povzročil levkocite v ledvicah pri bolnikih z LN. Povečano pridobivanje levkocitov je lahko operativni mehanizem, ki IFN-I poganja imunsko pogojeni nefritis (80). Triantafyllopoulou A et al. povzročil čezmerno izražanje IFN-b pri miših NZB/W z uporabo liganda TLR3 poli (I: C) in ugotovil, da je IFN-b povzročil makrofagno infiltracijo v ledvičnem tkivu (78). Yoshikawa M et al. ugotovili, da IFN-b zniža izražanje CXCR5 v celicah B in IFN-g poveča izražanje CXCR3 v celicah B, kar povzroči infiltracijo celic B v ledvičnem tkivu bolnikov z LN (153). Poleg tega IFN-I uravnava te imunske celice. Kishimoto D et al. ugotovili, da IFN-I zavira protivnetne lastnosti M2-podobnih makrofagov v glomerulu s povečano regulacijo Bach1 in nižjo regulacijo ekspresije ho-1 ter tako spodbuja glomerulno vnetje (154).
IFN-I spodbuja poškodbo ledvičnega tkiva
IFN-I spodbuja glomerularno sklerozo
Podocit
Okvara strukture podocitov je eden od zgodnjih simptomov glomerulne poškodbe in je značilnost LN (155–157). Podociti so visoko diferencirane epitelne celice, ki so fiksirane na bazalni membrani preko podaljška stopalnega procesa in medsebojno delujejo z okoliškimi podociti, da tvorijo razrezano diafragmo in sčasoma filtracijsko pregrado. Režna diafragma je edinstvena celična povezava, ki jo tvorijo za podocin specifične beljakovine, kot sta nefrin in podocin, ki medsebojno delujejo z aktinskim citoskeletom (158). Aktinski citoskelet je glavna struktura podocitov. Motnje aktinskega citoskeleta igrajo pomembno vlogo pri FPE in mitotični katastrofi, kar vodi do odcepitve podocitov in proteinurije (159–161).
Podocitne celice so inducirane, da proizvajajo IFN-b, kar nato stimulira izražanje podocitov B7-1 in preoblikovanje aktina (162). IFN-b posebej spodbuja odvajanje ali smrt podocitov z induciranjem mitotične katastrofe v podocitih. IFN-a preprečuje popravilo podocitov tako, da povzroči zaustavitev celičnega cikla in zavira proliferacijo in migracijo PEC. Oba zgornja IFN zavirata diferenciacijo ledvičnih progenitorjev v zrele podocite, ki vodijo k nastanku žariščne brazgotine, ne pa tudi do popravljanja glomerulov (163). dsDNA inducira podocite k izločanju IFN-b. Ekspresija IFN-b aktivira IFNAR. Kinaze JAK1 in TYK2, povezane z IFNAR, nato fosforilirajo STAT1, kar spodbuja transkripcijo apolipoproteina L1 (APOL1). In aktiviran STAT1 navzgor regulira IFI16, ki sproži mehanizem pozitivne povratne informacije, ki spodbuja izražanje APOL1 (116). Prekomerna ekspresija APOL1 v podocitih je zelo strupena. Alela APOL1 G1 in G2 sta dejavnika tveganja za LN in končno odpoved ledvic, povezano zlupusni nefritis(LN-ESRD) pri Afroameričanih (164, 165). Opažena poškodba glomerulnih podocitov pri LN nakazuje, da lahko povečanje variante tveganja APOL1 v podocitih bolnikov s SLE spodbudi hitrejše napredovanje LN in LN-ESRD (155–157). Nedavne študije so pokazale, da je IFN-a povezan tudi s poškodbo strukture in delovanja podocitov. IFN-a pomembno vpliva na funkcijo filtracijske pregrade podocitov. Hkrati IFN-a oslabi signal mTORC1 in inducira avtofagijo podocitov. Vendar povečana avtofagija izboljša poškodbe podocitov, ki jih povzroči IFN-a (166). Zdi se, da to kaže na zaščitno regulacijo negativnih povratnih informacij.
GEC
GEC so tudi sestavni del glomerularne filtracijske pregrade. Prejšnje študije so pokazale, da je IFN-I, zlasti IFN-a, posredoval endotelno disfunkcijo in povzročil apoptozo EC (167), kar poveča prepustnost GEC in povzroči izgubo pregradne funkcije glomerularne filtracije.
RMC
RMC so ključni dejavnik pri glomerularni LNfibrozav LN. Imajo pomembno vlogo pri homeostazi z vzdrževanjem glomerularne strukture, proizvodnjo in vzdrževanjem mezangialnega matriksa, uravnavanjem površine filtracije in fagocitiranjem apoptotičnih celic ali IC (49). Kot odziv na odlaganje ICs in s citokini povzročeno poškodbo RMC spodbujajo glomerularnefibrozapreko hipertrofije in proliferacije (168). PDGF-B je rastni faktor, ki inducira proliferacijo/migracijo in inducira proliferacijo RMC pri glomerulonefritisu (169). TGF-b1 aktivira signalno pot Smads navzdol z avtokrino/parakrino in inducira proizvodnjo PDGF-B. Avtokrina/parakrina zanka IFN-b aktivira Smad7, ki zavira aktivacijo Smad3/4 in preprečuje indukcijo PDGF-B (170). Vendar pa so študije pokazale, da stimulacija IFN-a/b poveča izražanje TGF-b1 (44, 78), kar lahko poveča izražanje PDGF-B in spodbuja proliferacijo RMC. Poleg tega CXCL10, induciran z IFN-I, ne le rekrutira levkocite, ampak tudi poslabša proliferacijo RMC z aktiviranjem signalne poti ERK (171).
Poleg prekomerne proliferacije so RMC ene od glavnih stromalnih celic, ki izločajo komponente mezangialnega matriksa, kot so kolagen tipa I (COL I), kolagen tipa III (COL III) in fibronektin (FN). Signalna pot TGF-b1/Smads ima pomembno vlogo pri presežnem zunajceličnem matriksu (ECM) (172, 173). Prvič, signalna pot TGF-b1/Smad je navzgor regulirala sintezo matričnega proteina, vključno s COL I in COL III. Drugič, signalna pot TGF-b1/Smad zavira razgradnjo matriksa. Dodatek TGF-b1 normalnemu glomerulu je znatno zmanjšal aktivnost aktivatorja plazminogena (PA) in povečal sintezo inhibitorja aktivatorja plazminogena 1 (PAI-1) (174). TGF-b1 uravnava izražanje MMP-9 (44); glavna funkcija MMP je razgradnja komponent ECM, zato se zdi, da TGF-b1 poveča razgradnjo matriksa. Vendar je veliko število študij pokazalo, da so ravni MMP in tkivnih inhibitorjev metaloproteinaz (TIMP) v serumu, urinu in glomerulih bolnikov z LN povečane, kar spremlja odlaganje mezangialnega matriksa (78, 175–179). . Prekomerno izraženi MMP medsebojno delujejo s TIMP in spremenijo sestavo matriksa za spodbujanje širjenja mezangialnega matriksa (178). IFN-a/b inducira visoko ekspresijo MMP-9 in TIMP-1 v ledvicah (78). Poleg tega TGF-b1 spremeni izražanje mezangialnih integrinov a1b1 in a5b1 ter njihovih ligandov (kot so laminin, kolagen in FN), kar spodbuja adhezijo matriksa (180).
IFN-I lahko posredno inducira izražanje TGF-b1 v RMC. Poleg CXCL10 je IFN-I induciral RMC ekspresijo proteinov kemotaksije monocitov 1 (MCP-1/CCL2) in IL6. Povečane ravni MCP-1 spodbujajo tvorbo TGF-b1 v ledvičnih rezidenčnih celicah (181) in inducirajo izražanje mRNA Col IV, odlaganje kolagena in izražanje FN (182). Vloga IL-6 pri ledvičnifibrozaostaja sporen. Prejšnje študije so pokazale, da IL-6 nima pomembne vloge pri razvoju ledvične boleznifibroza(183). Nedavne študije so pokazale, da čezmerna ekspresija IL-6 in njegovega receptorja zmanjša številčnost FN in Col IV v RMC (184); Transdukcija transsignala IL-6 je lahko vpletena v pojav in razvoj ledvične fibroze (185). To je skladno s teorijo, da signaliziranje IL-6 poteka prek dveh glavnih poti. Protivnetna aktivnost IL-6 je posredovana prek klasičnih signalnih poti, medtem ko je provnetna lastnost posredovana preko transsignalnih poti (186). Poleg tega avtokrine/parakrine zanke IFN-I v veliki meri povzročijo smrt RMC (121). Na splošno kaže IFN-I pomemben škodljiv učinek na RMC (187, 188).
IFN-I spodbuja ledvično intersticijsko fibrozo
Ledvični intersticijskifibrozaje posledica kroničnega vnetnega procesa. Med kroničnim vnetjem medsebojno delujejo različne celične komponente in kompleksna signalna omrežja, ki vodijo do razvoja ledvičnih miofibroblastov, ki vodijo do prekomernega kopičenja ECM, glavne in pogoste značilnosti različnih kroničnih ledvičnih bolezni. Možni izvor miofibroblastov iz epitelijskih/endotelijskih celic ledvic, fibroblastov ali pericitov ostaja predmet razprave (189–195). LeBleu VS et al. je pokazalo, da proliferativni miofibroblasti predstavljajo 50 odstotkov, ki izhajajo iz rezidenčnih fibroblastov; neproliferativni miofibroblasti izvirajo z diferenciacijo iz kostnega mozga (35 odstotkov), programa prehoda endotelija v mezenhim (EndMT) (10 odstotkov) in programa prehoda epitelija v mezenhim (EMT) (5 odstotkov) (193) . TGF-b1 ima še vedno osrednjo vlogo pri številnih fibrotičnih dejavnikih (196). Prvič, TGF-b1 spodbuja proliferacijo fibroblastov. fibroblastni rastni faktor 2 (FGF-2) je močan mitogen fibroblastov, ki spodbuja avtokrino rast fibroblastov (197). TGF-b1, PDGF-B in FGF-2 skupaj spodbujajo proliferacijo fibroblastov (197–199). Drugič, TGF-b1 spodbuja transformacijo drugih celic v miofibroblaste. TGF-b1 inducira funkcionalno transformacijo TEC in GEC v miofibroblaste, ki so odgovorni za odlaganje ECM (193, 200–204). MMP-9 je vključen v EndMT in EMT prek regulacije signalizacije Notch navzgor, njegova aktivacija pa se nahaja za TGF-b1 (205, 206). FGF-2 ima tudi pomembno vlogo pri EMT (207–209). TGF-b1 je prav tako vključen v transformacijo fibroblast-miofibroblast s fosforilacijo TGFR1 in kasnejšo potjo Smad2/3, ki posreduje transkripcijo a-SMA in diferenciacijo miofibroblastov (210). TGF-b1 in PDGF transformirata fibroblaste v miofibroblaste (211, 212), ki skupaj s fibroblasti proizvajajo ECM (213, 214). Poleg signalne poti TGF-b1 signalizacija PDGF inducira proliferacijo pericitov in diferenciacijo v miofibroblaste (64, 215–218). Poleg tega TGF-b1 uravnava PA, PAI-1, MMP-9 in integrin za zaviranje razgradnje matriksa ter pospeševanje kopičenja ECM in intersticijafibroza(44, 174, 178, 180).
TGF-b1 v glavnem proizvajajo TEC. Ali IFN-I povzroči, da TEC izločajo TGF-b1, bomo še ugotovili. IFN-a inducira nestabilnost pregrade in apoptozo TEC (219–221), kar lahko aktivira TEC. V nedavnih študijah sekvenciranja enocelične RNA ledvičnih biopsij pri bolnikih z LN je bila izraženost genov za odziv IFN-I v TEC pri bolnikih z LN znatno večja kot pri zdravih kontrolnih osebah (222) in je v korelaciji s kliničnimi rezultati in z odzivom na zdravljenje (223). Aktivirani TEC izločajo vrsto pro-vnetnih mediatorjev in absorbirajo več krožečih monocitov v ledvični tubulointersticij; infiltrirani monociti postanejo aktivirani makrofagi (224). IFN-I je rekrutiral tudi makrofage za infiltracijo (78). Aktivirani makrofagi izločajo PDGF, TGF-b1, MMP in TIMP, ki sodelujejo pri regulaciji tkiva.fibroza(224). Podobno lahko IFN-I okrepi proces ledvičnega intersticijafibrozaprek MCP-1/CCl2 in IL-6 (181, 184, 185).
IFN-I spodbuja ledvične mikrovaskularne lezije
Neravnovesje med poškodbo vaskularnega endotelija in popravilom je ključni dogodek pri vaskularnih lezijah. IFN-I poruši to ravnovesje (225). Endotelne progenitorne celice (EPC) so glavni mehanizem popravljanja. IFN-I inducira izražanje CXCL9/10/11. CXCL9/10/11 aktivira signalne poti kemokinskega receptorja-3B (CXCR3B)-Gs-adenilil ciklaze (AC)-cikličnega adenozin monofosfata (cAMP)-protein kinaze A (PKA), kar neposredno spodbuja disfunkcijo EC in EPC ( 225). Prav tako zvišuje uravnavanje delovanja drugih faktorjev disfunkcije pro-EPC (IL-18 (226), BAFF (133, 134, 227)) in uravnava delovanje proangiogenih molekul (IL{{26). }}b in VEGF (167)), kar posredno vodi do disfunkcije EPC.
IFN-I spodbuja vaskularno nepopolnost tako, da vpliva na pericite. IFN-I uravnava izražanje TGF-b1 in PDGF (44, 78, 170). Signalni poti TGF-b1 in PDGF inducirata pericite k proliferaciji in diferenciaciji v miofibroblaste (64, 215–218). Periciti so pritrjeni na površino kapilarne stene in imajo skupen razvojni izvor s fibroblasti. Normalni periciti stabilizirajo stene krvnih žil in ohranjajo mirnost in celovitost žil. Aktivirani periciti se izločijo iz žilne stene in preoblikujejo v miofibroblaste (195, 228–232). Izguba pericitov povzroči nastanek krhkih kapilar in nestabilnih, patoloških krvnih žil, kar na koncu povzroči stanjšanje ledvičnih žil (233). Izguba kapilar okrog ledvičnih tubulov je tesno povezana z ledvicamifibroza.
ZAKLJUČEK
Kopičenje DNA/RNA brez celic je začetni korak lupusa in LN. Brezcelična DNA/RNA in komponente nukleinske kisline ICs sprožijo senzorje DNA/RNA v ledvičnih rezidenčnih celicah in tako aktivirajo signalno pot za proizvodnjo IFN-I. IFN-I nato povzroči izpostavljenost nukleinske kisline in tvorbo avtoprotiteles. IFN-I deluje na ledvične rezidenčne celice in je vključen v celoten proces ledvične poškodbe, zlasti v aktivacijo signalne poti TGF-b1/Smads. Poleg tega IFN-I rekrutira levkocite v ledvično tkivo prek signalne poti CXCL9/10/11- CXCR3A-Gi-PI3K-MAPK, s čimer izboljša delovanje ledvicfibrozaodgovor. Poleg tega IFN-I spodbuja ledvične mikrovaskularne lezije, kar dodatno poškoduje delovanje ledvic. IFN-I najdemo v skoraj vseh členih patogeneze LN. Zato ima IFN-I pomembno vlogo pri patogenezi LN. Usmerjanje na sisteme IFN-I v ledvicah ima potencialne terapevtske učinke na prezgodnji pojav LN pri bolnikih s SLE. Prav tako nakazuje, da je imunska funkcija ledvičnih rezidenčnih celic večja od delovanja ledvičnih imunskih celic v LN in da so ledvične rezidenčne celice prevladujoči igralec in akceptor pri pojavu in razvoju LN. Študija o ledvičnih rezidenčnih celicah bo še poglobila razumevanje LN in prispevala k ciljni terapiji LN v prihodnosti.
AVTORSKI PRISPEVKI
XD in YR sta poiskala literaturo in pripravila osnutek članka. XH je dal vpogled. XH je popravil članek. Vsi avtorji so prispevali k članku in potrdili predloženo različico.
FINANCIRANJE
To delo so podprli Nacionalna naravoslovna fundacija Kitajske (št. 61562021 in št. 81560275, št. 81960885, št. 81260139, št. 81060073, št. 30560161), Hainan Major Science and Technology Projects (ZDKJ2039010), Hainan Association za akademsko odličnost Mladinski program za znanstvene in tehnološke inovacije (201515), Hainan posebni projekti družbenega razvoja (ZDYF2018103 in 2015SF39).
ZAHVALA
Avtorji so se zahvalili Xiayang Chenu za pregled in revizijo tega dokumenta.
REFERENCE
1. Almaani S, Meara A, Rovin BH. Posodobitev naLupusni nefritis. Clin J Am Soc Nephrol (2017) 12: 825–35.
2. Hanly JG, O'Keeffe AG, Su L, Urowitz MB, Romero-Diaz J, Gordon C, et al. Pogostnost in izid lupusnega nefritisa: rezultati mednarodne kohortne študije. Rheumatol (Oxford) (2016) 55: 252–62.
3. Parikh SV, Almaani S, Brodsky S, Rovin BH. Posodobitev naLupusni nefritis: Osnovni kurikulum 2020. Am J Kidney Dis (2020) 76: 265–81.
4. Maningding E, Dall'Era M, Trupin L, Murphy LB, Yazdany J. Rasne in etnične razlike v razširjenosti in času do pojava manifestacij sistemskega eritematoznega lupusa: projekt nadzora lupusa v Kaliforniji. Arthritis Care Res (Hoboken) (2020) 72:622–9.
5. Pinheiro S, Dias RF, Fabiano R, Araujo SA, Silva A. PediatricLupusni nefritis. J Bras Nefrol (2019) 41: 252–65. doi
6. Yap DY, Tang CS, Ma MK, Lam MF, Chan TM. Analiza preživetja in vzroki umrljivosti pri bolnikih z lupusnim nefritisom. Nephrol Dial Transplant (2012) 27: 3248–54.
7. Tektonidou MG, Dasgupta A, Ward MM. Tveganje za končno ledvično odpoved pri bolnikih zLupusni nefritis, 1971-2015: Sistematični pregled in Bayesova metaanaliza. Arthritis Rheumatol (2016) 68: 1432–41.
8. FaurschouM, DreyerL, KamperAL, StarklintH, JacobsenS. Dolgotrajna umrljivost in ledvični izid v kohorti 100 bolnikov zLupusni nefritis. Arthritis Care Res (Hoboken) (2010) 62: 873–80.
9. Lerang K, Gilboe IM, Steinar TD, Gran JT. Umrljivost in izgubljena leta potencialnega življenja pri sistemskem eritematoznem lupusu: populacijska kohortna študija. Lupus (2014) 23: 1546–52. doi:
10. Bernatsky S, Boivin JF, Joseph L, Manzi S, Ginzler E, Gladman DD, et al. Smrtnost pri sistemskem eritematoznem lupusu. Arthritis Rheum (2006) 54: 2550–7.
11. Furie R, Rovin BH, Houssiau F, Malvar A, Teng Y, Contreras G, et al. Dvoletno, randomizirano, kontrolirano preskušanje Belimumaba pri lupusnem nefritisu. N Engl J Med (2020) 383: 1117–28.
12. Zhang H, Zhou M, Han X, Yang Y, Yu X. Mofetilmikofenolat pri zdravljenju kitajskih bolnikov zLupusni nefritis: Meta-analiza, skladna z APRISMA. Med (Baltimore) (2020) 99: e21121.
13. Yung S, Chan TM. Avtoprotitelesa in rezidentne ledvične celice v patogeneziLupusni nefritis: Spoznavanje neznanega. Clin Dev Immunol (2012) 2012: 139365.
14. Lech M, Anders HJ. PatogenezaLupusni nefritis. J Am Soc Nephrol (2013) 24: 1357–66.
15. Mortensen ES, Rekvig OP. Nefritogeni potencial protiteles proti DNA proti nekrotičnim nukleosomom. J Am Soc Nephrol (2009) 20: 696–704.
16. Fismen S, Mortensen ES, Rekvig OP. Pomanjkanje nukleaze spodbuja končno fazoLupusni nefritisVendar ne nefritogene avtoimunosti pri (NZB × NZW) F1 miših. Immunol Cell Biol (2011) 89:90 – 9.
17. Yung S, Chan TM. Protitelesa proti Dsdna in rezidenčne ledvične celice – njihova domnevna vloga v patogenezi ledvičnih lezij priLupusni nefritis. Clin Immunol (2017) 185: 40–50.
18. Lim EJ, Lee SH, Lee JG, Kim JR, Yun SS, Baek SH, et al. Za izražanje matrične metaloproteinaze-9, ki jo povzroči Cpgodn, je potrebna aktivacija MAPK in NF-Kb, ki je odvisna od receptorja 9. Exp Mol Med (2007) 39: 239–45.
19. Merrell MA, Ilvesaro JM, Lehtonen N, Sorsa T, Gehrs B, Rosenthal E, et al. Agonisti Toll-like receptorja 9 spodbujajo celično invazijo s povečanjem aktivnosti matrične metaloproteinaze. Mol Cancer Res (2006) 4: 437–47.
20. Splošni CM. Molekularne determinante specifičnosti metaloproteinaznega substrata: matrične metaloproteinazne vezavne domene, moduli in eksoziti. Mol Biotechnol (2002) 22:51–86.
