Kratek pregled virusa Monkeypox in nastajajočih pomislekov glede nevroinvazivnosti

POVZETEK

Ozadje:

Med trajajočo pandemijo COVID-19 je Svetovna zdravstvena organizacija bolezen virusa opičjih koz (MPXV) priznala kot še eno bolezen pandemične narave. Skoraj štiri desetletja po izkoreninjenju črnih koz, saj je polovica svetovnega prebivalstva naivna na viruse orto-poks (domnevno zaradi pomanjkanja imunosti zaradi cepljenja), ostaja MPXV najbolj patogena vrsta družine virusov koz.

Virus opičjih koz je pogost nalezljiv virus, ki lahko povzroči vrsto neželenih učinkov v človeškem telesu. Vendar ob pravilnem preprečevanju in zdravljenju virus opičjih koz ne bo povzročil prevelike škode človeškemu telesu, ustrezna imunost pa nam lahko pomaga pri soočanju z virusom.

Imuniteta je samozaščitna sposobnost telesa, ki nam lahko pomaga upreti se zunanjim vdorom, kot so virusi in bakterije. Zato je ključnega pomena imeti zdravo imunost proti virusu opičjih koz. Če je naša imunost znižana, potem smo bolj dovzetni za virus, hkrati pa se, če smo z virusom okuženi, poveča hitrost razmnoževanja virusa.

Zato moramo biti pozorni na načine za izboljšanje imunitete. To vključuje ohranjanje dobrih prehranjevalnih navad, zmerno vadbo, vzdrževanje pravilnega urnika spanja, izogibanje preobremenjenosti in drugo. Hkrati pa lahko s cepljenjem izboljšamo tudi odpornost telesa.

Skratka, čeprav lahko virus opičjih koz vpliva na naše telo, ne smemo izgubiti zaupanja v virus. Nasprotno, aktivno bi morali ukrepati za izboljšanje naše imunosti, za učinkovito zaščito našega zdravja. S tega vidika moramo izboljšati našo imuniteto. Cistanche lahko znatno izboljša imunost, saj je Cistanche bogat z različnimi antioksidativnimi snovmi, kot so vitamin C, vitamin C, karotenoidi itd. Te sestavine lahko lovijo proste radikale in zmanjšujejo oksidativni stres. Spodbujanje in izboljšanje odpornosti imunskega sistema.

Koristi Click cistanche tubulosa

Metode:

Članki o MPXV so bili preiskani na PubMed/Medline, podatki pa so bili pridobljeni in analizirani.

Rezultati:

Čeprav poročajo o bolezni z blažjim eksantemom in nižjo umrljivostjo v primerjavi z črnimi kozami, je bolezen MPXV običajno nevroinvazivna. Ta članek poudarja nevrološke znake in simptome bolezni MPXV ter na kratko obravnava strategije upravljanja.

Zaključek:

Nevroinvazivne lastnosti virusa, kot so pokazale študije in vitro in dodatno potrdile nevrološke bolezni pri bolnikih, predstavljajo posebno nevarnost za človeštvo. Kliniki morajo biti pripravljeni prepoznati in zdraviti te nevrološke zaplete ter začeti zdravljenje za omejitev dolgotrajne možganske poškodbe, kot jo opazimo pri bolnikih s COVID-19.

Ključne besede:

Centralni živčni sistem, virus opičjih koz, nevrologija, patogeneza.

UVOD

Virusi pomembno prispevajo k trenutnemu seznamu prednostnih bolezni Svetovne zdravstvene organizacije (WHO). Krimsko-kongoška hemoragična mrzlica, virusna bolezen Marburg, koronavirus bližnjevzhodnega respiratornega sindroma, hud akutni respiratorni sindrom, bolezen virusa ebole, mrzlica Lassa, bolezni virusa Nipah, bolezen virusa Zika, mrzlica Rift Valley in novi koronavirus (COVID{{1} }) so trenutno vključeni na seznam.[16,53] Številne od teh bolezni imajo nekatere manifestacije v centralnem živčnem sistemu (CNS) (meningitis, encefalitis, intrakranialna krvavitev, epileptični napadi itd.). To je okrepljeno s trenutno pandemijo COVID-19, ki je še posebej pritegnila pozornost in služi kot opomnik, da lahko na živčni sistem vplivajo okužbe s sposobnostjo hitrega in obsežnega širjenja kljub intenzivnim prizadevanjem.[15] ,41]

Svetovna zdravstvena organizacija je pred kratkim priznala bolezen z virusom opičjih koz (MPXV) kot "izredno javnozdravstveno stanje mednarodnega pomena (PHEIC)." [64] Ko se okužba z MPXV širi po vsem svetu, se pojavljajo poročila o njenih nevroloških simptomih. Ti simptomi so lahko povezani z nevroinvazivnimi značilnostmi virusa. Čeprav je malo literature, ki komentira te nevrološke manifestacije, je bistvenega pomena temeljit pregled nevroloških simptomov MPXV, da začnemo zdravljenje takoj, ko je diagnoza postavljena, in preprečimo dolgotrajno poškodbo možganov, kakršno opazimo pri Pandemija COVID-19.[41]

TAKSONOMIJA IN EPIDEMIOLOGIJA

MPXV je virus DNA z dvojno ovojnico iz družine Poxviridae, poddružine Chordopoxvirinae in rodu Orthopoxvirus [32,60] Obstajata dva ločena seva MPXV, eden iz porečja Konga v Srednji Afriki in drugi iz Zahodne Afrike, od katerih je prva je bolj virulentna v smislu obolevnosti, umrljivosti in prenosa s človeka na človeka. [11,37] Natančen rezervoar te zoonoze ni znan; prvič so ga identificirali pri opicah v ujetništvu na državnem serumskem inštitutu v Kopenhagnu na Danskem leta 1958.[38] Drugi možni rezervoarji so veverice iz rodov Funisciurus in Heliosciurus, slonova rovka in gambijske orjaške podgane (Cricetomys spp.).[8,34]

Prvi primer okužbe pri ljudeh je bil dokumentiran leta 1970 pri 9-mesečnem otroku iz Zaira (danes Demokratična republika Kongo).[36] Povečanje števila primerov MPXV je bilo enakomerno do leta 2017, ko so poročali o izbruhih v Demokratični republiki Kongo, Srednjeafriški republiki, Kamerunu, Liberiji in Nigeriji.[17,42] Posodobitve stanja WHO, objavljene 27. junija 2022, poročajo o izbruh bolezni MPXV v neendemičnih državah, na primer v evropskih državah, predvsem v Združenem kraljestvu (UK), Nemčiji, Španiji in na Portugalskem.[44] SZO je 23. julija 2022 označila virusno bolezen opičjih koz za "PHEIC" [64]. Po podatkih WHO je bilo skupno potrjenih 67.556 primerov v 106 državah s številom smrtnih žrtev 27 (do 29. septembra 2022).

V Indiji so do danes poročali o skupno 12 potrjenih primerih.[1]

PATOGENEZA Z NEVROINVAZIVNIM POTENCIALOM

Opičje koze so vezikopustularna bolezen s stopnjo sekundarnega napada okoli 10 odstotkov pri tistih, ki niso prejeli cepiva proti črnim kozam.[30] Dva načina prenosa sta zoonotski prenos in prenos s človeka na človeka [slika 1]. Do zoonoznega prenosa pride med lovom in ravnanjem s temi živalmi.[51] Prenos s človeka na človeka, glavni mehanizem, odgovoren za nedavne izbruhe, se pojavi z neposredno inokulacijo prek stika s telesnimi tekočinami, kot so kri, slina, dihalne kapljice in izločki iz lezij.[30]

Ob vstopu se virus razmnoži na mestu inokulacije. Nato se bodisi razširi na odtočne bezgavke ali kri (primarna viremija). Sekundarna viremija se pojavi po širjenju iz limfnih organov v kri. Končno se virus naseli na koži in drugih sluznicah, kot so nos, žrelo, oči in anogenitalna področja.[63] Na celični ravni vstop virusa v gostiteljske celice olajša interakcija virusnih proteinov z gostiteljskimi glikozaminoglikani in kasnejša endocitoza.[3] Mehanizmi nevroinvazije virusa v CNS pri ljudeh trenutno niso znani zaradi pomanjkanja študij na ljudeh. Preiskave na živalih so nam dale nekaj vpogledov v nevroinvazivnost MPXV. Dela Tesha et al., [62] Kulesh et al., [35] Xiao et al., [65] Hutson et al., [27-29] Falendysz et al., [21-23 ] Earl et al. [18,19] in Sergeev et al. [58,59] zaslužijo omembo.

V nizu testov so cepili živali, kot so veverice, psi, miši in podgane, na različne načine (predvsem intraperitonealno in intranazalno). Virusno obremenitev so ocenili s testi pomnoževanja nukleinske kisline, bioluminiscenco in testi plakov v krvi, jetrih, vranici, možganih, bezgavkah in drugih organih (predvsem na vzorcih obdukcije). Vsi ti poskusi so dosledno pokazali prisotnost MPXV v možganskih tkivih. Čeprav ti poskusi poudarjajo nevrotropizem MPXV, je ključnega pomena tudi prepoznavanje poti prenosa MPXV v CNS. Čeprav natančni kanali prenosa MPXV trenutno niso znani, so nedavne raziskave na živalih identificirale dve verjetni poti, ki sta lahko odgovorni za nevroinvazivnost: pot vohalnih epitelijev in pot monocitov-makrofagov [slika 2].[57]

Na primer, po intranazalnem injiciranju zemeljskih veveric s sevom Congo Basin se je virus dramatično povečal v nosnem septumu in možganskem tkivu.[59] Poleg tega je intranazalna inokulacija MPXV pokazala, da se virus bolj razmnožuje intranazalno in v živalskih možganih glede na bioluminiscenčno slikanje.[18] Čeprav je spet premalo študij pri ljudeh, so ti rezultati pokazali, da lahko do prenosa MPXV v možganski parenhim pride predvsem skozi nosno votlino in vohalni epitelij. Drugi način, da MPXV vstopi v centralni živčni sistem, ki je lahko odgovoren za širjenje centralnega živčnega sistema tudi pri ljudeh, je okužba levkocitov v obtoku, kot so makrofagi in monociti, kar je razvidno iz detekcije antigenov MPXV Zaire 79 v monocitih makakov po intravensko injekcijo.[61]

KLINIČNE ZNAČILNOSTI Z NEVROLOŠKIMI MANIFESTACIJAMI

Po inokulaciji sledi febrilna prodromalna faza z inkubacijsko dobo 7–17 dni. Ta faza se kaže kot vročina, glavobol, slabo počutje, mialgija in limfadenopatija ter traja približno 1–4 dni. Vročinski fazi sledi obdobje izpuščaja, ki traja približno 14–28 dni, za katerega so značilni centrifugalno porazdeljeni boleči in srbeči izpuščaji, ki se razvijejo od makulopapuloznega do vezikopustularnega [20,40]. Predvsem so ti izpuščaji enake velikosti, hkrati stopnji evolucije in so pogosto umbilikirani.[40] Adenopatija je bolj izrazita v primerjavi z črnimi kozami.[14,20] Poleg pretežno kožne prizadetosti obraza, trupa in okončin kože v prejšnjih izbruhih je za nedavne izbruhe značilna prizadetost sluznice ustne votline, genitourinarnega trakta. , in analnega kanala – ki se kaže kot hud proktitis, uretritis, balanitis in faringitis, kar poudarja pomembnost spolne poti prenosa, kot je vidno pri skupinah biseksualcev in moških, ki imajo spolne odnose z moškimi (MSM).[50] Ko lezije postanejo pustularne in pride do sekundarnih bakterijskih okužb, sledi druga febrilna faza.[20]

Smrtnost je občasna – stopnja smrtnosti se giblje od 1 do 11 odstotkov [7,14] Dojenčki, majhni otroci<10 years of age, pregnant women, patients with HIV, and other immunodeficiency states constitute the vulnerable groups. Smallpox vaccination offers some protection, as severe complications are more common in the unvaccinated group (74%) than in vaccinated ones (40%).[40] Typical complications include bronchopneumonia, encephalitis, blindness due to corneal scarring, and septicemia.[20,40]

Nevrološke manifestacije segajo od nespecifičnih simptomov, kot so glavobol, mialgija, utrujenost in fotofobija, do hudih zapletov, kot so krči in encefalitis. Podatki SZO poročajo, da je glavobol eden od simptomov pri približno 30 odstotkih bolnikov [Tabela 1 in Slika 3].[1] V skladu s tem so tudi druge študije poročale o glavobolu kot najpogostejšem nevrološkem simptomu med primeri bolezni MPXV, ki so bili dokumentirani v literaturi (50 odstotkov), pri čemer so napadi, dezorientacija ali encefalitis manj pogosti (2 odstotka). [5] ] Obstoječe serije primerov bolezni MPXV pri ljudeh so občasno omenjale bolnike z nevrološkimi težavami, čeprav je bilo le redko navedenih veliko podrobnosti. Po natančnem pregledu študij primerov na afriški celini [tabela 2a][24,25,31,33,46,47,52,67,68] in neafriških narodih [tabela 2b][2,4, 10, 13, 26, 45, 48, 54, 55, 56, 66] je bilo premalo informacij o radioloških izvidih ​​okužb osrednjega živčevja in analizi cerebrospinalne tekočine (likvorja) pri bolnikih, okuženih z virusom opičjih koz. Nobena študija iz afriških držav [24, 25, 31, 33, 46, 47, 52, 67, 68] ni poročala o radioloških izvidih ​​in spremembah likvorja, medtem ko je le nekaj primerov [48, 56] v neafriških državah imelo te ugotovitve so poročali [tabeli 2a in b].

V analizi 282 primerov v porečju Konga v osemdesetih letih prejšnjega stoletja je bil omenjen primer 3-letne deklice, ki je zbolela za encefalitisom in podlegla, potem ko je bila v komi, drugi dan po hospitalizaciji.[31] ] Pri pregledu 40 hospitaliziranih primerov bolezni z opičjimi kozami iz Nigerije sta imela 28-dnevni novorojenček in 43-letni moški z virusom HIV verjetno encefalitis in epileptične napade.[46] Akutni diseminirani encefalomielitis in Guillain-Barrejev sindrom povzročajo sekundarni imunsko posredovani nevrološki inzulti in nevrotropizem MPXV.[12] Izvidi cerebrospinalne tekočine, elektroencefalograma (EEG) in magnetne resonance možganov so bili opisani kot poročilo o primeru 6-letne deklice iz izbruha na srednjem zahodu Združenih držav leta 2003.[56] Slika analize CSF je sprva pokazala povečano pleocitozo s polimorfonuklearno prevlado, ki jo je kasneje nadomestila limfocitna prevlada, saj se je pleocitoza zmanjšala do 5.–7. dne bolezni.[56] Protitelesa IgM proti virusu so bila identificirana z encimsko-imunosorbentnim testom (ELISA) v CSF.[56] EEG kaže difuzno upočasnitev. Slikanje z magnetno resonanco pokaže difuzni možganski edem, izboljšanje meningea in nepravilnosti signala v parietalni skorji in talamusu.[56] Nevrološke simptome, čeprav poročajo kot poročila o primerih, je mogoče dodatno omejiti z začetkom zdravljenja že ob postavitvi diagnoze bolezni opičjih koz.

LABORATORIJSKA DIAGNOZA

Kot je razvidno iz opredelitve primera verjetne okužbe z opičjimi kozami Agencije Združenega kraljestva za zdravstveno varnost [43], je diagnoza opičjih koz klinična, ki vključuje ustrezno zgodovino (s poudarkom na poklicu, stiku z morebitnimi rezervoarji in zgodovino potovanj v endemične regije, zlasti v Afriko). ) in značilna porazdelitev izpuščajev. Specifično odkrivanje virusne DNA se lahko izvede s testi verižne reakcije s polimerazo v vzorcu kožnih ali mukoznih lezij, cerebrospinalne tekočine in seruma.[40] Elektronska mikroskopija lahko identificira virione v tkivnih vzorcih [6,40] ELISA za odkrivanje protiteles IgM v cerebrospinalni tekočini in serumu lahko pokaže navzkrižno reaktivnost z drugimi virusi ortopoksa, ne more ločiti nedavne okužbe od cepljenja in lahko biti negativen pri posameznikih z imunsko pomanjkljivostjo, ki niso sposobni vzpostaviti imunskega odziva proti virusu.[40] Vse laboratorijske teste je treba izvajati v kabinetu tretje stopnje biološke varnosti.[32]

UPRAVLJANJE

V odsotnosti klinično odobrenega protivirusnega sredstva ostaja preventiva ključna. Vedenjske strategije za zmanjševanje tveganja vključujejo izogibanje tesnemu stiku z vsemi, za katere obstaja sum, da so okuženi z opičjimi kozami. To lahko dosežemo z izolacijo doma ali v bolnišnici. Med zdravstvenimi delavci se spodbujajo previdnostni ukrepi v zraku in stiku, vključno s praksami higiene rok, kot so se jih naučili iz pandemije COVID-19. Glede na nedavne izbruhe bi morali biti MSM previdni.

Simptomatski primeri imajo običajno blago samoomejujočo bolezen, zdravljenje pa je podporno in se osredotoča na analgezijo, hidracijo in prehrano. Po potrebi se uporabljajo acetaminofen, nesteroidna protivnetna zdravila in lokalni antihistaminiki.[49] Antibiotiki se uporabljajo le, če izpuščaji postanejo pustularni in obstaja sum na sekundarne bakterijske superinfekcije.

Kemoterapevtiki na različnih stopnjah preskušanja proti MPXV vključujejo NIOCH-14, cidofovir in CMX-001.[39,40] Centri za nadzor in preprečevanje bolezni v povezavi z Uradom za hrano in zdravila ZDA (ZDA -FDA) je Tecovirimatu (TPOXX) podelil status novega zdravila za raziskavo razširjenega dostopa (EA-IND) za uporabo proti opičjim kozam.[9] Deluje tako, da zavira protein VP37, ki ovija ovojnico orto-poksvirusov, in tako preprečuje sproščanje virionov iz znotrajceličnega prostora.[40] Kot del ameriške strateške nacionalne zaloge je zdravilo trenutno pri roki za uporabo proti črnim kozam v primeru bioterorističnih napadov.[9,40] Imunoglobulin proti virusu vakcinije se lahko uporablja tudi proti okužbi z opičjimi kozami zaradi serološke navzkrižne reakcije. med orto-poksvirusi. Cepivo JYNNEOS je odobrila US-FDA za zaščito pred črnimi kozami in MPXV. Aplicira se z dvema podkožnima injekcijama v razmaku 28 dni.[9] Cepivo ACAM2000 za zaščito pred opičjimi kozami, ki ga je odobrila FDA, spada pod klasifikacijo EA-IND. Daje se kot enkratni odmerek.[9,40]

ZAKLJUČEK

Nedavne izbruhe MPXV lahko pripišemo posegu človeške civilizacije v območja z rezervoarji zoonoz v razmerah padajoče imunosti proti virusu črnih koz. Bolezen MPXV je sistemska bolezen, njen vpliv na večino organskih sistemov pa ni znan. Nevroinvazivne lastnosti virusa, kot so pokazale študije in vitro in dodatno potrdile nevrološke bolezni pri bolnikih, predstavljajo posebno nevarnost za človeštvo. Kliniki morajo biti pripravljeni prepoznati in zdraviti te nevrološke zaplete ter začeti zdravljenje za omejitev dolgotrajne možganske poškodbe, kot jo opazimo pri bolnikih s COVID-19. Naučene izkušnje iz pandemije COVID-19, zlasti izolacije in higienskih praks, ki veljajo za zaščito pred MPXV in drugimi potencialnimi pandemijami glede na nastajajoči seznam patogenov, ki povzročajo bolezni pri ljudeh.

Avtorski prispevki

Saraj Kumar Singh je prispeval k zasnovi študije. Pripravo gradiva in zbiranje podatkov so opravili Atul Anand, Anand Kumar Das in Sona Bhardwaj. Prvi osnutek rokopisa sta napisala Atul Anand in Anand Kumar Das in vsi avtorji so komentirali prejšnje različice rokopisa. Prva dva avtorja sta enakovredno prispevala k pripravi rokopisa. Vsi avtorji so prebrali in potrdili končni rokopis.

Zahvala

Zahvaljujemo se našemu digitalnemu umetniku Chandanu Kumarju za pripravo shematskega prikaza.

Izjava o soglasju bolnika

Soglasje bolnika ni potrebno, ker v tej študiji ni bolnikov.

Finančna podpora in sponzorstvo

Objavo tega članka je omogočila izobraževalna fundacija James I. in Carolyn R. Ausman.

Nasprotja interesov

Nasprotja interesov ni.

REFERENCE

1.2022 Izbruh opičjih koz: svetovni trendi. Na voljo na: https://www.worldhealthorg.shinyapps.io/mpx_global [Zadnji dostop 30. septembra 2022].

2. Adler H, Gould S, Hine P, Snell LB, Wong W, Houlihan CF, et al. Klinične značilnosti in zdravljenje opičjih koz pri ljudeh: retrospektivna opazovalna študija v Združenem kraljestvu. Lancet Infect Dis 2022; 22: e177.

3. Alakunle E, Moens U, Nchinda G, Okeke MI. Virus opičjih koz v Nigeriji: biologija okužbe, epidemiologija in evolucija. Virusi 2020; 12: 1257.

4. Anderson MG, Frenkel LD, Homann S, Guffey J. Primer hude bolezni z virusom opičjih koz pri ameriškem otroku: nastajajoče okužbe in spreminjanje poklicnih vrednot. Pediatr Infect Dis J 2003;22:1093-8.

5. Badenoch JB, Conti I, Rengasamy ER, Watson CJ, Butler M, Hussain Z, et al. Nevrološke in psihiatrične predstavitve, povezane z okužbo z virusom človeških opičjih koz: sistematični pregled in metaanaliza. EClinicalMedicine 2022; 52: 101644.

6. Bayer-Garner IB. Virus opičjih koz: Histološki, imunohistokemični in elektronsko-mikroskopski izvidi. J Cutan Pathol 2005; 32: 28-34.

7. Beer EM, Rao VB. Sistematični pregled epidemiologije izbruhov opičjih koz pri ljudeh in posledice za strategijo izbruha. PLoS Negl Trop Dis 2019;13:e0007791.

8. Bengis RG, Leighton FA, Fischer JR, Artois M, Mörner T, Tate CM. Vloga divjih živali pri nastajajočih in ponovnih zoonozah. Rev Sci Tech 2004;23:497-511.

9. CDC. Monkeypox v ameriških centrih za nadzor in preprečevanje bolezni; 2022. Dostopno prek: https://www.cdc. gov/poxvirus/monkeypox/index.html [Zadnji dostop 25. septembra 2022].

10. Charniga K, Masters NB, Slayton RB, Gosdin L, Minhaj FS, Philpott D, et al. Ocenjevanje inkubacijske dobe virusa opičjih koz med večnacionalnim izbruhom leta 2022. javno in globalno zdravje; 2022.

For more information:1950477648nn@gmail.com