Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Povzetek:

Cilj Intrarenalni sistem renin-angiotenzin (RAS) se aktivira pri bolnikih s kroničnoledvicabolezen(CKD) in ravni angiotenzinogena (AGT) v urinu, nadomestnega markerja intrarenalne aktivacije RAS, so povezane s krvnim tlakom (BP) in izločanjem albumina v urinu. Poleg tega je bilo dokazano, da so spremembe ravni AGT v urinu povezane z letnimi spremembami ocenjene hitrosti glomerularne filtracije (eGFR) pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in da so povišane ravni AGT v urinu pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 z albuminurijo visoko dejavnik tveganja za poslabšanje ledvičnih in srčno-žilnih zapletov. Vendar ne glede na to, ali izhodiščne ravni AGT v urinu napovedujejo poslabšanjeledvicafunkcijopri vseh bolnikih s kronično ledvično boleznijo ni jasen.

Methods We recruited 62 patients with CKD whose eGFR was >15 ml/min/1,73 m². Opravili smo 24--urno ambulantno spremljanje krvnega tlaka v 30--minutnih intervalih in dnevno zbiranje urina, da bi preverili ravni AGT v urinu in izločanje albumina ter izmerili ravni plazemskega angiotenzina I(Ang), nadomestnega markerja krožečega RAS . Poleg tega so letne spremembe v eGFR spremljali 3,4 ± 1,5 leta.

Rezultati Letne spremembe eGFR so bile značilno in negativno povezane z ravnmi AGT v urinu (r=-0.31, p=0.015), pa tudi s starostjo, sistoličnim krvnim tlakom in ravnmi albumina v urinu. Nasprotno pa letne spremembe v eGFR niso bile povezane z ravnmi Ang I v plazmi. Poleg tega je pri razdelitvi bolnikov na kvartile glede na ravni AGT v urinu bolniki z najvišjimi vrednostmi AGT v urinu pokazali postopno zmanjšanje eGFR.

Zaključek Ti rezultati kažejo, da lahko povišane izhodiščne ravni AGT v urinu napovedujejo ledvično disfunkcijo pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo.

Ključne besede: kronična ledvična bolezen,intrarenalni sistem renin-angiotenzin, ledvična prognoza, urin

Delovanje ledvic

Uvod

Krožeči sistem renin-angiotenzin (RAS) ima ključno vlogo pri uravnavanju arterijskega tlaka in homeostaze natrija (1). Za tkivo specifičen RAS, neodvisen od krožečega RAS, je bil opredeljen v več organih. Raziskovalci so poročali, da se intrarenalni RAS aktivira pri nekaterih živalskih modelih in bolnikih zkroničnoledvicabolezen(CKD) ali hipertenzijo in da je aktivacija intrarenalnega RAS tesno vpletena v patofiziologijo okvare ledvic (2-6).

Angiotenzinogen (AGT) je edini znani substrat za renin, encim, ki omejuje hitrost v RAS. Ravni AGT vplivajo na aktivacijo RAS, saj so blizu Michaelis-Mentenove konstante za renin (7,8) in AGT v urinu.

Slika 1. Zaposlovanje in vpis v ta študij. Zaporedoma smo vključili 111 bolnikov zkronično ledvicabolezen(CKD)20-80 let, ki so bili sprejeti v našo bolnišnico in so jim izmerili izločanje angiotenzinogena z urinom (AGT) med januarjem 2012 in decembrom 2016. Izključili smo 25 bolnikov s kronično ledvično boleznijo, katerih ocenjena hitrost glomerulne filtracije (eGFR) je bila<15 ml/min/1.73="" m²（ckd="" stage="" 5）.in="" addition,="" we="" excluded="" 24="" patients="" with="" ckd="" whose="" one-year="" follow-up="" data="" were="" not="" available.="" finally,="" we="" evaluated="" 62="" patients="" with="" ckd="" in="" this="">

poročajo, da je uporaben biomarker, ki odraža intrarenalno aktivnost RAS in resnost kronične ledvične bolezni (2,5,6,9-13).

Pred kratkim so Lee et al. je vključil 91 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2, ki so jih spremljali 52 mesecev, in ugotovil, da so spremembe AGT v urinu povezane z upadomdelovanje ledvic(14). Poleg tega sta Sawaguchi et al. poročali, da so povišane ravni AGT v urinu pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 z albuminurijo dejavnik tveganja za poslabšanje ledvičnih in kardiovaskularnih zapletov (15). Vendar ne glede na to, ali izhodiščne ravni AGT v urinu napovedujejo poslabšanjeledvicafunkcijopri vseh bolnikih s kronično ledvično boleznijo, ne glede na vzrok kronične ledvične bolezni ni jasen.

Zato smo v tej študiji preučili razmerja med izhodiščnimi ravnmi AGT v urinu in letnimi spremembami ocenjene stopnje glomerulne filtracije (eGFR) v kvartilih glede na izhodiščne ravni AGT v urinu.

Materiali in metode

Bolniki

To študijo je odobril odbor za etiko Medicinske fakultete Univerze Hamamatsu in je upoštevala načela Helsinške deklaracije. Zaporedoma smo vključili 111 bolnikov s kronično ledvično boleznijo, starih 20-80 let, ki so bili sprejeti v našo bolnišnico za natančno preiskavo z biopsijo ledvic in pri katerih je bilo izmerjeno izhodiščno izločanje AGT z urinom, da bi ocenili delovanje RAS vledvicamed januarjem 2012 in decembrom 2016. Izključili smo 25 bolnikov s KLB, katerih eGFR je bil<15 ml/min/1.73="" m²(ckd="" stage="" 5)because="" those="" patients="" were="" introduced="" to="" dialysis="" or="" underwent="" a="">ledvicapresaditev v manj kot 1 letu in letno spremljanje ni bilo pričakovati. Poleg tega smo izključili 24 bolnikov s kronično ledvično boleznijo, katerih 1--letni podatki o spremljanju niso bili pridobljeni zaradi razlogov, kot je zamenjava bolnišnice. V tej študiji smo nazadnje ocenili 62 bolnikov s kronično ledvično boleznijo (slika 1). Bolnike smo vsako leto spremljali v naši ambulanti do decembra 2018. Od vseh bolnikov smo pridobili pisno informirano privolitev. Protokoli študije

Ob sprejemu so izvajali ambulantno spremljanje krvnega tlaka (ABPM) z avtomatsko napravo (TM-2431;A in D, Tokio, Japonska) 24 ur v 30-minutnih intervalih in odvzeli vzorce krvi ob 6:00 zjutraj na koncu ABPM, potem ko so bolniki s CKD počivali v ležečem položaju vsaj 15 minut. Vzorci urina so bili odvzeti tudi ves dan na dan, ko je bila opravljena ABPM. Vzorce krvi smo centrifugirali pri 3,000 obratih na minuto pri 4 stopinjah 10 minut, medtem ko smo vzorce urina centrifugirali pri 1500 obratih na minuto pri 4 stopinjah 5 minut. Oba vzorca sta bila do izvedbe testov shranjena pri -80 stopinjah. Ti poskusi so bili izvedeni, kot je opisano prej (2, 16-18). Nato smo bolnike vsako leto spremljali v naši ambulanti. Klinični podatki

Klinični podatki pacienta, vključno z njegovo starostjo, spolom in indeksom telesne mase (ITM), so bili zabeleženi ob sprejemu. V 24--urnem ABPM je bil krvni tlak neinvazivno izmerjen vsakih 30 minut, kot je opisano zgoraj. Koncentracije kreatinina v serumu in urinu so bile izmerjene v kliničnem laboratoriju Hamamatsu University School of Medicine, Univerzitetna bolnišnica. Ravni AGT v urinu, za katerega je znano, da je nadomestni marker intrarenalne aktivnosti RAS (2, 5, 6, 9-13), so bile izmerjene z uporabo encimsko vezanega imunskega testa, kot je opisano prej (19). Koncentracije albumina v urinu in ravni angiotenzina I (Ang II) v plazmi so bile določene z radioimunskim testom (SRL, Tokio, Japonska). Koncentracije kreatinina v serumu so bile izmerjene v krvi, odvzeti ob 6:{10}} zjutraj, eGFR pa je bil izračunan z uporabo koncentracij kreatinina v serumu v japonski enačbi eGFR (20). Izračunana so bila razmerja izločanja AGT/kreatinina (AGT/Cr) z urinom. Letna stopnja spremembe eGFR（mL/min/1,73 m²/leto） je bila določena iz naklona, ​​izračunanega z linearno regresijsko analizo eGFR, izmerjenega za vsakega posameznika letno med spremljanjem, kot je opisano prej (14, 15). . Statistične analize

Rezultati so izraženi kot povprečje±standardni odklon. Izveden je bil Shapiro-Wilkov test, da bi preverili, ali so bile spremenljivke normalno porazdeljene ali ne. Ker ravni dnevnega izločanja albumina z urinom in AGT/Cr v urinu niso bile normalno porazdeljene, je bila uporabljena logaritemska transformacija. Korelacije med letno spremembo eGFR in starostjo, spolom, BMI, sistoličnim in diastoličnim krvnim tlakom, srčnim utripom in izhodiščnimi ravnmi eGFR, dnevnim izločanjem albumina z urinom, Ang II v plazmi in AGT/Cr v urinu ob sprejemu so bili ocenjeni z uporabo Pearsonovega produktnega trenutka

korelacijski test. Izvedenih je bilo več linearnih regresijskih analiz za ovrednotenje razmerja med letno spremembo eGFR in izhodiščnimi ravnmi AGT/Cr v urinu. Starost, spol, ITM in izhodiščni eGFR so bili izbrani kot neodvisne spremenljivke, saj so bili ti parametri običajno vključeni v večkratne linearne regresijske analize.

Nato smo vse bolnike razdelili v kvartile glede na izhodiščno izločanje AGT/Cr v urinu. Nato je bila izvedena primerjava med temi štirimi skupinami z analizo variance (ANOVA) s Tukey-Kramer HSD testom ali Games Howellovim testom. Kovariančne analize so bile izvedene, da bi preučili povezavo med kvartili izhodiščnega izločanja AGT/Cr z urinom in letno spremembo eGFR, prilagojene starosti, spolu, ITM in izhodiščnemu eGFR. Upoštevali smo vrednosti p<0.05 to="" indicate="" statistical="" significance.="" statistical="" analyses="" were="" performed="" using="" the="" ibm"spss="" software="" program,="" version="" 25(ibm,="" armonk,="">

Rezultati

Značilnosti pacienta

V to študijo je bilo vključenih 62 bolnikov s KLB, ki so bili med trajanjem študije sprejeti v našo bolnišnico. Njihove osnovne značilnosti so predstavljene v tabeli 1. Ker je bila večina bolnikov sprejetih na biopsijo ledvic zaradi kroničnega glomerulonefritisa, je bila večina bolnikov srednjih let (48,5 ± 17,7 let) in njihova ledvična funkcija je bila ohranjena (serumski kreatinin: 1 .05±0.45 mg/dL; eGFR∶59.8±22.6 ml/min/1.73 m²）, z logaritemskim izločanjem albumina z urinom 2.42±0.60 mg/dan. Število bolnikov, ki so prejemali Zaviralci RAS so bili na začetku te študije 17 [zaviralci receptorjev Ang I (ARB), n=16; zaviralci angiotenzinske konvertaze (ACE-Is), n=1] in 35 (ARB, n =33; ACE-Is, n=2) med to študijo. Letna sprememba eGFR pri vseh bolnikih

Povprečno obdobje spremljanja je bilo 3,4 ± 1,5 leta, povprečna letna sprememba eGFR pa je bila v tem obdobju -0,93 ± 6,16 ml/min/1,73 m².

Razmerje med letno spremembo eGFR in več kliničnimi parametri, vključno z izhodiščnim izločanjem AGT z urinom

Najprej smo ovrednotili razmerje med letno spremembo eGFR in več kliničnimi parametri, vključno z izhodiščnim izločanjem AGT z urinom. Ugotovljene so bile pomembne negativne povezave med letno spremembo eGFR in starostjo (r=-0).35, p<0.01),systolic bp="" (r="-0.36," p=""><0.01) and="" daily="" urinary="" albumin="" excretion="" (r="-0.32," p="0.011)(Table" 2).in="" addition,="" the="" annual="" change="" in="" the="" egfr="" was="" significantly="" and="" negatively="" correlated="" with="" the="" baseline="" urinary="" agt="" excretion(r="-0.31," p="0.015)(Fig.2)." however,="" no="" significant="" relationships="" were="" found="" between="" the="" annual="" change="" in="" the="" egfr="" and="" plasma="" ang="" ii="" (r="0.22," p="0.10)(Table" 2).="" we="" also="" performed="" multiple="" linear="" regression="" analyses="" between="" the="" annual="" change="" in="" the="" egfr="" and="" base-line="" urinary="" agt="" excretion="" after="" adjusting="" for="" the="" age,="" sex,="" bmi,="" and="" baseline="" egfr.="" a="" significant="" negative="" relationship="" was="" found="" between="" them="" after="" adjusting="" in="" this="" manner(β="-0.27," p="0.032)(Table">

Tabela 2. Razmerje med letno spremembo ocenjene hitrosti glomerularne filtracije (eGFR) in nekaterimi kliničnimi parametri.

Tabela 3. Večkratne linearne regresijske analize med letno spremembo ocenjene stopnje glomerularne filtracije (eGFR) in izhodiščne ravni izločanja angiotenzinogena v urinu (AGT) po prilagoditvi glede na starost, spol, indeks telesne mase (ITM) in izhodiščno eGFR.

Primerjava letne spremembe eGFR med kvartili glede na izhodiščno izločanje AGT z urinom

Nato smo bolnike razdelili v kvartile glede na izhodiščno izločanje AGT z urinom in primerjali ravni kliničnih parametrov med kvartili. Sistolični in diastolični krvni tlak v najvišjem kvartilu izhodiščnega izločanja AGT z urinom (skupina 4) (sistolični krvni tlak: 124,9 ± 12,7 mmHg in diastolični krvni tlak: 77,5 ± 10,4 mm Hg) sta bila pomembno višja od tistih v skupini 1 (sistolični krvni tlak: 109,2 ± 9,9). mmHg; str<0.05 and="" diastolic="" bp:66.3±4.6=""><0.01).in addition,="" the="" logarithmic="" daily="" urinary="" albumin="" excretion="" (2.99±0.31="" mg/day)="" in="" the="" highest="" quartile(group="" 4)was="" higher="" than="" that="" in="" the="" other="" groups(group="" 1:1.98±0.43=""><0.05, group="" 2:2.43±0.55="" mg/day;=""><0.05,and group="" 3:2.34±0.63=""><0.05)(supplementary material="" 1).the="" annual="" change="" in="" the="" egfr="" in="" the="" highest="" quartile="" of="" baseline="" urinary="" agt="" excretion(group="" 4;-5.48±7.14="" ml/min/1.73="" m²/year）="" was="" significantly="" lower="" than="" that="" in="" group="" 2="" (1.41±3.39="" ml/min/1.73="" m/year;=""><0.01)and group="" 3="" （0.46±5.50="" ml/min/1.73="" m²/year;p="0.023）." in="" addition,="" a="" similar="" tendency="" was="" found="" between="" the="" lowest="" quartile="" of="" baseline="" urinary="" agt="" excretion(group="" 1:-0.31±6.11="" ml="" min/1.73="" m²/year）="" and="" group="" 4（p="">

Slika 2. Razmerje med letno spremembo ocenjene hitrosti glomerularne filtracije (eGFR) in izhodiščnim izločanjem angiotenzinogena (AGT) z urinom. Letna sprememba eGFR je bila pomembno in negativno povezana z izločanjem AGT z urinom (r=-0.31, p=0.015).

Kovariančne analize med kvartili osnovnega izločanja AGT z urinom in letno spremembo eGFR po prilagoditvi

Izvedene so bile tudi analize kovariance, da bi preučili povezavo med kvartili izhodiščnega izločanja AGT z urinom in letno spremembo eGFR, prilagojene starosti, spolu, ITM in izhodiščnemu eGFR. Kovariančne analize so pokazale, da so se kvartili izhodiščnega izločanja AGT z urinom pomembno razlikovali glede na letno spremembo eGFR po prilagoditvi (model 1: skupina 1 proti skupini 4, p=0).11; skupina 2 proti skupini 4 , str<0.01; and="" group="" 3="" vs.="" group="" 4,="" p="0.011;" and="" model="" 2:="" group="" 1="" vs.group="" 4,="" p="0.09;" group="" 2="" vs.="" group="" 4,=""><0.01; and="" group="" 3="" vs.="" group="" 4,="" p="0.031)(Fig.3" and="" table="">

delovanje ledvic

Diskusija

Ta študija je pokazala, da je bila letna sprememba eGFR pomembno in negativno povezana z izhodiščnimi ravnmi AGT v urinu, tudi po prilagoditvi za več dejavnikov. Poleg tega, ko so bile izhodiščne ravni AGT v urinu razdeljene na kvartile, so bolniki s kronično ledvično boleznijo z najvišjimi izhodiščnimi ravnmi AGT v urinu pokazali progresivno znižanje eGFR v primerjavi z bolniki z nižjimi izhodiščnimi ravnmi AGT v urinu, analize kovariance pa so pokazale, da so kvartili izhodiščnega izločanja AGT z urinom se je pomembno razlikovalo glede na letno spremembo eGFR po prilagoditvi. Ti rezultati kažejo, da povišane ravni AGT v urinu napovedujejo ledvično disfunkcijo pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo.

Hipertenzija je povezana s povečanim tveganjem za razvoj KLB. Kanno et al. so med povprečnim spremljanjem 6,5 let pregledali 2150 posameznikov brez predhodne kronične ledvične bolezni iz splošne populacije in zabeležili so 461 primerov KLB. Navedli so, da so bila prilagojena razmerja ogroženosti kronične ledvične bolezni znatno višja za predhipertenzijo (1,49, p<0.003), stage=""><0.001), and="" stage="" 2(2.55,=""><0.001)hypertension in="" the="" study="" than="">

Slika 3. Primerjava letne spremembe ocenjene hitrosti glomerulne filtracije (eGFR) med kvartili glede na izhodiščno izločanje angiotenzinogena z urinom (AGT). Bolnike so razdelili v kvartile glede na izhodiščno izločanje AGT z urinom in med kvartili primerjali ravni letne spremembe eGFR. Škatlasti prikazi predstavljajo 25. percentil, mediano in 75. percentil vsake skupine. Vrstice napak označujejo 10. in 90. percentil. Skupine so bile oštevilčene od najnižjega kvartila izhodiščnega izločanja AGT z urinom. Podatki so povprečje ± standardni odklon. **str<0.01 group="" 2="" vs.group=""><0.05 group="" 3="" vs.group="">

Nasprotno pa Kiriyama et al. pregledali 2.739 posameznikov, ki so bili podvrženi ponavljajočim se zdravstvenim pregledom, in ugotovili, da je bil upad eGFR pogosteje opažen pri posameznikih z izhodiščno proteinurijo kot pri tistih brez proteinurije na izhodišču (posamezniki s proteinurijo: 3,3 odstotka v primerjavi s posamezniki brez proteinurije: {{4} },8 odstotkov , str<0.001)(22). these="" previous="" reports="" coincide="" with="" our="" data="" indicating="" that="" systolic="" bp="" and="" urinary="" albumin="" excretion="" were="" predictors="" of="" renal="" dys-function="" in="" the="" present="" study.="" furthermore,="" it="" has="" also="" been="" demonstrated="" that="" urinary="" agt="" is="" a="" surrogate="" marker="" of="" in-trarenal="" ras="" activity="" (2,="" 5,6,="" 9-13)and="" that="" urinary="" agt="" is="" associated="" with="" the="" levels="" of="" renal="" damage="" and="" bps(2-6).="" therefore,="" we="" suspect="" that="" the="" baseline="" urinary="" agt="" levels="" predicted="" renal="" dysfunction="" in="" the="" present="">

Morda ni smiselno meriti ravni AGT v urinu, saj lahko ravni AGT v urinu služijo kot nadomestilo za okvaro ledvic ali hipertenzijo. Vendar pa smo poročali, da se je sistolični krvni tlak progresivno zvišal pri dvojnih transgenih miših, ki poleg človeškega AGT sistemsko izražajo človeški renin vledvica(23). Saito in drugi so pokazali, da je bilo zvišanje ravni AGT v urinu pred zvišanjem ravni albumina v urinu pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 (11). Pred tem smo navedli, da se intrarenalni RAS aktivira vledvicapresaditev darovalcev takoj zatemledvicadarovanje, pred zvišanjem ravni albumina v urinu (24). Te ugotovitve kažejo, da intrarenalna aktivacija RAS povzroča poškodbe ledvic, kot sta mikroalbuminurija in hipertenzija. Zato ravni AGT v urinu ne odražajo le poškodbe ledvic in hipertenzije; smiselno je meriti ravni AGT v urinu.

Pred kratkim so Lee et al. poročali, da so spremembe AGT v urinu povezane z upadomledvicadelovanje pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 (14), in Sawaguchi et al. poročali, da

Tabela 4. Kovariančna analiza za določitev povezave med kvartili izhodiščnih ravni izločanja angiotenzinogena v urinu (AGT) in letno spremembo ocenjene stopnje glomerulne filtracije (eGFR) po prilagoditvi glede na starost, spol, indeks telesne mase (BMD) in izhodiščni eGFR.

povišane ravni AGT v urinu pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 z albuminurijo so bile dejavnik tveganja za poslabšanje ledvičnih in srčno-žilnih zapletov (15). Poleg tega smo predhodno pokazali, da je bila intrarenalna aktivacija RAS pomembno in pozitivno povezana z ledvično okvaro in hipertenzijo pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo, vključno z bolniki z diabetično nefropatijo (2). To nakazuje, da so izhodiščne ravni AGT v urinu predvidevale poslabšanjeledvicafunkcijopri vseh bolnikih s KLB v tej študiji. Vendar naj bi se izražanje AGT v glomerularnih mezangialnih celicah povečalo zaradi visokih ravni glukoze (25, 26). Poleg tega izražanje AGT v proksimalnih tubularnih celicah spodbujajo visoke ravni glukoze. Takoj po dajanju koprenašalca natrija in glukoze, zaviralca 2(SGLT2), se ravni AGT v urinu povečajo zaradi povečanja ravni glukoze v proksimalnem tubulnem lumnu. Ko pa zaviralec SGLT2 zniža ravni glukoze, se ravni glukoze v proksimalnem tubularnem lumnu znižajo, prav tako se zniža tudi izražanje AGT v proksimalnih tubularnih celicah (27). Kot smo že omenili, se stopnja intrarenalne aktivacije RAS razlikuje med določenimi stanji, na primer glede na ravni glukoze in uporabo zdravil na recept. Zato je bilo mogoče, da so rezultati vseh bolnikov s kronično ledvično boleznijo v tej študiji drugačni od rezultatov samo bolnikov s sladkorno boleznijo v prejšnjih študijah. Vendar smo dobili rezultate, ki so bili podobni tistim v prejšnjih študijah, kar kaže, da ravni AGT v urinu napovedujejo ledvično disfunkcijo v tej študiji.

Bolniki z zaviralci RAS so pokazali povišane vrednosti sistoličnega krvnega tlaka (z zaviralci RAS: 124,7±15.0 mmHg v primerjavi z brez zaviralcev RAS: 110.4±9,0 mmHg;p<0.01), urinary="" alb="" excretion="" (with="" ras="" blockers:="" 2.63±0.55="" mg/day="" vs.="" without="" ras="" blockers:="" 2.22±0.58;p="0.014)," and="" baseline="" urinary="" agt="" excretion(with="" ras="" blockers:="" 2.02±0.57="" ug/gcr="" vs.without="" ras="" blockers:="" 1.67±0.60ug/gcr;="" p="0.024)." furthermore,="" the="" annual="" decline="" in="" the="" egfr="" with="" ras="" blockers="" was="" greater="" than="" that="" without="" ras="" blockers="" (with="" ras="" blockers∶-3.08±6.85="" ml/min/1.73="" m²vs.="" without="" ras="" blockers∶1.68±3.94="" ml/min/1.73="" m²;=""><0.01）（data not="" shown).="" these="" results="" suggest="" that="" ras="" blockers="" were="" administered="" to="" patients="" with="" relatively="" severe="" ckd="" in="">

študija.

Omeniti je treba več omejitev, povezanih s to študijo. Prvič, velikost vzorca je bila majhna in bolniki so bili izbrani iz enega samega centra. Drugič, obdobje spremljanja je bilo 3,4 ± 1,5 leta in trajanje je bilo relativno kratko. Nazadnje, čeprav so bili med obdobjem spremljanja v našem ambulantnem oddelku izvedeni nekateri posegi z dietami, kot je dieta z nizko vsebnostjo natrija, posegi niso bili enaki za vse bolnike s kronično ledvično boleznijo. Poleg tega vnos soli ni bil ovrednoten z zbiranjem dnevnega urina za vse bolnike. Zato nam je bilo težko oceniti vpliv vnosa hrane na ugotovitve. Kljub temu smo lahko dokazali, da so bolniki s kronično ledvično boleznijo z zvišanimi izhodiščnimi ravnmi AGT v urinu, podobnimi tistim z zvišanimi vrednostmi albumina v urinu in vrednostmi BP, pokazali hitro ledvično disfunkcijo v primerjavi z drugimi bolniki.

Skratka, letna sprememba eGFR je bila pomembno in negativno povezana z izhodiščnimi ravnmi AGT v urinu. Poleg tega so bolniki v najvišjem kvartilu izhodiščne ravni AGT v urinu pokazali postopno zmanjšanje eGFR. Ti rezultati kažejo, da povišane izhodiščne ravni AGT v urinu napovedujejo hitro ledvično disfunkcijo pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo. V prihodnosti bodo potrebne večje in dolgoročnejše študije za nadaljnje naše ugotovitve.

Avtorji trdijo, da nimajo konflikta interesov (COD).

Reference

1. Kobori H, Nangaku M, Navar LG, Nishiyama A. Intrarenalni sistem renin-angiotenzin: od fiziologije do patobiologije hipertenzije inledvicabolezen. Pharmacol Rev 59:251-287, 2007.

2. Isobe S, Ohashi N, Fujikura T, et al. Moten cirkadiani ritem intrarenalnega sistema renin-angiotenzin: pomembno za nočno hipertenzijo in okvaro ledvic. Clin Exp Nephrol 19:231-239, 2015.

3. Ohashi N, Katsurada A, Miyata K, et al. Aktivacija reaktivnih kisikovih vrst in sistema renin-angiotenzin pri miših z modelom IgA nefropatije. Clin Exp Pharmacol Physiol 36: 509-515, 2009.

4. Isobe S, Ohashi N, Ishigaki S, et al. Povečan cirkadiani ritem intrarenalnih sistemov renin-angiotenzin pri podganah z nefritisom proti timocitnemu serumu. Hypertens Res 39:312-320,2016.

5. Kobori H, Alper AB Jr, Shenava R, et al. Angiotenzinogen v urinu kot nov biomarker statusa intrarenalnega sistema renin-angiotenzin pri hipertenzivnih bolnikih. Hipertenzija 53: 344-350, 2009. 6. Kobori H, Ohashi N, Katsurada A, et al. Angiotenzinogen v urinu kot potencialni biomarker resnosti kroničnegaledvicabolezni. J Am Soc Hypertens 2: 349-354. 2008.

7. Gould AB, Green D. Kinetika reakcije človeškega renina in človeškega substrata. Cardiovasc Res 5:86-89,1971.

8. Brasier AR, Li J. Mehanizmi za inducibilno kontrolo transkripcije gena za angiotenzinogen. Hipertenzija 27:465-475,1996.

9. Yamamoto T, Nakagawa T, Suzuki H, et al. Angiotenzinogen v urinu kot označevalec intrarenalne aktivnosti angiotenzina II, povezane s poslabšanjem delovanja ledvic pri bolnikih s kroničnoledvicabolezen. J Am Soc Nephrol 18:1558-1565.2007.

10. Nishiyama A, Konishi Y, Ohashi N, et al. Angiotenzinogen v urinu odraža aktivnost intrarenalnega sistema renin-angiotenzin pri bolnikih z IgA nefropatijo. Nephrol Dial Transplant 26: 170-177, 2011.

11. Saito T, Urushihara M, Kotani Y, Kagami S, Kobori H. Povečan angiotenzinogen v urinu je predhodnik povečanega albumina v urinu pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1. Am J Med Sci 338:478-480, 2009.

12. Kobori H, Harrison-Bernard LM, Navar LG. Izločanje angiotenzinogena z urinom odraža intrarenalno proizvodnjo angiotenzinogena.LedvicaInt 61: 579-585,2002.

13. Kobori H, Navar LG. Angiotenzinogen v urinu kot nov biomarker intrarenalnega sistema renin-angiotenzin pri kronični ledvični bolezni. Int Rev Thromb 6: 108-116, 2011.

14. Lee MJ, Kim SS, Kim IJ, et al. Spremembe angiotenzinogena v urinu, povezane s poslabšanjemledvicadelovanje pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. J Korean Med Sci 32: 782-788, 2017.

15. Sawaguchi M, Araki SI, Kobori H, et al. Povezava med ravnmi angiotenzinogena v urinu ter ledvično in kardiovaskularno prognozo pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. J Diabetes Investig 3:318-324.2012.

16. Ishigaki S, Ohashi N, Isobe S, et al. Okvarjeno endogeno nočno izločanje melatonina je povezano z intrarenalno aktivacijo sistema renin-angiotenzin in okvaro ledvic pri bolnikih s kroničnoledvicabolezen. Clin Exp Nephrol 20:878-884,2016.

17. Ohashi N, Isobe S, Ishigaki S, et al. Učinki enostranske nefrektomije na krvni tlak in njegov cirkadiani ritem. Intern Med 55: 3427-3433,2016.

18. Fukuda M, Mizuno M, Yamanaka T, et al. Bolniki z ledvično disfunkcijo potrebujejo daljši čas, dokler krvni tlak ponoči ne pade. Hipertenzija 52: 1155-1160,2008.

19. Katsurada A, Hagiwara Y, Miyashita K, et al. Nov sendvič ELISA za človeški angiotenzinogen. Am J Physiol Renal Physiol 293: F956-F960.2007.

20. Matsuo S, Imai E, Horio M, et al. Sodelavci razvijajo japonsko enačbo za ocenjeno GFR. Sodelavci razvijajo japonsko enačbo za ocenjeno GFR. Revidirane enačbe za ocenjeno GFR iz serumskega kreatinina na Japonskem. Am J Kidney Dis 53: 982-992, 2009.

21. Kanno A, Kikuya M, Ohkubo T, et al. Predhipertenzija kot pomemben napovedovalec kronične ledvične bolezni v splošni populaciji: študija Ohasama. Nephrol Dial Transplant 27:3218-3223, 2012.

22. Kiriyama H, Kaneko H, Itoh H, et al. Vloga anemije in proteinurije pri razvoju poznejšega poslabšanja ledvične funkcije pri splošni populaciji z ohranjeno hitrostjo glomerulne filtracije: kohortna študija v skupnosti.J Nephrol 32:775-781,2019.

23. Kobori H, Ozawa Y, Satou R, et al.Ledvica-specifično povečanje ANG I stimulira endogeni intrarenalni angiotenzinogen pri miših, ki ciljajo na gen. Am J Physiol Renal Physiol 293:F938-F945, 2007.

24. Ohashi N, Isobe S, Matsuyama T, et al. Intrarenalni sistem renin-angiotenzin se aktivira takoj zatemledvicadarovanje pri darovalcih po presajenih ledvicah. Intern Med 58:643-648.2019.

25. Singh R, Singh AK, Alavi N, Leehey DJ. Mehanizem povečanih ravni angiotenzina II v glomerularnih mezangialnih celicah, gojenih v visoki glukozi. J Am Soc Nephrol 14:873-880,2003.

26. Vidotti DB, Casarini DE, Cristovam PC, Leite CA, Schor N, Boim MA. Visoka koncentracija glukoze stimulira intracelularno aktivnost renina in nastajanje angiotenzina II v mezangialnih celicah podgan. Am J Physiol Renal Physiol 286: F1039-F1045, 2004.

27. Shin SJ, Chung S, Kim SJ, et al. Vpliv zaviralca kotransporterja 2 natrija in glukoze, dapagliflozina, na ledvični sistem renin-angiotenzin v živalskem modelu sladkorne bolezni tipa 2. PLoS One 11;e0165703,2016.