Avtofagija-lizosomska pot kot potencialna terapevtska tarča pri Parkinsonovi bolezni

Prosim kontaktirajteoscar.xiao@wecistanche.comza več informacij

Povzetek:Sistemi za nadzor kakovosti celic so v zadnjih desetletjih pridobili veliko pozornosti. Med temi je avtofagija naravni samoohranitveni mehanizem, ki nenehno odpravlja strupene celične komponente in deluje kot proces proti staranju. Bistvenega pomena je za preživetje celic in ohranjanje homeostaze. Poročali so o več kanoničnih ali nekanoničnih poteh avtofagije, odvisnih od tipa celice, ki kažejo različne stopnje selektivnosti glede na ciljne substrate. Tukaj nudimo posodobljen pregled strojev za avtofagijo in razpravljamo o vlogi različnih oblik avtofagije pri nevrodegenerativnih boleznih, s posebnim poudarkom na Parkinsonovi bolezni. Opisujemo nedavne ugotovitve, ki so vodile do predloga terapevtskih strategij, usmerjenih v avtofagijo, da bi spremenili potek napredovanja Parkinsonove bolezni.

Ključne besede:avtofagija; lizosomi; nevrodegenerativna bolezen; Parkinsonova bolezen; avtoimunosti

Za več informacij kliknite tukaj

1. Uvod

Čeprav so bili nekateri elementi Parkinsonove bolezni (PD) opisani že zelo dolgo nazaj, je prvi jasen medicinski opis te bolezni leta 1817 objavil James Parkinson [1]. Od takrat je bilo veliko truda vloženega v razumevanje osnovne patogeneze in patoloških elementov te kompleksne bolezni v smislu nevropatoloških in anatomopatoloških sprememb [2-5]. PD je večfaktorska bolezen s heterogenimi vzročnimi dejavniki, vključno z genetskimi, okoljskimi, molekularnimi in celičnimi komponentami. Za PD je značilen širok spekter motoričnih in nemotoričnih znakov in simptomov. Vključujejo tremor v mirovanju, bradikinezijo, posturalno nestabilnost/nestabilno hojo in togost, skupaj s psihiatričnimi motnjami, motnjami spanja, disavtonomnimi motnjami, bolečino, anosmijo in kognitivnimi motnjami. Motorični znaki so predvsem posledica izgube dopaminergičnih (DA) nevronov v substantia nigra pars compacta (SNpc) in intracelularnih vključkov agregiranega in napačno zvitega -sinukleina (c-syn), inkapsuliranega ali neinkapsuliranega v Lewyjevih telescih (LB) in Lewyjevih nevritih ( LN) v nevronih [3,6] (slika 1; za definicijo glejte dodatek).

Simptomi PD se s starostjo razvijajo postopoma.kaj je cistancheZačnejo se lahko z rahlim tresenjem ene roke in občutkom okorelosti telesa; bradikinezija je pogosta. Nedavne študije potrjujejo, da več kot 3 odstotke splošne populacije od 65. leta starosti prizadene PB. V 5 odstotkih -10 odstotkov primerov pa se simptomi PD pojavijo prej; to se imenuje PD (YOPD) v mladosti. Moški imajo 50 odstotkov večjo verjetnost, da bodo zboleli za PD kot ženske, vendar se zdi, da se tveganje za ženske povečuje s starostjo.

Slika 1. Nevropatološke ugotovitve pri Parkinsonovi bolezni. (A, B) Posmrtni mezencefalon in pons pri kontrolnem bolniku (A) in pri bolniku s PD (B): SN je bil videti bled v B zaradi dopaminergične denervacije. (C), SN, H&E barvanje (×250). (D): H&E barvanje (×250) LB v kortikalnem nevronu. Črna puščica prikazuje LB. Okrajšave, ki niso opisane v besedilu: H&E, hematoksilin in eozin.

Temeljni vzrok za PD ostaja večinoma neznan.bioflavonoidiNekateri primeri PD so bili povezani z genetskimi mutacijami, vendar je jasne dedne vzroke te bolezni težko ugotoviti. Dejansko ima le 15 odstotkov bolnikov s PB družinsko anamnezo bolezni. Nekateri geni so bili povezani z različnimi, tipičnimi ali redkejšimi oblikami bolezni, ki vključujejo juvenilne ali odrasle, zgodnje ali pozne, avtosomno recesivne, dominantne ali X-vezane oblike [4,7-9]. Ugotovljeni so bili tudi vzročni dejavniki tveganja, povezani z določenimi etničnimi skupinami. Geni, ki so najpogosteje povezani s PD, vključujejo GBA, LRRK2, PRKN, SNCA, ATP13A2, ATP10B, DI-1,DNAIC6, FBXO7,HTRA2,MAPT, PINK1,PLA2G6,VPS35 in VPS13C[4,{{19} }]. Večina teh genov kodira proteine, ki so neposredno ali posredno povezani z mehanizmi nadzora kakovosti, ki so ključnega pomena za vzdrževanje celične homeostaze, vezikularnih transportnih poti, procesov avtofagije in endolizosomskega sistema. S PD so bile povezane tudi druge genetske spremembe, vključno z epigenetskimi spremembami, kot so metilacija DNA, preoblikovanje kromatina, modifikacije histonov, mikroRNA in dolge nekodirajoče RNA [4, 14].

2. Patogeneza in patologija

Klinično-patološke študije razkrivajo počasno napredovanje PD iz ventrolateralne regije SNpc, s kasnejšim širjenjem v druge možganske regije [15]. Klinični simptomi PD postanejo zaznavni, ko degeneracija nevronov DA napreduje znotraj SNpc. LB opazimo na mestih poškodbe nevronov (slika 1). V normalni fiziologiji ima -syn, odložen v teh strukturah, osrednje funkcije pri endocitozi; trgovina z vezikli; sinteza, shranjevanje in sproščanje dopamina; Ca2 plus homeostaza; dinamika mikrotubulov; in drugi procesi [16]. Tako je nevronska aktivnost popolnoma odvisna od -syn in tudi od mitohondrijske homeostaze. Čeprav je -syn pretežno prisoten v citosolnih eozinofilnih LB, so ga odkrili tudi v mitohondrijih, lizosomih in drugih organelih v posmrtnih možganih PD. Prisotnost LB v perifernem, enteričnem in centralnem živčnem sistemu (CNS) je bila vpletena v motorične in nemotorične simptome PD [17,18].kupi cistancheTočkovne mutacije v zaporedju -syn ali druge patološke motnje vodijo do tvorbe oligomerov, ki se nato lahko združijo v večje agregate. Ti agregati lahko spremenijo številne celične in molekularne poti v nevronih – zlasti vključujejo avtofagijo in proteasomske procese, kot so mitohondrijska funkcija, promet veziklov, organele in razgradnja beljakovin – vse to vodi do nevrodegeneracije. Pozneje se kot posledica nevrodegeneracije o-syn agregati odlagajo v SN, kjer aktivirajo mikroglijo [19]. Ta nenadzorovana aktivacija lahko ustvari pro-vnetne signale [20], ki lahko privedejo do nadaljnje nevrodegeneracije, ko je dosežen kritični prag.

Cistanche lahko upočasni staranje

2.1. Nevropsihiatrične manifestacije PB

Ne obstaja poseben test za diagnosticiranje PD. Posledično diagnoza temelji na anamnezi, pregledu znakov in simptomov ter nevrološkem in fizičnem pregledu (okvir 1). Motorični znaki PD se običajno začnejo okoli 60. leta starosti [21], vendar YOPB ni redka, zlasti pri nekaterih dednih oblikah [22]. Enostranska ali asimetrična bradikinezija in/ali tremorji v mirovanju so prvi simptomi bolezni [23]. Tremor v mirovanju je prisoten v sproščenih mišicah in izgine med aktivnostjo in spanjem. Lahko se poveča z miselnim izračunom. Bradikinezija, opredeljena s počasnostjo gibanja in zmanjšano amplitudo ali hitrostjo, povzroča težave s ponavljajočimi se gibi, mikrografijo, hojo z majhnimi koraki in težave z govorom (hipofonija in dizartrija), ki se bodo pojavile z razvojem bolezni.cistanchRigidnost lahko povzroči bolečino in prispeva k posturalni deformaciji (torakolumbalna fleksija hrbtenice). Napredovanje je počasno z dvostranskim širjenjem akinezije, tremorja in hipertonije, čemur sledi posturalna nestabilnost, zamrznitev hoje, padci in pri nekaterih bolnikih kamptokormija. Nekateri nemotorični znaki (premotorični) se lahko pojavijo več let pred prvimi motoričnimi simptomi; te vključujejo depresijo, hiposmijo, zaprtje ali motnje spanja s hitrim premikanjem oči [24]. Anksioznost in apatija sta lahko prisotni od začetka PD, medtem ko se huda disavtonomija (ortostatska hipotenzija, disfunkcija urina zaradi hiperaktivnosti detruzorja), fragmentacija spanja, kognitivne motnje (diseksekutivne motnje) in halucinacije pojavijo pozneje in bodo prispevale k izgubi avtonomije. 24,25].

2.2. Trenutne obravnave PD in klinično zdravljenje

Simptomatsko zdravljenje je edina klinična možnost, ki je trenutno na voljo [26], s terapijami, katerih cilj je nadomestiti dopaminergični primanjkljaj. Dopaminergična zdravila (levodopa, povezana z zaviralcem dopa-dekarboksilaze, dopaminergični agonisti ali zaviralci monoaminooksidaze tipa B), ki se uporabljajo posamezno ali v več terapevtskih shemah, so zelo učinkovita v zgodnjih fazah bolezni. Vendar postaja upravljanje z napredovanjem leta težje. Dejansko ima lahko dopaminergično zdravljenje, ki izboljša motorične znake, zelo onesposobljive zaplete. Po nekaj letih zdravljenja z levodopo se pojavita fenomen obrabe (konec neuspešnega odmerka) in diskinezija [27]. Motnje nadzora impulzov (patološko hazardiranje ali nakupovanje, hiperseksualnost; [28], halucinacije ali psihoze lahko prav tako zapletejo dopaminergično zdravljenje, in se pogosteje srečujejo z agonisti dopamina [29].Druga zdravljenja, vključno z zaviralci katehol-O-metiltransferaze za zdravljenje motoričnih nihanj ali amantadina za diskinezijo [26], se lahko uporabijo pozneje, ko bolezen napreduje.Druga linija zdravljenja (kontinuirana subkutana infuzija apomorfina, kontinuirano jejunalno dajanje droksidopa gela, dvostranska subtalamična jedrska stimulacija) je predlagana, ko motorična nihanja in diskinezija postanejo pomembne [30]. Cilj teh zdravljenj je doseči stabilno striatno dopaminergično stimulacijo, vendar ne vpliva na napredovanje bolezni. Poleg tega nekateri aksialni simptomi (dizartrija, posturalna nestabilnost) niso občutljivi na dopo in klinično zdravljenje nemotoričnih simptomi ostajajo težavni [31,32].

Desetletja raziskav so pripeljala do razvoja terapevtskih strategij, ki so nedvomno izboljšale kakovost življenja bolnikov. Vendar pa upočasnitev napredovanja bolezni še vedno ostaja izziv in vztrajna prednostna naloga [33], novi pristopi za spreminjanje bolezni pa se nestrpno pričakujejo [3, 34]. Čeprav je že dolgo znano, da funkcije proteasoma in avtofagije, vključno z makroavtofagijo in avtofagijo, ki jo posreduje šaperon (CMA), prispevajo k očistku -syn [35, 36l], je disregulacija teh procesov pri PD še vedno slabo razumljena.cistanche AvstralijaVeč genskih mutacij in sprememb beljakovin, vključenih v PD, je tesno povezanih z avtofagijo, zlasti mitofagijo in avtofagijo-lizosomskimi potmi. V tem pregledu se osredotočamo na vpletenost avtofagije v PD, komentiramo glavna neodgovorjena vprašanja na tem področju in predlagamo nove smeri za možne terapevtske posege, ki ciljajo na poti avtofagije.

3. Avtofagija

Avtofagija je glavni sistem znotrajcelične razgradnje, s katerim se citoplazemski materiali dostavijo v lizosom za razgradnjo. Na podlagi poti, po kateri se vsebina dostavi lizosomom, je bilo opredeljenih več oblik avtofagije. Te različne oblike imajo tudi različne stopnje selektivnosti za ciljne tovore (tabela 1; slika 2). Tri glavne vrste procesov avtofagije so makroavtofagija, CMA in mikroavtofagija/EMI. Ne glede na pot dostave je glavna vloga teh procesov razgradnja neželenega materiala, ki je okvarjen, lahko strupen ali proizveden v presežku, in tako vzdržuje celično homeostazo.

3.1 Stroji za avtofagijo

Mehanizmi avtofagije so bili temeljito raziskani in podrobno pregledani s strani številnih avtorjev [61-63]. Splošne značilnosti treh poti so predstavljene na sliki 2. Nedavni napredek v zvezi s kanoničnimi in nekanoničnimi avtofagičnimi procesi – zlasti v sistemih sesalcev – je prispeval k našemu razumevanju mehanizmov, ki lahko igrajo pomembno vlogo pri nevrodegenerativnih boleznih, kot je PD. Kljub temu so mnoga molekularna odkritja, na katerih temelji naše trenutno razumevanje regulacije avtofagije, izšla iz analiz, ki vključujejo kvas. V celicah soobstajajo tri oblike avtofagije in igrajo ključno vlogo pri vzdrževanju celične homeostaze. Vendar se velika večina rezultatov, ki so na voljo na tem področju, nanaša na makroavtofagijo. Ta proces je bil razdeljen na naslednje korake: nukleacija, elongacija, tvorba avtofagosoma, zlitje avtofagosoma in lizosoma in razgradnja (slika 2). Vsak korak je natančno genetsko reguliran in igra svojo specifično vlogo pri ohranjanju dinamične narave procesa. Na primer, številni ohranjeni proteini, povezani z avtofagijo, delujejo na hierarhični način za posredovanje tvorbe avtofagosomov. Pri indukciji navzgor pride stroj za avtofagijo v stik z izolacijsko membrano/fagoforjem. Zgodnji izvor in dokončni kompleksni vir endoplazmatskega retikuluma (ER), Golgijevega kompleksa, endosomov in mitohondrijev] nastajajoče izolacijske membrane ostaja predmet razprave [64]. Ultrastrukturna študija, ki je vključevala eksperimente z elektronsko mikroskopijo, je potrdila, da specializirana poddomena ER prispeva k nastanku fagoforja [65]. Približno 40 proteinov, povezanih z avtofagijo (ATG), je bilo identificiranih kot vključenih v ta dinamični proces, hierarhično so organizirani, začenši od začetka procesa in napredovanja do zorenja avtofagosomov. Ti proteini delujejo skupaj v več funkcionalnih kompleksih, predvsem v (i) kinaznem kompleksu Unc-51-like kinaze 1(ULK1)/ATG1; (ii) kompleks fosfatidilinozitol (PI)3-kinaze razreda II; (ii) kompleks ATG2-ATG18, ki veže PI(3)P; (iv) dva konjugacijska sistema (konjugacijski sistem ATG12 in z mikrotubulom povezan protein 1A/1B-lahka veriga 3(MAP1LC3)/ATG8 konjugacijski sistem); in (v) fuzijski stroji (slika 2).

Pravzaprav ima več tako imenovanih ATG proteinov alternativne funkcije poleg avtofagije [66]. Tako je na primer lipidacija MAP1LC3 (mehanizem, ki se že dolgo uporablja za oceno avtofagne aktivnosti [67,68]) vključena tudi v neavtofagične celične mehanizme, kot so fagocitoza, LAP, mikropinocitoza ali virusna okužba. Ti procesi so znani kot nekanonični avtofagični procesi [69]. V teh nekanoničnih procesih, katerih funkcije so še nepopolno opredeljene [70,71], se MAP1LC3 konjugatira na posamezne membrane (enojna membranska konjugacija ATG8, SMAC), citosolne sestavine pa se ne dostavijo v lizosom [72].

3.2. Nevronska avtofagija prispeva k nevronski fiziologiji

Obstajajo prepričljivi dokazi, ki podpirajo idejo, da ima nevronska avtofagija odločilno vlogo pri več vidikih razvoja nevronov in pri ohranjanju nevronske aktivnosti [73-75]. V postmitotskih celicah, kot so nevroni, je avtofagija še posebej pomembna za preživetje in homeostazo, ker te celice ne morejo odstraniti nakopičenih strupenih snovi in ​​poškodovanih organelov med celično delitvijo. Avtofagija, kot tudi proteasomski sistem [76], je torej eden od vitalnih mehanizmov nadzora kakovosti, ki zagotavlja dolgoživost nevronskih celic. Presinaptična avtofagija v terminalu aksona je bistvena tudi za sinaptično vzdrževanje in plastičnost [77].

Med živčnimi celicami lahko le kortikalni nevroni, Purkinjejeve celice in hipotalamični nevroni povečajo svojo vsebnost avtofagosomov na dražljaj. Natančni razlogi za ta nišni mehanizem trenutno niso znani [62,78]. Ena od možnih razlag je trivialna in povezana z dejstvom, da je, tako kot pri nekaterih drugih tipih celic, merjenje avtofagije v nevronih, zlasti v možganih, še vedno izziv [79, 80]. Druga možnost je, ker so živčne celice končno diferencirane – z manjšo regenerativno sposobnostjo kot druge celice – so manj avtofagične. Vendar pa so študije možganov miši s pomanjkanjem avtofagije dokazale, da se protein sekvestosom-1 (SQSTM1)/p62 in poliubikvitinirani proteini kopičijo v večini nevronskih celic [81]. Nasprotno pa pomanjkanje SQSTM1 ne povzroči popolnega pomanjkanja avtofagije. Kaže torej, da je vsebnost avtofagosoma odvisna od vrste celic in vrste stresorja.

3.3. Avtofagija in nevrodegenerativne bolezni

Kot je bilo uvedeno zgoraj, so nevroni za preprečevanje nevronske in sinaptične disfunkcije razvili mehanizme za odstranjevanje strupenih in okvarjenih komponent in organelov. Ti mehanizmi so bistveni za vzdrževanje visoke stopnje nevrotransmisije in celovitosti funkcionalnega proteoma v nevronih. Avtofagija je osrednjega pomena za ta zaščitni sistem. S starostjo povezana funkcionalna izguba avtofagije naredi nevrone bolj ranljive za stres in lahko povzroči celično smrt [82]. Patološka motnja poti avtofagije lahko povzroči tudi nevrodegenerativne motnje, ki so lahko ali pa tudi ne povezane s staranjem.

Ogrožena avtofagija je bila dokumentirana pri številnih nevrodegenerativnih boleznih, vključno s PD, Alzheimerjevo boleznijo (AD), Huntingtonovo boleznijo (HD) in amiotrofično lateralno sklerozo (ALS) (za celovite preglede glejte [63.84]). Pri raziskovanju mehanizmov, ki povezujejo avtofagijo s temi boleznimi, je bilo na primer opaženo, da miši s specifičnim pomanjkanjem Atg5 v živčnih celicah razvijejo progresivne pomanjkljivosti v motorični funkciji, hkrati pa kopičijo citoplazemska inkluzijska telesca v nevronih [85]. Podobno so pri miših s pomanjkanjem Atg7, Atg5 ali Ambral ugotovili, da se ubikvitin kopiči v centralnem živčnem sistemu, citoplazemske inkluzije pa so bile povezane z motoričnimi disfunkcijami in okvarami nevronske cevi pri mišjih zarodkih [86]. Mutacija genov, povezanih z avtofagičnimi procesi – na primer SQSTM1, optineurin/OPTN, E3 ubikvitin ligaza PARKIN/PRKN, PINK1, TBK1 – je bila prav tako vpletena v številne nevrodegenerativne bolezni. Zlasti napake v mitofagiji, ki so opažene tudi pri organsko specifičnih in sistemskih vnetnih boleznih, so bile dokumentirane pri nevrodegenerativnih boleznih [87]. Poleg teh genetskih mutacij so znatne spremembe v izražanju beljakovin povezane z nevrodegenerativnimi boleznimi. Na primer, nenormalno izražanje proteinske žlezne epitelne celice 1 (GABARAPL1/GEC1) je bilo povezano z nevrodegenerativnimi boleznimi [88]. 3.4. Avtofagija in Parkinsonova bolezen

Med patološkimi znaki PD so LB, ki vsebujejo nenormalno agregiran protein -syn. Mutacije ali triplikacije gena, ki kodira -syn (SNCA) so redke, vendar so očitno vključene v začetek in napredovanje PD. Zanimivo je, da vsaka okvara, ki vpliva na eno od komponent degradacijskega procesa, bodisi neposredno ali posredno, poslabša druge procese avtofagije. Znano je, da je sistem ubikvitin-proteasom (UPS) primarna razgradna pot za monoubikvitinirani -syn, medtem ko pot makroavtofagije razgradi deubikvitinirani a-syn [89,90]. Pri PD imajo torej tako mitohondriji kot lizosomi ključno vlogo (slika 3). 3.4.1. Vloga mitofagije pri PB

Kot organel, ki proizvaja energijo, je mitohondrij osrednji za številne nevrodegenerativne bolezni, vključno s PB [91-95]. Številne raziskave so pokazale, da so genetske mutacije, povezane s PD (npr. PRKN, PINK1 in druge), prav tako tesno povezane z mitohondrijskimi okvarami, vključno z okvarami mitofagije (tabela 2)[9]. Vrsta poškodbe, povzročene mitohondrijem, je seveda odvisna od vrste a-syn (ki tvori agregate ali ne, proizvedene iz mutiranih ali nativnih oblik SNCA). Nadaljnje študije so potrdile, da o-syn vpliva na interakcijo z mitohondriji povezane membrane in ER. Ta interakcija igra ključno vlogo pri uravnavanju Ca4 plus signalizacije in apoptoze. Poleg tega nenormalni o-syn moti receptor gama koaktivator 1-alfa, aktiviran s proliferatorjem peroksisoma, ki ima ključno vlogo pri mitohondrijski biogenezi in apoptozi. Mitohondrijska disfunkcija z vpletenostjo dejavnikov, povezanih z a-syn, je bila izčrpno obravnavana drugje [9,97,98].

Slika 3. Okvara avtofagije pri PD. Pri PD so opazili oslabljene oblike avtofagije. Genetske mutacije -syn so povezane z okvaro procesa avtofagije. Številni dejavniki, kot so genetski dejavniki, okvarjeno trgovanje z mitohondriji, oksidativni stres, disfunkcionalni cikel ATP, deregulirana dinamika mitohondrijev in spremenjena mitogeneza, motijo ​​zdrave mitohondrije. Poškodovani/nedelujoči mitohondriji omogočajo PINK1, da rekrutira PRKN, ki posledično aktivira druge bistvene beljakovine, kot sta OPTN in ubikvitin, Rab7 in druge, s čimer sproži proces nadzora kakovosti, tj. mitofagijo. Funkcijo Rab7 uravnava TBC1D15/17 (spada v družino TBC s funkcijami Rab-GAP), ki prav tako uravnava oblikovanje in ciljne funkcije izolacijske membrane s premreževanjem s Fis1 in MAP1LC3B. Zaporedni koraki mitofagije so tvorba fagoforja, zorenje v mitoavtofagosom in zlitje mitoavtofagosoma z lizosomom. Konvencionalna avtofagija ima tudi bistveno vlogo pri (tako naivni kot agregirani) razgradnji -syn. x-syn se selektivno veže na receptor za prepoznavanje patogenov, TLR-4, ki aktivira signalno pot navzdol po aktivaciji NF-kB, da spodbudi proizvodnjo SQSTM1/p62. Proizvedeni SQSTM1 se veže na internaliziran -syn in sproži proces avtofagije. Disregulacija procesa avtofagije vodi do kopičenja -syn poleg SQSTM1. Poleg mitofagije in makroavtofagije CMA tudi selektivno razgradi -syn, ki vsebuje motiv, podoben KFERQ. Selektivna inhibicija CMA ali spremenjeno delovanje CMA vpliva na razgradnjo -syn. Okrajšave, ki niso opisane v besedilu: Fill, protein mitohondrijske fisije 1; GAP, proteini, ki aktivirajo GTPazo; IKK, IkB kinaza; MyD88, mieloidni diferenciacijski protein 88; Rab, Ras superdružina majhnih G proteinov; TBC, Tre-2/Bub2/Cdc16; TIRAP, Toll-interleukin 1 receptor adaptor protein.

Okvare v mitofagični poti, zlasti PARK2 (mutacije PRKN) in PARK6 (mutacije PINK1), so bile predlagane kot glavni vzrok družinske PD. V zdravih pogojih se PINK1, ki se nahaja v mitohondrijih, prenese v notranjo membrano mitohondrijev, kjer se razgradi. Pod določenimi neznanimi pogoji se mitohondriji poškodujejo in izgubijo membranski potencial (slika 3). To vodi do aktivacije PINK1 in rekrutiranja PRKN, ki pomaga inducirati mitofagijo, medtem ko deluje na druge proteine ​​mitohondrijske membrane OPTN in protein jedrske pike 52-kDa (NDP52)][62,119-124]. Mutacije PRKN so najpogostejši vzrok za avtosomno recesivno YOPD, sledijo mutacije v PINK1. Poleg svoje vloge v mitofagiji igra PRKN bistveno vlogo pri predelavi lipidov in vseprisotnosti GTPaze Rab7, ki uravnava lizosomsko dinamiko [125-128]. Pomanjkanje PRKN povzroči nevronsko degeneracijo DA pri miših, embrionalni fibroblasti, pridobljeni iz miši s pomanjkanjem PINK1-, pa kažejo lizosomsko disfunkcijo [129]. Poleg tega mutacije v PINK1 in PRKN vodijo do napak v procesu mitofagije [62]. Vendar pa študije še niso pojasnile, zakaj se PRKN ne rekrutira v mitohondrije v nevronih DA v depolariziranih pogojih [130]. Posledica disfunkcije mitofagije v nevronih je nenadzorovan stres (tj. nastajanje reaktivnih kisikovih vrst), ki povzroči odmiranje nevronskih celic. V skladu s tem učinkom je lahko ciljanje na napake mitofagije koristno pri PD. Pokazalo se je na primer, da zaviralec mitohondrijske deubikvitinaze USP30, ki negativno uravnava mitofagijo, posredovano s PRKN, selektivno poveča mitofagni tok, zato bi lahko bil zanimiv za razvoj novih terapevtskih pristopov [131,132].

Poleg glavnega učinka mutacij PINK1 in PRKN so mutacije SNCA proučevali v kontekstu mitofagije. -syn sodeluje z beljakovinami Miro (proteini adapterja zunanje mitohondrijske membrane, uporabni pri gibljivosti mitohondrijev) in moti proces razgradnje Miro, ki je bistven korak v procesu mitofagije [133]. Študije na miših in kvasovkah, ki vsebujejo mutacije v SCNA, so potrdile vlogo -syn pri smrti nevronov prek mitohondrijske disfunkcije [134,135].

Transkripcijski faktor miocitni ojačevalni faktor 2D (MEF2D) je še en pomemben mitohondrijski regulator (tabela 2). Je osrednji dejavnik pri prenosu zunajceličnih signalov in aktivaciji genetskih programov kot odgovor na širok spekter dražljajev v več vrstah celic, vključno z nevroni. MEF2D je kritičen regulator ekspresije gena IL-10, sodeluje pri negativnem nadzoru mikroglijskega vnetnega odziva in preprečuje z vnetjem posredovano citotoksičnost [136]. Zmanjšana ekspresija MEF2 je bila neposredno povezana z znižanimi ravnmi nikotinamid adenin dinukleotid dehidrogenaze 6 (NADH), komponente mitohondrijskega kompleksa I. Posmrtna analiza vzorcev možganov bolnikov s PD je pokazala znižane ravni tako MEF2D kot NADH [137].

Številne druge genetske mutacije, vključno s pomanjkljivostmi mitohondrijskega faktorja, ki povzroča apoptozo (AF) in mitohondrijskega transkripcijskega faktorja A (TFAM; [138]), ki motijo ​​endolizosomske poti, prav tako vplivajo na fiziologijo in delovanje mitohondrijev, kar vodi na primer do oslabljene mitofagije, disfunkcionalna oksidativna fosforilacija, deregulirana mitohondrijska dinamika, spremenjena mitogeneza, neravnovesje kalcija, spremenjeno trgovanje z mitohondriji in indukcija oksidativnega stresa (tabela 2).Poti avtofagije, neodvisne od PRKN, so vključene v proces selektivne mitofagije prek receptorjev, lipidov in poti, ki jih posreduje ubikvitin ligaza [97,139,140] Trenutno ni znano, v kolikšni meri so te poti povezane s PD.

Ta članek je izvleček iz Cells 2021, 10, 3547. https://doi.org/10.3390/cells10123547 https://www.mdpi.com/journal/cells